大学精品课件:第三章 酰化反应.ppt
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- 大学精品课件:第三章 酰化反应 大学 精品 课件 第三 反应
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1、1,Chapter 3 酰化反应,定义: 在有机分子中的碳,氧,氮,硫等原子上引入酰基的反应 酰基引入方式: (1) 直接,2,(2) 间接(首先引入酰基等价体, 经处理给出酰基),3,酰化反应的难易由被酰化物结构和酰化剂(acylating agents) 活性决定 总的来说:,本章主要讨论O, N, C 上的酰化反应,(活性酯和活性酰胺除外),4,3.1 O-酰化反应,醇的O-酰化反应 primary alcohol secondary alcohol tertiary alcohol 1. 羧酸(carboxylic acid)为酰化剂 羧酸与醇形成酯的反应为AAc2, 反应为可逆反应(
2、reversible reaction),需打破平衡以提高收率。,5,反应机理,6,(1)质子酸催化:H2SO4(conc),HCl(gas),HBF4,TsOH etc.,(2)Lewis acid 催化(避免双键的分解或重排),7,(3)DCC 法 (dicyclohexylcarbodiimide,二环己基碳二亚胺),8,(4) Mitsunobu反应 利用偶氮二羧酸二乙酯(diethyl azodicarboxylate, DEAD)和三苯瞵反应用以活化醇来制备羧酸酯,9,10,11,12,2. 羧酸酯(ester)作为酰化剂,Transesterification, reversib
3、le reaction: i) acid or base catalysis ii) remove formed alcohol,13,Acid catalysis (Bronsted acid(H2SO4, TsOH), Lewis acids),14,Base catalysis (RONa, organic bases),15,为了提高酯的酰化能力,开发了许多酰化能力比较强的活性酯,以用于合成较为复杂的化合物,如肽、大环内酯等,这 里重点介绍几类活性酯。,16,(1) 羧酸硫醇酯(气味难闻,有毒性),17,18,(2) 羧酸吡啶酯,19,(3) 羧酸三硝基苯酯 (一锅煮合成法 one p
4、ot synthesis),20,(4) 羧酸异丙烯酯(用于大的立体位阻大的羧酸),21,(5)1羟基苯并三唑(HOBt)的羧酸酯(温和条件下面反应),22,3. 酸酐(anhydride)为酰化剂 酸酐为一强酰化剂,酰化反应多在酸或碱催化下进行,但 由于大分子酸酐难以制备,所以发展了混合酸酐酰化剂。,23,(1)羧酸三氟乙酸混合酸酐(适用于立体位阻较大的 羧酸,但不适用于对酸 敏感的化合物),24,(2) 羧酸磺酸混合酸酐 (酰化能力强,适用于位阻大的醇的酰化),25,(3)羧酸磷酸混合酸酐(一锅法, 反应条件温和),26,(4) 其他混合酸酐 羧酸与氯代甲酸酯(ClCOOR)、光气(ClC
5、OCl)、草酰氯(COCl)2、氧氯化磷(POCl3)等可形成混合酐,从而提高酰化能力。,27,28,4. 酰氯(Acid chloride)为酰化剂,酰氯的酰化能力强,适用于位阻大的醇的酰化。反应中 有HCl生成,故需用Py, TEA, DMAP, TMEDA等有机碱 或Na2CO3等无机碱来中和,其中吡碇类碱还具催化作用。,29,30,消旋醇的拆分(resolution),采用光学活性胺为催化剂,则消旋醇可发生不对称酰化,从而得到手性醇。,31,5. 酰胺(Amide)为酰化剂,很多活性酰胺用于酰化反应,其中羧酸与碳酰二咪唑 (N,N-carbonyl diimidazole, CDI)
6、形成的活性酰胺是较常 用的一个。这些酰化剂在与醇作用时需加入碱以加快反应。,32,33,6. 乙烯酮(Ethenone)为酰化剂,烯酮可看作羧酸分子内脱水的酸酐, 具很强的酰化能力。但多数烯酮制备困难,应用较多的是乙烯酮,因设备要求高,且具有毒性,故只适用于工业化生产,用于制备醋酸酯。,34,二. 酚(Phenol)的酰化,1. 酰氯为催化剂(碱性条件,以中和HCl),总的来说,酚羟基由于受芳环的影响,使羟基氧的亲核性 降低,其酰化比醇要困难,多采用较强的酰化剂,如酰氯, 酸酐以及一些特殊的试剂来完成这一反应。,35,36,2. 酸酐为酰化剂,37,3.其他酰化剂,38,3.2 N-酰化反应,
7、一. 脂肪胺N酰化,一般而言,胺的亲核性大于醇,故胺比醇易于酰化。反 应机理类似于醇的酰化,分为SN1和SN2,由酰化剂决定, 大多数以SN2进行。因此,胺的碱性的提高有利于加快反 应,而位阻大的胺则降低反应速度。,39,1. 羧酸为酰化剂,羧酸是一个弱酰化剂,与胺高温下脱水生成酰胺(注意: 胺与羧酸成盐后亲核能力下降)。高温下脱水的目的是打 破平衡,但对热敏感的化合物则不适用于此法。,40,为避免高温反应,可加入缩合剂,如DCC,机理与酯化 中相似,在此不再讨论。但该试剂有一缺点,就是光活 性的氨基酸酰化时易发生消旋化。为克服这一缺点,开 发出活性的磷酸酯,这里介绍其中的一个BDP。,41,
8、42,2. 羧酸酯为酰化剂,没有活化的酯与胺反应需再较高的温度下进行,也可用 强碱(如NaH, NaNH2,n-BuLi等)或Lewis acid来催化此反应。,43,活性酯法,(1).羧酸与羟基胺类所 形成的酯:反应条件温 和,并且光活性物质几 乎不发生消旋化。,44,(2). 羧酸异丙烯酯,45,3. 酸酐为酰化剂,46,为提高酰化剂的酰化能力,以使反应在温和的条件下进 行,常采用混和酸酐法。,(1). 羧酸磺酸混合酸酐,47,Total synthesis of hirsutellide A, T. L. 2005, 46, 4377,(2). 羧酸磷酸混合酸酐,48,(3). 羧酸碳酸
9、混合酸酐,49,4. 酰卤为酰化剂,必须不断除去生成的卤化氢以防止其与胺成盐,中和卤 化氢可采用过量胺或加入有机碱,有些可加入无机碱。,50,5. 酰胺为酰化剂,酰胺类酰化剂通常使用活性酰胺,而羧酸与碳酰二咪唑(CDI)反应形成的活性酰胺是一个常用的活性酰化剂,它以胺的酰化反应具有较好的收率,且光学活性物质消旋化倾向低。,51,二. 芳香胺的N酰化,芳胺的亲核性比脂肪胺小,故芳胺的N酰化通常用酸酐, 酰氯等强酰化剂。在酰化过程中亦可加入金属钠或氨基钠 等强碱使芳胺转化为芳胺氮负离子以增大其亲核性,使酰 化更容易进行。,52,选择性酰化:,用作保护基:,53,混合酸酐,活性酯以及活性酰胺也可用作
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