抗生素的临床应用和进展课件.ppt

1、1 2一、抗菌药物的几个重要概念一、抗菌药物的几个重要概念1、抗感染药物、抗感染药物（antiinfective agents）：包括用以治疗各种病原体（病毒、衣原体、包括用以治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫等）所致感染的各药物。原虫、蠕虫等）所致感染的各药物。2、抗微生物药物、抗微生物药物（antimicrobial agents）：基本同上，但不包括抗蠕虫药基本同上，但不包括抗蠕虫药。33、抗生素、抗生素（antibiotics）：狭义：狭义：在高稀释度下对一些特异微生在高稀释度下对一些特异微生物有杀灭或抑

2、制作用的微生物产物。物有杀灭或抑制作用的微生物产物。广义：广义：把具有抗特异微生物、抗肿瘤把具有抗特异微生物、抗肿瘤和寄生虫作用的微生物产物、用化学方法和寄生虫作用的微生物产物、用化学方法合成的仿制品及抗生素的半合成衍生物等合成的仿制品及抗生素的半合成衍生物等统称为抗生素。统称为抗生素。喹诺酮类、磺胺类和咪唑类药物虽具有抗菌作用，但因为全合成药物而非微生物产物，故不应称为抗生素。44、抗菌素、抗菌素：该名称已不再应用。该名称已不再应用。5、抗菌药物、抗菌药物（antibacterial agents）：指具有杀菌或抑菌活性、主要供全身指具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用（包括口服、肌注、静注、

3、静脉滴注应用（包括口服、肌注、静注、静脉滴注等，部分也可用于局部）的抗生素、磺胺等，部分也可用于局部）的抗生素、磺胺药、异烟肼、咪唑类、硝咪唑类、喹诺酮药、异烟肼、咪唑类、硝咪唑类、喹诺酮类、呋喃类等化学药物。类、呋喃类等化学药物。不可内服或注射、毒性强、仅供局部不可内服或注射、毒性强、仅供局部使用的消毒杀菌剂如甲酚皂、硫柳汞、碘使用的消毒杀菌剂如甲酚皂、硫柳汞、碘酊、苯扎溴铵、硝酸银等不列入抗菌药物。酊、苯扎溴铵、硝酸银等不列入抗菌药物。56、化学治疗药物、化学治疗药物（chemotherapeutic agents）：简称为化疗药，是指简称为化疗药，是指抗微生物药物治疗抗微生物药物治疗和和

4、抗肿瘤药物治疗抗肿瘤药物治疗。国外主要指前者，国内有人将其局限于后国外主要指前者，国内有人将其局限于后者是错误的。者是错误的。6 调查范围 患者使用频率 占药品总经费比例 (%)（%）WHO 30 15 30 国内 40 80 25 45 医院内抗菌药物使用频度及经费医院内抗菌药物使用频度及经费9二、几类常用抗菌药物的特点二、几类常用抗菌药物的特点及合理应用及合理应用(一一)头孢菌素类药物头孢菌素类药物头孢菌素类（头孢菌素类（Cephalisporins）是以冠）是以冠头孢菌（头孢菌（Cephalosprium Acremonium）培）培养得到的天然头孢菌素养得到的天然头孢菌素C为原料，经半

5、合为原料，经半合成（改造其侧链）后得到的一类抗生素。成（改造其侧链）后得到的一类抗生素。它们与青霉素类药物同属它们与青霉素类药物同属-内酰胺类抗生内酰胺类抗生素。素。10作用机制作用机制：抑制细菌细胞壁粘肽的合抑制细菌细胞壁粘肽的合成成 阻止粘肽链的交叉连结阻止粘肽链的交叉连结 使细菌无使细菌无法形成坚韧的壁。法形成坚韧的壁。-内酰胺类抗生素作用的靶位是细菌内酰胺类抗生素作用的靶位是细菌细胞膜上的特殊蛋白分子细胞膜上的特殊蛋白分子青霉素结合青霉素结合蛋白（蛋白（PBP3和和/或或PBP1）。药物与靶位结）。药物与靶位结合后，细菌变成丝状体和球状体，并逐渐合后，细菌变成丝状体和球状体，并逐渐溶解

6、、死亡。溶解、死亡。11与青霉素类药物相比与青霉素类药物相比:具有抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应具有抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较少（与青霉素约有较少（与青霉素约有10%的交叉过敏反应）等的交叉过敏反应）等特点。特点。分类分类：根据其发明年代的先后和抗菌性能根据其发明年代的先后和抗菌性能分为分为4代。代。12第1代头孢菌素 虽对青霉素酶稳定，但仍可被许多革兰阴性菌产生的-内酰胺酶所破坏。因此，仅适用于产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和少数革兰阴性菌感染。其中，以头孢唑林、头孢拉定和新上市的头孢罗齐（Cefproxil）的作用较强。头孢唑林的价格较便宜但应注意其肾毒性。13第2代头孢菌素 对部分

7、-内酰胺酶稳定、肾毒性较小。对革兰阳性菌的作用稍逊于第1代头孢菌素，但对革兰阴性细菌（如奈瑟菌属、部分吲哚阳性变形杆菌、部分枸橼酸菌属和部分肠杆菌属）的作用比第1代头孢菌素强。对铜绿假单胞菌和某些肠杆菌科细菌作用不强。头孢克罗、头孢呋肟（酯）等已广泛应用于临床。14新合成的头孢替安酯（Cefotiam Hexetil）具有口服吸收迅速、组织浓度高等优点。头孢西丁（Cefoxitin）对脆弱类杆菌的作用在头孢菌素中最强，适用于需氧菌和厌氧菌的混合感染；头孢美唑（Cefmetazole）对革兰阳性厌氧球菌（如消化球菌、消化链球菌）具有较强的作用。15第第3代头孢菌素代头孢菌素 对多种-内酰胺酶稳定

8、。它们对革兰阳性菌的作用不如第1代头孢菌素，但对于包括铜绿假单胞菌在内的革兰阴性细菌（绿脓杆菌、沙雷杆菌属、不动杆菌属、消化球菌及部分脆弱类杆菌）的作用比第1、2代头孢菌素都强。但对肠球菌属、难辨梭状芽胞杆菌无效，对厌氧菌的作用仍不理想。16头孢他啶、头孢匹罗（Cefopirome）和头孢吡兰（Cefozopran）对铜绿假单胞菌有较强的作用；头孢三嗪、头孢地嗪半衰期长，每天只需用药1次；头孢三嗪可用于肝、肾功能中有1项正常的病人；头孢地嗪可增强病人的免疫力，适用于免疫功能不全的感染病人；头孢米诺（Cefminox）对革兰阴性菌和厌氧菌中的类杆菌属均有较强的作用；新药头孢唑兰对于对其他3代头孢

9、菌素耐药的粪链球菌有较强的作用。17第第4代头孢菌素与代头孢菌素与第3代头孢菌素的区别 1、结构上不同、结构上不同 它在第3代头孢菌素分子的7-氨基头孢烯酸（7-ACA）母核C-3位引入C-3季铵取代基；2、作用机制不同、作用机制不同 由于上述结构改变，这类药物能更快地透过革兰阴性杆菌的外膜、对青霉素结合蛋白的亲和力更强、对细菌的-内酰胺酶更稳定；183、抗菌谱不同、抗菌谱不同 对革兰阳性球菌的抗菌活性更强。分类分类根据分子结构C-7位上的侧链不同，第4代头孢菌素又可分为（1）2-氨基-5噻唑亚类：如头孢匹罗、头孢吡肟、cefoselis、cefquinone等；（2）5-氨基-2-噻唑亚类：

10、如头孢立定、cefozopran、cefluprenan等。19第第4代头孢菌素的特点代头孢菌素的特点 1、抗菌谱比第、抗菌谱比第3代头孢菌素更广：代头孢菌素更广：对肠杆菌科细菌的抗菌活性比头孢他啶对肠杆菌科细菌的抗菌活性比头孢他啶和头孢氨噻肟更强；和头孢氨噻肟更强；对铜绿假单胞菌的抗菌活性优于头孢氨对铜绿假单胞菌的抗菌活性优于头孢氨噻肟但略低于头孢他啶；噻肟但略低于头孢他啶；20对革兰阳性球菌如葡萄球菌属、链球对革兰阳性球菌如葡萄球菌属、链球菌属（特别是耐青霉素的肺炎链球菌）的菌属（特别是耐青霉素的肺炎链球菌）的杀菌活性明显地强于第杀菌活性明显地强于第3代头孢菌素。代头孢菌素。但是，这类药物

11、对厌氧菌和耐甲氧西但是，这类药物对厌氧菌和耐甲氧西林的金葡菌（林的金葡菌（MRSA）的作用仍不理想；）的作用仍不理想；212、对、对-内酰胺酶比内酰胺酶比3代头孢菌素更稳定代头孢菌素更稳定对由染色体介导的（包括对由染色体介导的（包括AmpC基因介基因介导的）导的）I型型-内酰胺酶有很好的稳定性。内酰胺酶有很好的稳定性。AmpC基因基因是存在于几乎所有革兰阴性是存在于几乎所有革兰阴性菌的编码菌的编码-内酰胺酶的结构基因。阴沟肠杆内酰胺酶的结构基因。阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌、铜绿假单胞菌、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌、铜绿假单胞菌的菌的AmpC基因表达可被诱导，多种基因表达可被诱导，多种-内酰

12、胺内酰胺酶类抗菌药物对它都有诱导作用，可以引起酶类抗菌药物对它都有诱导作用，可以引起酶水平成百上千倍升高而形成对多种酶水平成百上千倍升高而形成对多种-内酰内酰胺酶类药物（包括第胺酶类药物（包括第3代头孢菌素）的交叉耐代头孢菌素）的交叉耐药。药。22由于第由于第4代头孢菌素对代头孢菌素对TEM-4、SHV-2、SHV-3、SHV-4等超广谱酶仍等超广谱酶仍不稳定，所以它们并非对所有耐第不稳定，所以它们并非对所有耐第3代代头孢菌素的革兰阴性菌都有效。头孢菌素的革兰阴性菌都有效。23第第4代头孢菌素的适应证代头孢菌素的适应证 1、医院获得性肺炎和严重的社区获得性肺、医院获得性肺炎和严重的社区获得性肺

13、 炎；炎；2、粒细胞缺乏合并感染的经验性治疗；、粒细胞缺乏合并感染的经验性治疗；3、医院感染性败血症；、医院感染性败血症；4、细菌性脑膜炎。、细菌性脑膜炎。24第第4代头孢菌素的非适应证代头孢菌素的非适应证 1.厌氧菌感染；厌氧菌感染；2.耐甲氧西林金葡菌（耐甲氧西林金葡菌（MRSA）或表葡菌）或表葡菌（MRSE）感染；）感染；3.超广谱酶产生菌株（超广谱酶产生菌株（ESBLs）引起的感）引起的感染。染。25表表1各代头孢菌素抗菌活性和酶稳定性各代头孢菌素抗菌活性和酶稳定性的比较的比较 头孢菌素分类抗菌活性抗菌活性对对-内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性对对G+菌菌对对G菌菌金葡菌金葡菌G杆菌杆

14、菌第1代+第2代+第3代+第4代+*+*超过半数的第4代头孢菌素对铜绿假单胞菌有良 好的抗菌活性，26 头孢吡肟 头孢匹罗 头孢他定 头孢噻胺 头孢肤辛 头孢雷多 头孢地嗪 头孢三嗪 头孢唑肟 头孢甲肟，倍司特克 头孢噻肟，凯富隆 先锋 头孢噻吩，先锋 先锋 头孢咪唑 头派派酮 头孢拉索 头孢苷坦 噻吗啉 先锋美他醇 美福仙其他头孢菌素头孢菌素类抗生素头 霉 素美士灵（头孢米诺钠）19851980197519701965196019452728头霉素的特点1、包括厌氧菌的抗菌谱；2、对 -内酰胺酶很稳定，包括内酰胺酶很稳定，包括ESBL。291、包括厌氧菌在内的抗菌谱，对-内酰胺酶稳定 最新头

15、霉素类抗生素。具有三代头孢菌素的抗菌作用，弥补了三代头孢菌素抗厌最新头霉素类抗生素。具有三代头孢菌素的抗菌作用，弥补了三代头孢菌素抗厌氧菌的不足，对需氧菌和厌氧菌的混合感染效果显著。美士灵对氧菌的不足，对需氧菌和厌氧菌的混合感染效果显著。美士灵对 -内酰胺酶很稳定，内酰胺酶很稳定，包括目前院内感染常见的超广谱酶。包括目前院内感染常见的超广谱酶。2、双重作用形成的多数球状突起显示很强杀菌作用 7 位侧链有位侧链有D-氨基酸氨基酸(D-cysteine)结构，显示与以往头饱孢菌素不同的两种作用机结构，显示与以往头饱孢菌素不同的两种作用机制，形成多数球状突起而促进溶菌，在短时间内发挥很强杀菌作用制，

16、形成多数球状突起而促进溶菌，在短时间内发挥很强杀菌作用；3、不仅对细菌增殖期，对稳定初期也发挥杀菌作用 增殖钝化条件下也显示杀菌作用的头孢菌素制剂，可期待广范围有效性。增殖钝化条件下也显示杀菌作用的头孢菌素制剂，可期待广范围有效性。4、各科领域的卓越临床效果及高度安全性 对各科领域感染症显示卓越临床效果及高度安全性，副作用发生率仅仅对各科领域感染症显示卓越临床效果及高度安全性，副作用发生率仅仅1.76%。5、卓越的活体内效果 在活体内的抗菌力比在活体内的抗菌力比MIC预测的效果更强。预测的效果更强。6、体内分布好 在全身各组织体液（包括脑脊液、女性生殖器、腹水等）内分布良好。在全身各组织体液（

17、包括脑脊液、女性生殖器、腹水等）内分布良好。美士灵的特长美士灵的特长30头孢菌素类药物的合理应用头孢菌素类药物的合理应用1.正确定位，合理选用：正确定位，合理选用：总体上说，它们适用于产青霉素酶，总体上说，它们适用于产青霉素酶，对青霉素类药物耐药的细菌性感染的治疗。对青霉素类药物耐药的细菌性感染的治疗。根据感染的场所、细菌培养结果和临床经根据感染的场所、细菌培养结果和临床经验（判断是以革兰阳性菌抑或以革兰阴性验（判断是以革兰阳性菌抑或以革兰阴性菌为主），酌情选用某一代头孢菌素。菌为主），酌情选用某一代头孢菌素。例如头霉素类适用于例如头霉素类适用于G+球菌、厌氧菌球菌、厌氧菌和产和产ESBLs细

18、菌细菌引起的感染。引起的感染。312.防止过敏反应：防止过敏反应：它们与青霉素类药物有交叉过敏现象它们与青霉素类药物有交叉过敏现象（10%左右），对头孢菌素过敏者中左右），对头孢菌素过敏者中90%对青对青霉素过敏；对青霉素过敏者中霉素过敏；对青霉素过敏者中5%10%对头对头孢菌素过敏。孢菌素过敏。因此，用药前应作皮试，对青霉因此，用药前应作皮试，对青霉素过敏者应慎用；素过敏者应慎用；3.长期、大剂量应用后可引起二重感染长期、大剂量应用后可引起二重感染 用药期间如出现腹泻，应考虑伪膜性肠炎用药期间如出现腹泻，应考虑伪膜性肠炎之可能，须及时停药；之可能，须及时停药；4.经肾脏排泄者，丙磺舒（经肾脏

19、排泄者，丙磺舒（probenecid）可）可 抑制其排泄速率，提高其疗效；抑制其排泄速率，提高其疗效；32 5、大多数药物应用后可诱导、大多数药物应用后可诱导-内酰胺酶的内酰胺酶的产生，引起耐药现象，应避免滥用；产生，引起耐药现象，应避免滥用；6、要现配现用，稀释后在室温下保存时、要现配现用，稀释后在室温下保存时间不宜超过间不宜超过6h；7、不能与、不能与NaHCO3等碱性液体混装在一个等碱性液体混装在一个容器内；容器内；8、供肌注的制剂（附有、供肌注的制剂（附有1%利多卡因）不利多卡因）不可静脉注射；可静脉注射；33 9、属于、属于时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素，其抗菌活性主，其抗菌活性主

20、要与其血药浓度超过病原菌要与其血药浓度超过病原菌MIC的持续时间有的持续时间有关。因此对于严重感染可酌情增加给药次数，关。因此对于严重感染可酌情增加给药次数，达到增强临床疗效的目的。达到增强临床疗效的目的。例如应用头孢甲肟（倍司特克）治疗革兰例如应用头孢甲肟（倍司特克）治疗革兰阴性菌引起的感染，血药浓度仅部分时间超过阴性菌引起的感染，血药浓度仅部分时间超过细菌的细菌的MIC，细菌清除率仅为，细菌清除率仅为1/8；如血药浓度；如血药浓度持续超过细菌的持续超过细菌的MIC，则细菌清除率可达，则细菌清除率可达22/23。34 .细菌产生耐药性的机制细菌产生耐药性的机制1、产酶，使抗生素变性、灭活（最

21、常见、最重、产酶，使抗生素变性、灭活（最常见、最重 要）；要）；2、改变抗生素作用部位（、改变抗生素作用部位（PBPs）的结构；）的结构；3、改变细菌代谢过程的酶（药物功能位点）；、改变细菌代谢过程的酶（药物功能位点）；4、改变细菌细胞膜的通透性；改变细菌细胞膜的通透性；5、外排机制。、外排机制。35 能产生一种或多种能产生一种或多种-内酰胺酶的细菌内酰胺酶的细菌 1.革兰阴性菌：革兰阴性菌：如大肠杆菌、弗氏枸橼酸杆菌、如大肠杆菌、弗氏枸橼酸杆菌、肺炎克雷白杆菌、阴沟肠杆菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷白杆菌、阴沟肠杆菌、奇异变形杆菌、粘质沙雷氏菌、杆菌属、绿脓杆菌、淋病萘瑟粘质沙雷氏菌、杆菌属、绿

22、脓杆菌、淋病萘瑟氏球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、嗜麦芽氏球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、嗜麦芽黄单胞菌等；黄单胞菌等；2.革兰阳性菌：革兰阳性菌：金黄色葡萄球菌；金黄色葡萄球菌；3.厌氧菌：厌氧菌：脆弱类杆菌等。脆弱类杆菌等。36最近在美国最近在美国396所医院的重症监护病所医院的重症监护病房（房（ICU）中分离出的近）中分离出的近40 000株革兰阴株革兰阴性杆菌耐药情况的研究资料显示，性杆菌耐药情况的研究资料显示，3年期年期间肠杆菌科细菌对第三代头孢菌素的耐药间肠杆菌科细菌对第三代头孢菌素的耐药率从率从30%增至增至40%，肺炎克雷白杆菌对其，肺炎克雷白杆菌对其的耐药率从的耐药率从3.6

23、%增至增至14.4%！由超广谱由超广谱-内酰胺酶（内酰胺酶（ESBLs）引起）引起的耐药也越来越受到重视。的耐药也越来越受到重视。37 引起细菌耐药的危险因子引起细菌耐药的危险因子 1、疾病的严重程度；、疾病的严重程度；2、抗生素的不恰当应用；、抗生素的不恰当应用；3、接触医疗器械（如胃管等）。、接触医疗器械（如胃管等）。38 -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂1、克拉维酸（、克拉维酸（CVA）：）：对于对于-内酰胺酶的活性位点有高亲和内酰胺酶的活性位点有高亲和力，能与之催化中心相结合，以竞争性抑力，能与之催化中心相结合，以竞争性抑制剂的方式使制剂的方式使-内酰胺酶失活。克拉维酸内酰胺酶失活。克拉

24、维酸与酶形成的酰基与酶形成的酰基-酶复合物比较稳定。酶复合物比较稳定。这种酶抑制作用是不可逆的，故被称这种酶抑制作用是不可逆的，故被称作自杀性酶抑制剂或依赖失活作用机理的作自杀性酶抑制剂或依赖失活作用机理的灭活剂。灭活剂。392、舒巴坦（、舒巴坦（SBT）：）：是青霉烷酸的卤代衍生物，也是一种是青霉烷酸的卤代衍生物，也是一种竞争性的、不可逆的、自杀性竞争性的、不可逆的、自杀性-内酰胺酶内酰胺酶抑制剂。抑制剂。本品能抑制普通变形杆菌、洋葱假单本品能抑制普通变形杆菌、洋葱假单胞菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、流感嗜胞菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、流感嗜血杆菌、萘瑟菌属和某些假单胞菌属产生血杆菌、萘瑟菌属

25、和某些假单胞菌属产生的的II型型TEM酶，克雷白杆菌属产生的酶，克雷白杆菌属产生的型型酶、金黄色葡萄球菌（酶、金黄色葡萄球菌（A族）和类杆菌属族）和类杆菌属产生的产生的-内酰胺酶。内酰胺酶。40舒巴坦对于肠杆菌属、枸橼酸杆菌属、舒巴坦对于肠杆菌属、枸橼酸杆菌属、粘质沙雷菌、雷极粘质沙雷菌、雷极-普罗威登斯菌、摩氏摩普罗威登斯菌、摩氏摩根菌和铜绿假单胞菌等产生根菌和铜绿假单胞菌等产生Ib型型-内酰胺内酰胺酶，以及非葡萄球菌性革兰阳性菌产生的酶，以及非葡萄球菌性革兰阳性菌产生的-内酰胺酶的抑制作用较差。内酰胺酶的抑制作用较差。本品对于能改变细胞通透性的细菌不本品对于能改变细胞通透性的细菌不起作用。

26、起作用。413、他唑巴坦（、他唑巴坦（TAZ）：）：是舒巴坦的衍生物，也是青霉素的衍是舒巴坦的衍生物，也是青霉素的衍生物。本品可抑制包括部分生物。本品可抑制包括部分AmpC型（一型（一类酶）在内的许多类酶）在内的许多-内酰胺酶。它的作用内酰胺酶。它的作用机制为杀伤性抑制，酶的抑制是不可逆转机制为杀伤性抑制，酶的抑制是不可逆转的。的。他唑巴坦对某些一类酶的结合力比舒巴他唑巴坦对某些一类酶的结合力比舒巴坦大坦大20100倍。倍。他唑巴坦抑酶谱广，包括他唑巴坦抑酶谱广，包括型型-内内酰胺酶，特别是对于难控制的染色体介导酰胺酶，特别是对于难控制的染色体介导的的I型酶也有效。型酶也有效。42表2酶抑制剂

27、对青霉素酶、头孢菌素酶和酶抑制剂对青霉素酶、头孢菌素酶和头孢呋辛酶的活性头孢呋辛酶的活性*比较比较 酶的名称酶的名称克拉维克拉维酸酸舒巴坦舒巴坦他唑巴坦他唑巴坦青霉素酶青霉素酶 型 型 型 型 型 肺炎克雷白杆菌肺炎克雷白杆菌GN69 0.150.540.960.0950.240.781.850.11.0NT7.08.00.0180.0760.160.097.20.9643ID50（mol）是达到抑制酶50%活性的菌量酶的名称酶的名称克拉维克拉维酸酸舒巴坦舒巴坦他唑巴坦他唑巴坦头孢菌素酶头孢菌素酶 大肠杆菌GN5482 阴沟杆菌GN7471粘质沙雷菌GN10857摩氏摩根菌GN5407绿脓杆菌

28、GN1036210010010010010010010081.05.082.510010089.00.816.0头孢呋辛酶头孢呋辛酶变形杆菌GN7919嗜麦芽假单胞菌GN11164嗜麦芽黄单胞菌L-20.00087.80.50.0079.58.70.20.80.93444.氟氯西林（氟氯西林（Flucloxacillin）：）：可逆性地抑制可逆性地抑制-内酰胺酶，杀死产内酰胺酶，杀死产-内酰胺酶的金黄色葡萄球菌和其他革兰阳内酰胺酶的金黄色葡萄球菌和其他革兰阳性球菌。性球菌。复方制剂：新灭菌（复方制剂：新灭菌（Biflocin）是由本）是由本品与阿莫西林（羟氨苄青霉素）共同组成品与阿莫西林（羟氨

29、苄青霉素）共同组成的。的。45 3、-内酰胺酶抑制剂的复方制剂的特点内酰胺酶抑制剂的复方制剂的特点(1)两种药物的药代动力学应相似：两种药物的药代动力学应相似：-内酰胺酶抑制剂与组成复方的另一种内酰胺酶抑制剂与组成复方的另一种广谱青霉素（氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、广谱青霉素（氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、哌拉西林或替卡西林）或头孢菌素（头孢哌拉西林或替卡西林）或头孢菌素（头孢哌酮）的药代动力学特点应尽量相同，并哌酮）的药代动力学特点应尽量相同，并应考虑到药物间的相互作用。保持血中应考虑到药物间的相互作用。保持血中-内酰胺类抗生素的浓度高于细菌的内酰胺类抗生素的浓度高于细菌的MICs是是很重要的。很

30、重要的。46(2)-内酰胺酶抑制剂扩大了内酰胺酶抑制剂扩大了-内酰胺类抗内酰胺类抗生素的抗菌谱（使原先耐药菌株变得敏生素的抗菌谱（使原先耐药菌株变得敏感），增强了后者的抗菌活性（感），增强了后者的抗菌活性（MICs值变值变小），因而适用于医院内、外的多种感染小），因而适用于医院内、外的多种感染的治疗。的治疗。(3)注意事项：注意事项：对青霉素和头孢菌素过敏者禁用；对青霉素和头孢菌素过敏者禁用；过敏体质者、肝肾功能不全者和孕妇慎用。过敏体质者、肝肾功能不全者和孕妇慎用。47-内酰胺类与内酰胺类与-内酰胺酶抑制剂的复方制内酰胺酶抑制剂的复方制剂一览剂一览 药药 名名-内酰胺类内酰胺类 酶抑制剂酶抑

31、制剂 两者比例两者比例 用法安奇克拉维酸2：10.3750.75 q68h po 特美汀克拉维酸30：130：23.1g或3.2g q68h 静滴 优立新舒巴坦2：11.54g q812h静滴 舒普深舒巴坦1：112g q812h静滴 特治星他唑巴坦 8：14.5g q812h静滴 48(三三)喹诺酮类药物的特点及合理应用喹诺酮类药物的特点及合理应用1.概述概述喹诺酮类（喹诺酮类（Qinolones）为化学合成抗菌药）为化学合成抗菌药物。物。1962年第一个喹诺酮类药物萘啶酸合成成年第一个喹诺酮类药物萘啶酸合成成功。功。迄今，该类药物种类繁多、新品迭出，已迄今，该类药物种类繁多、新品迭出，已成

32、为一类发展最为迅速的、重要的抗感染药物。成为一类发展最为迅速的、重要的抗感染药物。49 1、第一代第一代：如萘啶酸。其抗菌谱窄、不良：如萘啶酸。其抗菌谱窄、不良反应多；反应多；2、第二代第二代：如砒哌酸。对革兰阴性杆菌有：如砒哌酸。对革兰阴性杆菌有效，临床上用于肠道和泌尿道感染的治疗；效，临床上用于肠道和泌尿道感染的治疗；3、第三代第三代：包括自：包括自1979年以来合成的氟喹年以来合成的氟喹诺酮类药物，如诺氟沙星（氟哌酸）、环丙沙诺酮类药物，如诺氟沙星（氟哌酸）、环丙沙星、依诺沙星、氟罗沙星、氧氟沙星、左氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、氧氟沙星、左氟沙星、洛美沙星、培氟沙星、司帕沙星、妥舒沙星、

33、洛美沙星、培氟沙星、司帕沙星、妥舒沙星等；星等；4、第四代第四代：加替沙星、莫西沙星等：加替沙星、莫西沙星等 50(二二)喹诺酮类药物的特点喹诺酮类药物的特点 1、作用机制、作用机制通过抑制细菌的通过抑制细菌的DNA旋转酶（该酶是细菌旋转酶（该酶是细菌的的型拓扑异构酶，它能以其独特的超螺旋和型拓扑异构酶，它能以其独特的超螺旋和舒张活性来控制细菌舒张活性来控制细菌DNA的形状和功能），而的形状和功能），而使使DNA不能控制不能控制mRNA和蛋白质的合成，细菌和蛋白质的合成，细菌菌体延伸成丝状和形成液泡，再通过核酸外切菌体延伸成丝状和形成液泡，再通过核酸外切酶降解染色体酶降解染色体DNA。51作用

34、机制 拓扑异构酶使拓扑异构酶使DNADNA超螺旋和解旋超螺旋和解旋522.主要优点：主要优点：(1)抗菌谱广，活性强；抗菌谱广，活性强；(2)既能口服，又能静脉注射；既能口服，又能静脉注射；(3)不受质粒介导耐药机制的影响，因此与不受质粒介导耐药机制的影响，因此与其它抗感染药物之间未见明显交叉耐药；其它抗感染药物之间未见明显交叉耐药；(4)药物价格低于其它半合成抗生素。药物价格低于其它半合成抗生素。533、主要不良反应：、主要不良反应：(1)胃肠道反应：如恶心、呕吐、上腹不适等；胃肠道反应：如恶心、呕吐、上腹不适等；(2)中枢神经反应：如头痛、头晕、兴奋、失中枢神经反应：如头痛、头晕、兴奋、失

35、 眠等；眠等；(3)诱发癫痫；诱发癫痫；(4)影响软骨发育，因此不宜用于孕妇、哺乳影响软骨发育，因此不宜用于孕妇、哺乳 期妇女和儿童；期妇女和儿童；(5)可能引起结晶尿（尤其在碱性尿时）可能引起结晶尿（尤其在碱性尿时）。54(三三)喹诺酮类药物的合理应用喹诺酮类药物的合理应用1.防止耐药性的发展：防止耐药性的发展：目前，耐药的院内细菌有：目前，耐药的院内细菌有：MRSA、肠球菌、肠球菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、铜绿假单胞菌等；属、克雷伯菌属、肠杆菌属、铜绿假单胞菌等；耐药的院外细菌有：流感嗜血杆菌、大肠埃希氏耐药的院外细菌有：流感嗜血杆菌、大肠埃希氏菌、肺炎球菌、沙门菌属、志贺氏菌属等。菌、肺

36、炎球菌、沙门菌属、志贺氏菌属等。不同品种间有很高程度的交叉耐药性。不同品种间有很高程度的交叉耐药性。各地区以及不同菌种的发展是不平衡的。各地区以及不同菌种的发展是不平衡的。55卫生部耐药性中心监测报告卫生部耐药性中心监测报告 北京地区北京地区 18种常见菌中，种常见菌中，4年间耐药率增长年间耐药率增长10%29%。其中不动杆菌。其中不动杆菌7%10%，表葡菌，表葡菌21%34%，粪链球菌，粪链球菌24%33%，屎链球菌，屎链球菌42%71%，大肠埃希氏菌，大肠埃希氏菌54%55%。北京地区。北京地区1996年年8种菌中，种菌中，13种耐药水平超过种耐药水平超过10%。而同期而同期武汉地区武汉地

37、区18种常见菌耐药率超过种常见菌耐药率超过10%的只的只有有8种，超过种，超过20%的仅的仅3种，总的耐药水平低于北京地种，总的耐药水平低于北京地区，而大肠埃希氏菌同样为高水平耐药达区，而大肠埃希氏菌同样为高水平耐药达44%，表明，表明喹诺酮类耐药性在大肠埃希氏菌发展最快，志贺氏菌喹诺酮类耐药性在大肠埃希氏菌发展最快，志贺氏菌也有所上升，也有所上升，10年年MIC由由0.01上升至上升至0.1mg/L。56合理应用的建议：合理应用的建议：临床用药应有明确的应用指征，不应用临床用药应有明确的应用指征，不应用于轻微感染者和没有希望获得治疗效果的于轻微感染者和没有希望获得治疗效果的感染者；感染者；用

38、药前尽可能分离出病原菌，并作药敏用药前尽可能分离出病原菌，并作药敏试验，减少无根据预防用药；试验，减少无根据预防用药；正规治疗正规治疗72h后，如症状、体征及实验室后，如症状、体征及实验室检查均无好转或者有加重者，可考虑换药；检查均无好转或者有加重者，可考虑换药；不将本类药物作为局部外用药；不将本类药物作为局部外用药；掌握合适的剂量与疗程，防止诱发耐药掌握合适的剂量与疗程，防止诱发耐药性；性；限制本类药物在农业、畜牧等方面的应限制本类药物在农业、畜牧等方面的应用。用。572、关于儿童用药：、关于儿童用药：姜素椿教授等在姜素椿教授等在10例决定引产胎儿的中例决定引产胎儿的中期妊娠妇女服用环丙沙星

39、期妊娠妇女服用环丙沙星0.6g,bid,7d后，后，对引产胎儿进行观察。发现在电镜下胞浆对引产胎儿进行观察。发现在电镜下胞浆核有明显水样变性，表明喹诺酮类药物对核有明显水样变性，表明喹诺酮类药物对未成年儿童发育有潜在危害。未成年儿童发育有潜在危害。孕妇及婴幼儿以不使用喹诺酮类药物孕妇及婴幼儿以不使用喹诺酮类药物为宜。为宜。特殊适应症、目前尚无其它安全有效特殊适应症、目前尚无其它安全有效的治疗药物者，在充分权衡利弊后采用氟的治疗药物者，在充分权衡利弊后采用氟喹诺酮类药是合理的。需要进行严格的对喹诺酮类药是合理的。需要进行严格的对照试验。照试验。583、治疗结核病：治疗结核病：目前不少医院把氧氟沙

40、星作为抗结核目前不少医院把氧氟沙星作为抗结核一线药物常规应用并非确当。因结核分支一线药物常规应用并非确当。因结核分支杆菌的抗菌活性并不比经典抗结核药物强，杆菌的抗菌活性并不比经典抗结核药物强，且利福平可以部分抵消氧氟沙星在结核患且利福平可以部分抵消氧氟沙星在结核患者中广泛应用，不仅疗效不尽如人意，且者中广泛应用，不仅疗效不尽如人意，且易诱发其它细菌耐药。易诱发其它细菌耐药。59氟喹诺酮类药物中氟喹诺酮类药物中司帕沙星的抗结核司帕沙星的抗结核杆菌活性最强杆菌活性最强，MIC 为为0.1mg/L，为环丙，为环丙沙星的沙星的1/3、氧氟沙星的、氧氟沙星的1/10、依诺沙星的、依诺沙星的1/30，可与

41、异烟肼、对氨基水杨酸、链霉，可与异烟肼、对氨基水杨酸、链霉素相比，即使是对厌氧菌、氨基水杨酸、素相比，即使是对厌氧菌、氨基水杨酸、链霉素等均耐药的结核杆菌，对司帕沙星链霉素等均耐药的结核杆菌，对司帕沙星仍敏感，仍敏感，MIC值仍值仍0.1mg/L，表明司帕沙星，表明司帕沙星与抗结核药物之间无交叉耐药。与抗结核药物之间无交叉耐药。司帕沙星对偶发分枝杆菌的司帕沙星对偶发分枝杆菌的MIC90值为值为0.25mg/L，表明它对结核杆菌的敏感及耐，表明它对结核杆菌的敏感及耐药菌株均有作用。药菌株均有作用。60常规常规抗结核药物产生耐药后，或常规常规抗结核药物产生耐药后，或发生多重耐药结核分枝杆菌感染，可

42、考虑发生多重耐药结核分枝杆菌感染，可考虑用目前抗结核分枝杆菌活性最强的司帕沙用目前抗结核分枝杆菌活性最强的司帕沙星与其它抗结核药联合治疗。非典型结核星与其它抗结核药联合治疗。非典型结核杆菌以及耐原抗结核药物者可选用新的氟杆菌以及耐原抗结核药物者可选用新的氟喹诺酮类药物。喹诺酮类药物。但不宜把这类药作为治疗结核病的一但不宜把这类药作为治疗结核病的一线用药。线用药。614、预防用药：预防用药：抗菌药物预防应用的指证远较治疗用药为少，抗菌药物预防应用的指证远较治疗用药为少，一般情况下，不主张预防用药。一般情况下，不主张预防用药。与现症伤寒、菌痢等疾病有非常密切接触者，与现症伤寒、菌痢等疾病有非常密切

43、接触者，可足量、短程用药；可足量、短程用药；有感染可能的手术，又无其它药物可选择者有感染可能的手术，又无其它药物可选择者亦可考虑应用；亦可考虑应用；免疫功能低下（特别是低白血球症患者）、免疫功能低下（特别是低白血球症患者）、预防旅行腹泻，尤其是老年人可选用氟喹诺酮类预防旅行腹泻，尤其是老年人可选用氟喹诺酮类药物，且注意掌握合适的剂量与疗程，防止诱发药物，且注意掌握合适的剂量与疗程，防止诱发耐药性的产生。耐药性的产生。625、细菌耐药性的增长和蔓延与不合理使细菌耐药性的增长和蔓延与不合理使用抗感染药物直接有关。用抗感染药物直接有关。临床上和食用动物及海产养殖业中，临床上和食用动物及海产养殖业中，

44、滥用喹诺酮类抗菌药物的现象均十分严重。滥用喹诺酮类抗菌药物的现象均十分严重。应开展对人畜共患致病菌的耐药性监测。应开展对人畜共患致病菌的耐药性监测。6、属于、属于浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物，应当减少给，应当减少给药次数，提高血药浓度，以增强抗菌活性。药次数，提高血药浓度，以增强抗菌活性。63三、抗生素的不良反应三、抗生素的不良反应 1.过敏反应过敏反应(1)过敏性休克过敏性休克：青霉素最易发生，氨基糖：青霉素最易发生，氨基糖苷类、磺胺类、四环素类、大环内酯类、苷类、磺胺类、四环素类、大环内酯类、氯霉素、林可霉素、利福平等也可能发生。氯霉素、林可霉素、利福平等也可能发生。(2)皮疹皮疹

45、：均可能发生，氨苄西林、青霉素、：均可能发生，氨苄西林、青霉素、磺胺类和氯霉素较为多见磺胺类和氯霉素较为多见。64(3)药物热药物热 用药后用药后712天，弛张热或稽留热。天，弛张热或稽留热。内酰胺类、内酰胺类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类较易发生。氨基糖苷类、氟喹诺酮类较易发生。诊断依据：诊断依据：应用抗生素后感染控制、体温下降应用抗生素后感染控制、体温下降后又升高；后又升高；虽有发热，但患者的一般情况好，难虽有发热，但患者的一般情况好，难以用感染来解释；以用感染来解释；伴有皮疹或嗜酸性粒细胞增多伴有皮疹或嗜酸性粒细胞增多等变态反应；等变态反应；停用抗生素后停用抗生素后12天内体温迅速恢天内体温迅

46、速恢复正常。复正常。(4)光敏反应光敏反应 由于所有喹诺酮类药物的光过敏产物的细胞毒性由于所有喹诺酮类药物的光过敏产物的细胞毒性比原药增高比原药增高10倍以上，因此用药后应避免阳光直接倍以上，因此用药后应避免阳光直接照射。照射。652毒性反应：毒性反应：(1)神经系统：神经系统：脑病：青霉素脑病：青霉素G、氨基糖苷类、异烟肼、氨基糖苷类、异烟肼、甲硝唑等；甲硝唑等；位听神经损害：氨基糖苷类；位听神经损害：氨基糖苷类；周围神经病变：异烟肼、乙胺丁醇、氨周围神经病变：异烟肼、乙胺丁醇、氨基糖苷类、氯霉素；基糖苷类、氯霉素；神经肌肉接头阻滞：氨基糖苷类；神经肌肉接头阻滞：氨基糖苷类；精神症状：普鲁卡

47、因青霉素、异烟肼、精神症状：普鲁卡因青霉素、异烟肼、氯霉素。氯霉素。66(2)肝毒性肝毒性：四环素、酯化红霉素、利福平、：四环素、酯化红霉素、利福平、异烟肼、酮康唑等异烟肼、酮康唑等(3)肾毒性肾毒性：氨基糖苷类、头孢唑林、万古：氨基糖苷类、头孢唑林、万古霉素、两性霉素霉素、两性霉素B(4)血液系统毒性血液系统毒性：氯霉素、磺胺类、氟喹：氯霉素、磺胺类、氟喹诺酮类、头孢孟多、头孢哌酮等诺酮类、头孢孟多、头孢哌酮等67(5)凝血功能障碍凝血功能障碍：除了上述所有的头孢菌：除了上述所有的头孢菌素都因有抑制肠道细菌产生维生素素都因有抑制肠道细菌产生维生素K的作的作用而影响凝血功能外，具有甲基四氮唑侧

48、用而影响凝血功能外，具有甲基四氮唑侧链的头孢菌素还可干扰维生素链的头孢菌素还可干扰维生素K在体内的在体内的循环，在循环，在7位碳原子的取代基中有位碳原子的取代基中有COOH基基团的头孢菌素可阻抑血小板的凝聚，它们团的头孢菌素可阻抑血小板的凝聚，它们均可使出血倾向加重；均可使出血倾向加重；(6)胃肠道反应胃肠道反应：如恶心、呕吐、纳差、腹：如恶心、呕吐、纳差、腹胀、腹泻等胀、腹泻等68(7)“醉酒样醉酒样”反应反应：分子结构中含有甲基：分子结构中含有甲基四氮唑基团的头孢菌素有抑制乙醇脱氢酶四氮唑基团的头孢菌素有抑制乙醇脱氢酶的功能。当患者饮用或使用含有乙醇的食的功能。当患者饮用或使用含有乙醇的食

49、（药）物时，易于使乙醇在体内积聚，出（药）物时，易于使乙醇在体内积聚，出现现“醉酒样醉酒样”反应。反应。3、肠道菌群失调：、肠道菌群失调：二重感染、维生素二重感染、维生素B族和族和K族缺乏，严族缺乏，严重时可引起伪膜性肠炎重时可引起伪膜性肠炎 69四、几种特殊感染的治疗四、几种特殊感染的治疗 1.肺炎链球菌感染的治疗肺炎链球菌感染的治疗肺炎链球菌（肺炎链球菌（SP）为革兰阳性双球菌，）为革兰阳性双球菌，其荚膜多糖是型的特异性抗原，共有其荚膜多糖是型的特异性抗原，共有85个个血清型；其菌体多糖是属的特异性抗原，血清型；其菌体多糖是属的特异性抗原，存在与肺炎链球菌的细胞壁。存在与肺炎链球菌的细胞壁

50、。SP是细菌性肺炎的主要病原菌，也可是细菌性肺炎的主要病原菌，也可引起脑膜炎、心内膜炎、中耳炎、鼻窦炎、引起脑膜炎、心内膜炎、中耳炎、鼻窦炎、败血症等。败血症等。70青霉素一直是治疗肺炎链球菌肺炎的青霉素一直是治疗肺炎链球菌肺炎的首选药物。自从首选药物。自从1967年首次在澳大利亚一年首次在澳大利亚一名伴有低名伴有低-球蛋白血症的支气管扩张患者球蛋白血症的支气管扩张患者的痰中分离出了耐青霉素的肺炎链球菌以的痰中分离出了耐青霉素的肺炎链球菌以来，耐青霉素肺炎链球菌呈逐渐增多的趋来，耐青霉素肺炎链球菌呈逐渐增多的趋势，引起了各国的重视。势，引起了各国的重视。71美国临床检验委员会（美国临床检验委员