有机合成碳碳键的形成课件.ppt

1、一、概述一、概述 碳骨架有机化合物结构 官能团种类和位置 合成指定结构的化合物 分子构型 合成合适的碳骨架：碳链增长 最重要（合成由小分子 大分子）；碳链缩短大分子 小分子 成 环 对环状化合物是关键 (一)反应分类(现有的反应从机理上分三类)自由基反应：太活泼，难于定向控制 合成少应用 离 子 反 应：电子受体 电子给体 （亲电）（亲核）协 同 反 应：环加成的重要方法。CC+C CCC+C C取代加成(二)用于形成新的CC键的反应：1.亲核取代反应中电子给体（亲核试剂）：碳负离子或潜在的碳负离子都是金属化合物（由卤代烃得到）C4H9MgBr RCH=CHMgBr phMgX 格式试剂（给电

2、子）格式试剂（给电子）R2CuLi RX Li Rli+Cu R2CuLi RC三C-+MgX +Na2.一些吸电子基位上的 H 在碱存在下转变成烯醇盐型电子给体：H3C C CH3OLDA,THFH2C C CH3OH2CC CH3OH3C C OEtOLDA,THFH2C C OEtOH2CC OEtOCH2(COOEt)2NaOEtCH(COOEt)2H3C CH2COC OEtONaOEt或NaOHH3C CHCOC OEtOCH2(CN)2NaOHCH(CN)2H3C CH2COC CH3OK2CO3H3C CHCOC CH3ONaOHCH2NO2ONH+NCH3NO2为了保证烯醇盐

3、有足够的浓度，必须根据为了保证烯醇盐有足够的浓度，必须根据H活性大小，活性大小，选择合适的碱。选择合适的碱。3.电子受体：RXXCl，Br，OTs等RC R（H）ORCX（Cl，Br，OTs，等）OO C OORC N4.亲核取代反应：RXCNRCNC C RC C RRR2CuLiR RCH（CO2Et）2RCH（CO2Et）2+RHCCHCH2Br+RMgXRHCCHCH2RPhCH2Br +RMgXPhCH2R-5.负碳离子对羰基的亲核加成负碳离子对羰基的亲核加成最主要的一大类反应最主要的一大类反应RMgXR COR（H）HR COHR（H）RR COClR CORR COORHR CO

4、HORRR CNHR CORORCH2CH2OHCN+R COR（H）R COHCNR（H）RCC+R COR（H）R COHCR（H）CR2RCH2CHOOHR CH2CHOHHCRCHORCH2CHC CHOR羟醛缩合2RCH2COORNaOEtR CH2COHCRCOOEtOCRH（R）+BrZn CH2COOC2H5ROHCHRCH（R）RCOOEtReformatsky 反应RCHO +CH2（COOH）2胺RCHC（COOH）2Knoevenagel 反应酯缩合PhCHO +ORCH2C O2PhCHCPerkin反应OH2C CHCCH3O+NaOEtOOOMichael 加成R

5、obinson关环R2C O+Ph3PCHRR2C CHRWittig 反应RCH2CO2NaRCOOH6.：+RXAlCl3R+CH2H3CH3CHC（CH3）3+OHCHCH3CH3HCH CH3CH3+OCRClAlCl3OR+HCHO +HClZnCl2CH2Cl 离子型反应 自由基型反应 协同反应（周环反应）亲电反应亲核反应 碳碳键形成的反应类型(三)小结：。由于这些不饱和基团的存在，使与其相连接的碳原子上的氢原子相对地显酸性，从而可在碱存在下，形成碳负离子，参与反应。官能团的活性顺序：NO2CSCCSC6H5RROR,ONROOOO二、含活泼氢的化合物*Acidic hydroge

6、n atoms are underlinedApproximate acidities of active methylene compounds and other commonreagents*OOOC2H5（一）乙酰乙酸乙酯的利用（1）Claisen酯缩合反应一个含a-H的酯和另一个相同或不相同的酯，在碱性条件下：Na，醇钠，氨基钠，发生反应，得到产物b-酮酸酯 OOC2H5+HCH2OOC2H51.C2H5ONa2.H2OH3COOOC2H5在a位形成C离子 1.制备 OOC2H5+HCH2OOC2H5H2COOC2H5C2H5ONa-H2COOC2H5OOC2H5-OC2H5H2OH

7、2COOC2H5O+C2H5OH-(2)交叉的Claisen 缩合反应一个含a-H的酯和另一个不含a-H的酯，在碱性条件下：Na，醇钠，氨基钠，发生反应，得到产物b-酮酸酯例：苯甲酸酯，糠酸酯 甲酸乙酯 草酸二乙酯 COOC2H5OCOOC2H5碳酸二乙酯 COOC2H5COOC2H5OC2H5OOC2H5HCOOC2H5工艺条件：不含a-H的酯,在反应时高浓度有利含a-H的酯低浓度有利加料方式：将含a-H的酯的稀溶液，滴加到不含a-H的酯中，可以最大程度抑制酯的自身缩合。温度较低有利，异酯缩合的活化能较低碱性条件下：Na，醇钠，氨基钠，发生反应，得到产物b-酮酸酯1.C2H5ONa2.H2O

8、C6H5COOC2H5+CH3COOC2H5C6H5COCH2COOC2H5+C2H5OH1.C2H5ONa2.H2OHCOOC2H5+CH3COOC2H5HCOCH2COOC2H5+C2H5OHCOOC2H5COOC2H51.C2H5ONa2.H2OCH3CH2COOC2H5+CH3CHCOOC2H5OCOOC2H5130-150oCCH3CH(COOC2H5)2HOOC-CH2CO-COOC2H5具有结构的 化合物可以脱去CO加热COOEtCOOEt+PhOEtONaHPhCOOEtCOOEtOPhCOOEtCOOEt-COCOOC2H5COOC2H51.C2H5ONa2.H2O+CH2C

9、OOC2H5CH3CH3CHCOOC2H5COCOOC2H5实例：Na(69g,3mol)甲苯(400mL)无水乙醚(1L)覆盖无水乙醇(175 mL)冷却滴加：丙酸乙酯(306g,3mol)草酸二乙酯(438g,3mol)低温，室温，3h乙酸（33%）洗，乙醚萃取，蒸馏114-116oC得产物。小结：可以制备：乙酰乙酸乙酯 丙二酸酯 b-酮酸酯 a-酮酸 思考：COOC2H5COOC2H51.C2H5ONa2.H2O,H+CH2COOC2H5CH2COOC2H5OOCOOC2H5COOC2H5OC2H5OOC2H5+C6H5COCH2COOC2H5+C2H5OH1.C2H5ONa2.H2O,

10、H+C6H5COCHCOOC2H5COOC2H5制含有苯环的酯+COOC2H5COOC2H51.C2H5ONa2.H2O,H+O2H5C2OOCCOH2CCOCH2COCOOC2H5酮也可以与无a-氢的酯也能发生交叉的 Claisen缩合反应HCOOC2H51.C2H5ONa2.H2O,H+OOHOCH2COOC2H5CH2COOC2H5HCl,H2O,-CO2refluxNa,C2H5OH,xyleneOCOOC2H5O2Dieckman缩合反应 分子内的Claisen缩合二元羧酸酯 4乙酰乙酸乙酯在合成中的应用（1）分解规律:酮式分解（成酮分解）：H3COOOC2H5OKOH,H2O+CO

11、2 +C2H5OH酸式分解（成酸分解）+C2H5OHH3COOOC2H5NaOH浓OHO2 利用亚甲基活性（2）烷基化亚甲基取代：亚甲基取代,一级卤代烷产率高,三级卤代烷和芳香卤代烃不能使用.1.C2H5ONa2.CH3INa,C2H5OHH3COOOC2H5H3COOOC2H5HHHCH3IH3COOOC2H5HH3COOOC2H5酮式分解O酸式分解OHO a卤代酮，卤代酸酯1.C2H5ONa2.ClCH2COOC2H5H3COOOC2H5H3COOOC2H5HHHCH2COOC2H5酮式分解OCOOC2H5与环氧乙烷反应 H3COOOC2H5H3COOOC2H5HHHCH2CH2OOOOO

12、得到环内酯 CH3COCHCH2CH2CH3CH3CH3COCHCH2CH2CH3CH3COCH2COOC2H51.NaOC2H5 2.CH3CH2CH2Br酮式分解CH31.NaOC2H5 2.CH3BrOO2CH3COCH2COOC2H51.NaOC2H5 2.BrCH2CH2Br酮式分解OO1.NaOC2H5 2.CH2I2规律:g-二酮,用卤代酮CH3CCH2CH2CC2H5OO CH3CCH2CH2COOHOg-酮酸,用卤代酯 用酰卤反应，一般不用醇钠，可用,得到 b-二酮（3）与酰氯反应 CH3CCH2CC6H5OOC2H5OH,MgH3COC2H5OOH3COC2H5OOMgOC

13、2H5C6H5COClH3COC2H5OOCOC6H51.OH-,H2O,2.H+,H3CC6H5OO用时,常用,并在中进行,以防酰氯与醇发生反应。（二）丙二酸二乙酯的利用 COOC2H5COOC2H51.制备 COOHCOOHCH3COOHCl2,hClCH2COOHNa2CO3ClCH2COONa-CNCH2COONaCNH+,H2OCOOC2H5COOC2H5C2H5OH,H2SO42.应用(1)卤代烷:利用亚甲基的活泼性,H可被烃基取代,再水解得到一元或二元酸,一级卤代烃可用,二级、三级卤代烃及芳卤不用。先大后小，先不活泼的后活泼的。制备 CH3CH2CH2CHCOOHCH3COOC2

14、H5H2CCOOC2H5NaOC2H5,CH3CH2CH2BrCOOC2H5HCCOOC2H5CH2CH2CH3NaOC2H5,CH3ICH3CH2CH2C(COOC2H5)2CH31.OH-,H2O,2.H+CH3CH2CH2CHCOOHCH3 CH2COOHOCOOC2H5COOC2H51.OH-,H2O,2.H+O+OHCCOOC2H5COOC2H5H2CNaOC2H5TM(2)二卤代烷一分子丙二酸二乙酯可以制备环烷烃一元羧酸NaOC2H5,Br(CH2)3Br1.OH-,H2O,2.H+NaOC2H5COOC2H5COOC2H5H2CBr(CH2)3CH(CO2C2H5)2COOC2H

15、5COOC2H5COOH COOH1.OH-,H2O,2.H+NaOC2H5COOC2H5COOC2H5H2CCOOC2H5COOC2H51.LiAlH4,2.H2OCH2OHCH2OHPBr5CH2BrCH2BrCOOC2H5COOC2H5TM两分子丙二酸二乙酯得到二元羧酸NaOC2H5,Br(CH2)3Br1.OH-,H2O,2.H+,COOC2H5COOC2H5H2CC2H5OOCC2H5OOCCHCOOC2H5COOC2H5CH(CH2)3CH2COOHCH2COOH（3）I21.OH-,H2O,2.H+,NaOC2H5CH(COOC2H5)2CH3I22H3CCCH3C(COOC2H

16、5)2(COOC2H5)2H3CCHCHH3CCOOHCOOH（4）卤代酸酯 b羰基羧基，易脱羧，得到二元酸NaOC2H5,BrCH2COOC2H51.OH-,H2O,2.H+,COOC2H5COOC2H5H2CC2H5OOCC2H5OOCCH CH2COOC2H5CH2COOHCH2COOH（5）与酰卤反应，制备b酮酸酯，b酮 COOC2H5COOC2H5H2C1.NaH,2.RCOXRCOCH(CO2C2H5)21.H3O+,2.-CO2RCOCH2CO2C2H51.H3O+,2.-CO2RCOCH3也常用镁作为助剂，水解时，用稀硫酸或对甲苯磺酸的乙酸溶液。还可以合成用傅克反应难以制备的酮

17、：C2H5OH,MgCOOC2H5COOC2H5H2CRCOClCOOC2H5COOC2H5HCMgC2H5OCOOC2H5COOC2H5CHRCOp-TsOHRCOCH2COOHC6H5CH2CH(COOC4H9)2NaH,C6H6C6H5CH2CH(COOC4H9)2C6H5COClC6H5CH2C(COOC4H9)2p-TsOH,CH3COOHC6H5CH2CH2COC6H5COC6H5（6）发生Knoevenagel-Doebner 反应Knoevenagel Condensation;Doebner Modification CHO+CH2(CO2C2H5)2HCC(COOC2H5)

18、2六氢吡啶巴豆醛主要发生1，2加成 CH3CHCHCHO+CH2(CO2C2H5)2CH3CHCHCH C(CO2C2H5)2六氢吡啶（7）发生Michael反应OOOH3C1.OH-,H2O,2.H+,NaOC2H5TMCH2(CO2C2H5)2COOC2H5H3C+COOC2H5H3CCH(CO2C2H5)23.OOH3CCH3TMCH2(CO2C2H5)2O2OH-O+OOONaHTMCH2(CO2C2H5)2+OCO(OC2H5)2OCOOC2H5NaBH4OHCOOC2H5H+COOC2H5COOC2H5CH(COOC2H5)21.OH-,H2O,2.H+,NaOC2H5（8）与脲缩

19、合 NaOC2H5COOC2H5COOC2H5H2C+H2NNH2OHNHNOOO NOOPhPhCOOC2H5NaOC2H5COOC2H5COOC2H5H2CTMCOOC2H5Ph+C2H5OOCCOOC2H5PhCOOC2H5Ph NH2（9）与环氧化合物的反应：缩合1.OH-,H2O,2.H+,NaOC2H5COOC2H5COOC2H5H2C+OCOOC2H5COOC2H5OOC2H5OOCOOOg-内酯1.OH-,H2O,2.H+,NaOC2H5HCCOOC2H5COOC2H5C6H5COOOHHCCOOC2H5COOC2H5OCCOOC2H5COOC2H5OCOOC2H5OHCOOC

20、2H5C2H5OHCOOHOH3.小结：1，3二羰基化合物 b酮酸酯 Claisen 酯缩合b-羟基醛或酮（1，3氧化）羟醛缩合b羟基酸酯（ZnCH2COOC2H5）Reformartsky反应b二酮 与碳酸二乙酯，a,b-不饱和化合物 Claisen Sehimdt芳醛与脂肪族醛、酮在NaOH水溶液作用（三）其他含活泼氢的化合物1b-二酮乙酰丙酮,丙二酸酯,乙酰乙酸乙酯 Pka=9 Pka=13 Pka=11 K2CO3 EtONa,NaH EtONa,NaH 缺点,容易发生二烃基化 CH3COCH2COCH3CH3COCHCOCH3CH3K2CO3,CH3ICH3COCH3,reflux2

21、.氰乙酸乙酯的烃化反应Pka=9缺点,也容易发生二烃基化NCCH2COOC2H5NaOC2H5,RBr1.OH-,H2O,2.H+NCCHCOOC2H5RRCH2CN3.腈不太活泼CH2(CN)2 pKa=11,CH3CN pKa=25可采用NaNH2,NaH发生亲核取代反应二烃基化反应需要较高的温度 1.H2O,H+CH3N(CH2CH2Cl)2C6H5CH2CN+NaNH2NH3CC6H5COOC2H52.C2H5OH,H+醛酮的a-氢,酸性弱,易发生羟醛缩合反应.其一含a-氢,另一不含a-氢否则产物混和.（三）.烯胺的烃化反应1963年,G.Stork使用醛和叔丁基胺形成烯胺sichif

22、f碱p-TsOH,甲苯带水(Dean and Stark apparatus),或用无水K2CO3 除水 NHNHNHR2NHOR2NHH+ClCO2C2H5ONR2NR2NR2CO2C2H5OCO2C2H5/XCH2-Ph /XCH2CH2Ph /XCH2CH=CH2RCOX /XCH2COOCH3/X CH2COCH3C=COOOEtOORg-RXC=COOCHOCNOHR优点(1)不需要碱或其他催化剂,减少羰基的自身缩合(2)可以制备单烷基化产物(3)对于不对称的酮,取代发生在取代基较少的位置 H+ONOPhNHClCH2PhH+53%Op-TsOHNHNNHHHHH10%90%1.CH

23、3I,2.H2OO Op-TsOHNHN1.CH2=CHCN,O2.H3OCNOOCH2=CHCNNCC2H5ONa。酰基化:可在碳上酰基化,并用于增长碳链ONORCOClEt3NOCORH3OCORNHO1.OH-,2.H+RCO(CH2)5COOHZn/Hg,HClR(CH2)6COOH合成昆虫激素的中间体-乙酰基己酸 ONOCH3COClEt3NOCOCH3H3OCOCH3NHO1.OH-,2.H+CH3CO(CH2)5COOH三、(一)概述应 SO2Ph，A 1.（Michael受体）a,b-不饱和羰基化合物，a,b-不饱和腈等 A：CHO,COR,COOR,COAr，CONR2，NO

24、2，CN，SO2Ph，SOPh 吸电子基团+2.亲核试剂：活泼甲基和亚甲基化合物 乙酰乙酸乙酯 丙二酸酯 乙酰丙酮 b-酮酸酯 醛 酮 腈 硝基化合物 OHOSiMe3NMe2AAO2NCH2CN3.碱:醇钠、氨、胺4溶剂：苯类、醇类、二氧六环通式：C C YOH-CHC YZZ+ZZ（二）应用 1制备1，5双官能团化合物H3C C CH2OCH2CH2COOHaba:OC2H5O+CH3COCH2COOC2H5C2H5ONaOH-,H2OH+,5-己酮酸 OC2H5O+CH2(COOC2H5)2C2H5ONaOH-,H2OH+,5-己酮酸b：?OOCOOMeCH2=CHCOOMet-BuOK

25、+OCOOMe93%7%2OOOH-,H2OH+,OOCH2(CO2C2H5)2O2OH-O+OCHCO2C2H5COOC2H5OOCOOC2H5-EtO-OO+OL-prolineOOOOsteroidsOHOOOTaxolHOHOOOOOMeOHO(-)-Austalide BVitamin D3Hajos ketoneOOOCordiaquinonePhCOHNOAcHOOBzAcOOHajos 的应用：Hajos获得了具有手性的Hajos酮,并完成了天然睾丸酮的全合成紫杉醇的合成维生素D3的合成 Robinson 环化的实例 3的Michael加成反应羰基的Michael加成反应，除了

26、直接通过现场生成的烯醇或烯醇负离子进行外，也可通过进行。TiCl4促进的促进的Michael反应可在很低的温度下进行，副反应少，收反应可在很低的温度下进行，副反应少，收率高。率高。+OSiMe3PhPhO1.TiCl4,-78oC2.H2OOPhOPh95%四、羟醛缩合反应1自身缩合O2Ba(OH)220oCOHOSoxhlet索氏提取器使收率570 OOKOHC2H5OHO89%2交叉的醛或酮的缩合CHO+CH3CHOOH-CH3CHCH2CHOOHCHCH2CHOOH-H2OCHO少C6H5CHO+CH3COC6H5OH-C6H5C6H5O苯甲醛与苯乙酮缩合的查尔酮（Chalcone）查尔

27、酮类化合物具有多种药理作用和生物活性,同时它也是一种新型的有机非线性光学材料。以它为母体的化合物存在于甘草、红花等多种天然植物体中，是植物体内合成黄酮的前体，其本身也有重要的药理作用。查尔酮具有抗蛲虫作用，抗过敏作用，表现了多种药理作用，类黄酮化合物中的查尔酮，具有化学预防和抗肿瘤活性.OH-OCHO+OOC CCOCH3HH得到反式烯C6H5CHO+CH3COCH2CH3OH-C6H5C2H5OH+C6H5CH3OCH3在取代基较少的a-C位置OH-条件下在取代基较多的a-C位置H条件下PhO+OH-PhOPhOPhO+H+PhOHPhOHPhOPhO碱性条件下，a-H的酸性占主导，动力学控

28、制酸性条件下，烯醇的稳定性占主导，热力学控制。CH3CHO+3HCHONaOHC CH2OHCH2OHOHCCH2OHH2O浓NaOHC CH2OHCH2OHHOH2CCH2OHHCHO甲醛与含活泼a-H羰基化合物，在强碱作用下缩合：制备：涂料工业重要原料+OHCHONH(CH3)2CH3COCH2CH2N(CH3)23胺甲基化反应（）醛酮与甲醛和胺（仲、伯胺）缩合得到Mannich碱。通常加入少量的酸，保持一定的酸性。+HCHONH(CH3)2HOCH2N(CH3)2-H2OH2CN(CH3)2亚铵盐H+OOH+CH3COCH2CH2N(CH3)2OHCH2N(CH3)2CH3COHCH2C

29、H2N(CH3)2-H+历程：应用较广，醛酮，羧酸，酯，酚或其他含芳香体系（如杂环等）的活泼氢，制备氨基酮。托品酮：1903年，19步合成出。总收率0.75%。1917年Robinson 用Mannich反应合成出。收率17%。丙酮二羧酸、丁二醛和甲胺仅一步就合成了托品酮(颠茄酮)。莨菪，颠茄,一步反应法：+NH2CH3CHOCHOCOOCH3COOCH3ONCH3OCOOCH3COOCH3NCH3O1.OH-,H2O,2.H+,tropinone 托品酮 1氨甲基化总是发生在取代基较多的a-C上，。CH3COCH(CH3)2+(HCHO)n+(CH3)2NH2ClC2H5OH,H+OH-CH

30、3CCOCH3CH3CH2NCH3CH3+NOH3CCH3CH3CH376%22%2可分解得到a,b-不饱和羰基化合物，并增加了一个碳原子。3在医药和生物碱的合成中有着广泛的应用价值，因而越来越被合成化学家所重视。NH+HCHO+(CH3)2NHCH3COOH/H2ONHN95%草绿碱 芦苇中可以提取得到的生物碱。可以制备色氨酸。也可以制备b-甲基吲哚。O+HCHO+H+ONR2OH-NHR2H2/NiOR2NHMannich碱可发生消除反应得到烯，再经加氢得到增加一个碳的化合物。H2/NiNHNNH甲基酮和环己酮在Mannich反应中常用。O+C6H5CHO+C6H5CH2NH2NHO利用N

31、H的Mannich反应：使用绕丹宁制备生物活性衍生物。五、羧酸衍生物 比较常见的Claisen酯缩合1 Reformatsky反应有机锌化物：+BrCH2COOC2H5+ZnBrZnCH2COOC2H5BrCH2COOC2H5Mg有机镁化物可与酯反应。b羧酸酯+BrCH2COOC2H5CH3CH2CH2CHOCH3CH2HCOZnBrCH2COOC2H5 Zn,无水乙醚H2OCH3CH2HCOHCH2COOC2H5-H2OCH3CH2CHCHCOOC2H5H+CH3CH2CHCHCOOH+OOC2H5OBr1.Zn/C6H62.H+OHCOOC2H52Darzen反应制备a,b环氧酸酯：+OC

32、lCH2COOC2H5C2H5ONaCOOC2H5CH3OHCl-Cl-COOC2H5CH3OCCH3OOOH-CO2H+CHOCH3由b-紫罗兰酮与氯乙酸乙酯制备维生素A的中间体 CH3H3CCH3ONaOCH3CH3H3CCH3+ClCH2COOCH3OCOOCH31.OH-/H2O2.H+,CH3H3CCH3CHOCH3布洛芬(Ibuprofen)的合成 COCH3(H3C)2HCH2C+ClCH2COOC2H5i-C3H7ONa(H3C)2HCH2COCH3COOC2H51.OH-/H2O2.H+,(H3C)2HCH2CCHOCH31.NaOCl2.H+(H3C)2HCH2CCOOHC

33、H3a卤代腈、a卤代酮均可以发生Darzen反应，用相转移催化剂可以在水相中进行。CHO+ClCH2CNNaOH/H2OTEBAOCN3Perkin反应肉桂酸的合成：CHO+(CH3CO)2OCH3COOK170oCCOOH60%4Knoevenagel反应含有活泼的CH2（丙二酸酯、丙二酸、乙酰乙酸乙酯，氰乙酸乙酯）可以与醛酮在氨或仲、伯胺、六氢吡啶条件下，与不含aH的醛反应缩合得到a,b-不饱和酸。制备香豆素衍生物。+OHCHOCH2(CO2C2H5)2NHOCOOC2H5OOCOOHOHCl5安息香缩合多为芳醛，较少脂肪醛在作用下得到a-羟基酮安息香的制备 CHO2KCNEtOHCHCOOHHNO3CCOOKOHOHCOOH机理 PhC HOCNCNOCOHCNCOHC CHONCOHC CONCOHH-CN-安息香不对称的a羟基酮+KCNEtOHCHCOOHCHOOCH3CHOOCH3COOEt FGACHCOOEtCOOEt+XH2CCOOEt+EtO C OEtOCNClONH22.H2Rh,Al2O3OHNaOMeCNOCNONH2