大学精品课件：第二章 烃化反应.ppt

1、第二章 烃化反应,Hydrocarbylation Reaction , Alkylation,教 学 目 的,1.了解O-、N-烃化在保护反应的地位和应用，有机金属化合物在C-烃化中的应用； 2.掌握C、N、O原子上的烃化反应，包括反应机理、影响因素、常用的烃化剂、重要的人名反应； 3.重点掌握C、N、O原子上烃化反应的反应机理，相转移催化烃化反应的原理。,重 点,1、醇的O-烃化（以卤代烃、芳磺酸酯、环氧乙烷等为烃化剂） 2、多元酚的选择性烃化 3、醇、酚羟基的保护成醚反应以及脱保护的方法 4、氨及脂肪胺的N-烃化（包括Gabril反应、Delepine反应等） 5、 芳烃的烃化Fried

2、el-Crafts反应 6、 活泼亚甲基化合物的C-烃化反应 7、 相转移烃化反应： O-、N-、C-烃化,难 点,1、烃化反应的反应机理、影响因素； 2、相转移催化烃化反应的原理及其应用； 3、选择适当的烃化剂进行选择性烃化； 4、醛、酮通过烯胺进行C-烃化反应的区域选择性。,用烃基取代有机分子中的氢原子，均称为烃化反应。 引入的烃基包括饱和的、不饱和、脂肪的、芳香的以及各种取代的烃基。 被烃化的有：醇、酚、胺及活性亚甲基、芳烃等。 氧、氮、碳原子上的烃化反应。 常用的烃化剂：卤代烃及硫酸酯类。芳磺酸酯、醇、醚、烯烃以至甲醛、甲酸、重氮甲烷等。,第一节 氧原子上的烃化反应,一、醇的O-烃化

3、醚 1、卤代烃为烃化剂 Williamson合成醇在碱存在下与卤代烃反应生成醚的反应是制备混合醚的有效方法。,卤代烃的结构不同，反应可以是单分子亲核取代反应SN1，也可以是双分子取代反应SN2。 通常伯卤代烃发生SN2反应,烷基R相同时，活性顺序为RI RBr RCl (KI),试比较两种方法的优缺点。Why？,付克烃化反应,溴化,Williamson,N-烃化,改进的Williason合成,卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内Williamson反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高级醚的方法。,由于Williamson反应是在强碱条件下进行的，故不能用叔卤代烃 作为卤化剂。 在中性或弱碱性条件

4、下，也可发生单分子的亲核取代反应。,V=kRX,why？,?,?,多卤化物,周效磺胺150h,芳基烷基混合醚,2、芳磺酸酯为烃化剂,OTS是很好的离去基团,3、环氧乙烷为烃化剂,称为羟乙基反应：酸催化属于单分子亲核取代反应，碱催化属于双分子亲核取代反应。,由于位阻关系，RO进攻取代少的碳原子,碱催化,开环方向取决于电子因素,酸催化,注意聚合,4、烯烃为烃化剂：,醇和烯烃加成反应生成醚。也可理解为烯对醇的O烃化。 只有当双键上有羰基、氰基、酯基、羧基等存在时，较易发生烃化反应。,二、酚的O烃化,由于酚的酸性比醇强，反应更容易进行。 烃化剂：卤代烃、硫酸酯、重氮甲烷、醇、有机膦卤化物、烯烃、氯甲醚

5、等。 1、卤代烃,酚羟基易苄基化，将酚置于干燥的丙酮中，与氯化苄、碘化钾、碳酸钾回流即可。,盐酸普萘洛尔 心得安,2、硫酸酯,硫酸酯的活性大于芳磺酸酯，大于卤代烃。 机理基本相同。 常用的硫酸酯为硫酸二甲酯和二乙酯，故只能用于甲基化和乙基化，范围小。,盐酸维拉帕米,没食子酸,香兰醛,分子中同时含有酚羟基和醇羟基时,若只需对醇羟基进行烃化，则应保护酚羟基。,3、重氮甲烷,缺点：重氮甲烷及制备的中间体均有毒。 羟基的酸性愈大，质子愈易发生转移，反应愈易进行。,比较酚与羧酸的酸性,4、醇,酚与醇在DCC存在下发生缩合反应可生成酚醚。伯醇收率较好，仲、叔醇收率偏低,5、烷氧膦盐,伯及仲醇与三苯基膦及偶

6、氮二羧酸酯反应。,6、烯烃,酚与异丁烯在酸催化下进行烃化反应，可得叔丁醚，可作为酚羟基的保护。,？,7、氯甲醚,氯甲醚有致癌作用，改用过量甲缩醛在酸催化下进行缩醛交换的方法。,螯合酚羟基的烃化：,？,有位阻的酚羟基的烃化：,多元酚的选择性烃化：,没食子酸,O烃化与C烃化,溶剂的影响,醇、酚羟基的保护：,理想保护基的要求： 引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒； 保护基不带有或不引入手性中心； 保护基在整个反应过程中是稳定的； 保护基的引入和脱去，收率是定量的； 脱保护后，保护基部分与产物容易分离。,保护基 适用对象 稳定性 脱保条件 1、甲醚 酚 高 剧烈条件酸解 2叔丁醚 酚、醇 对碱/催化氢

7、化稳定 对酸敏感 3烯丙醚 醇 一般条件下较稳定 强碱 4苄醚 醇、酚 对碱/氧化剂等稳定 催化氢解 5三芳基甲醚 糖、核苷等 对碱/亲核试剂稳定 对酸敏感 6甲氧甲醚 酚 对碱等稳定 硫酸/醋酸 7甲氧乙氧甲醚 醇 对强碱、还原剂稳定 弱lewis酸 8四氢吡喃醚 醇 对强碱等稳定 稀盐酸,第二节：氮原子上的烃化反应,卤代烃与氨或伯、仲胺进行烃化反应是合成胺类的主要方法之一。 比羟基更容易进行烃化反应。IBrClF,伯胺,伯胺,仲胺,叔胺,季铵盐,一、伯胺的制备,1、用大大过量的氨与卤代烃反应，可抑制氮上进一步烃化而主要得到伯胺。,2、反应中加入氯化铵、硝酸铵或醋酸铵等，因增加铵离子，有利于

8、反应进行。,3、Gabriel合成法,伯喹,4、Delepin反应,卤代烃与环六亚甲四胺（乌洛托品）反应,氯霉素中间体,5、利用三氟甲磺酸酰化苄胺得N-苄基三氟甲磺酰胺，在碱性条件下与卤代烃反应，然后用氢化钠催化消除，水解得伯胺。,6、用两个苯硫基封闭氨中氮，然后与丁基锂反应得锂盐，再与卤代烃反应，经水解得伯胺。,7、还原烃化,醛、酮在还原剂存在下，与氨或伯胺、仲胺反应，使氮原子上引入烃基的反应称为还原烃化反应。 主要特点是没有季铵盐生成。 可使用的还原剂：催化氢化、金属钠和乙醇、锌粉、负氢化物以及甲酸等。 用甲酸及其铵盐进行的还原烃化叫Leuckart反应。,伯胺,仲胺,叔胺,低级脂肪醛(C

9、4)与氨还原烃化得混合物：,5碳以上的脂肪醛与过量氨还原烃化可主要得伯胺,脂肪酮的立体位阻大小决定了收率高低：,仲胺的制备：,控制反应的投料比,叔胺的制备,Or EtBr,几种方法？,常用作甲基化,盐酸利多卡因（Lidocaine Hydrochloride）,盐酸氯丙嗪,氟哌啶醇（Haloperidol）,芳香胺的N-烃化,混合物,芳香胺的N-芳基化Ullmann反应:,后二者均为非甾体抗炎药,杂环胺的N-烃化:,咖啡因,可可碱,注意选择性,抗组胺 曲吡那敏,黄嘌呤,克霉唑,氟康唑,酚羟基和氨基的选择性烃化：,要对羟基进行甲基化,第三节：碳原子上的烃化反应,一、芳烃的烃化Friedel-Cr

10、aft反应,亲电取代,引入的烃基：烷基、环烷基、芳烷基； 烃化剂：卤代烃、烯、醇、醚及酯； 芳香族化合物：烃、氯及溴化物、酚、酚醚、胺、醛、羧酸、芳香杂环如呋喃、噻吩等； 催化剂：Lewis酸三氯化铝、三氯化铁、五氯化锑、三氟化硼、氯化锌、四氯化钛 质子酸氟氢酸、硫酸、五氧化磷等,烃化剂 RX,R：叔烃基、苄基仲烃基伯烃基 X: F Cl Br I why？,说明什么问题？,影响因素,最常用的烃化剂为卤代烃、醇及烯，均可用AlCl3催化烃化。卤代烃及烯只需催化量即可，而醇则要较大量催化剂。,烯及醇用AlCl3催化易得树脂状副产物，产物有颜色，用HF或BF3可以避免。但正醇用AlCl3不发生烃基

11、异构化，而H2SO4或BF3则发生异构化。,Why？,影响因素,芳香族化合物：,当环上存在释电子取代基时，反应较易进行。故当苯环上连有一个烃基后，有利于反应的进一步进行而得到多烃基衍生物。,影响因素,？,影响因素,羟基及烷氧基是比烃基更强的释电子取代基，但由于催化剂可以与氧原子络合，及降低了催化剂的活性，也令烷氧基失去释电子能力。 芳胺尤为如此。,影响因素,基本无合成意义,Lewis酸的活性排序活性大小因反应条件不同而不同：,质子酸排序：,两类催化剂的活性不好比较，一般认为Lewis酸的活性大于质子酸。,影响因素,AlCl3不宜用于多-电子的芳香杂环如呋喃、噻吩等，芳环上的苄醚、烯丙醚等基团，

12、常引起去烃基副反应。,影响因素, -磺酸盐为镇咳药地步酸钠,止泻药地芬诺酯的中间体,脱保护基,扑尔敏,烃基的异构化,烃基的异构化,试 解 释 之,烃基的异构化,烃基的异构化,所以傅-克反应时间不宜过长，AlCl3用量不宜过大。,用 及其它催化剂时，主要得到对二烃基苯。,Why？,烃基的定位,烃基的定位,烃基的定位,其他烃化剂,羰基化合物的位C-烃化,1、活性亚甲基化合物的C-烃化,取代基吸电子能力不同，亚甲基的活性不同，所用的碱强度也不同,X、Y： -NO2-COR-SO2R-CN-COOR-SOR-Ph,应用：,酮,羧酸,机理：,要使次甲基碳负离子有足够的浓度，所用溶剂醇和碱的共轭酸(BH)

13、的酸性必须比活性亚甲基化合物的酸性弱,碱的活性：,单烃化或双烃化：,单烃化物,双烃化物,喷妥维林 中枢性镇咳药,二卤化物,如何制备？,哌替啶 中枢镇痛药,引入烃基的次序,大小次序？,先大后小，888776.6%；先小后大， 897566.8%,能否用上例的方法，why？,引入两个仲烃基：,说明什么？,O-烃化与C-烃化的竞争,Cl % 90 10 Cl 81 19 Cl 53 47 Cl 54 46,DMF Br 67 33 DMF I 99 1,X,1：极性非质子溶 剂中，O-烃化 产物比例增加；,2：R相同时， 有利于C 烃化的顺序： IBrCl,X相同时，仲伯，饱和不饱和；有利于 O烃化

14、产物,副反应：,如何避免？,脱HX,脱烷氧羰基,用它做溶剂吧,酮、羧酸衍生物的C-烃化,酮,在不对称的酮的烷基化反应中，能形成相当复杂的混合物,如何解决这种问题？,羧酸衍生物,镇静催眠药 格鲁米特的中间体,维拉帕米的中间体,烯胺的C-烃化,恒沸蒸馏,烯胺的制备方法,共轭，亲核,Why,N-烃化与C-烃化的竞争,相转移烃化反应,常用的相转移催化剂 PTC,季铵盐,冠醚,O-烃化,N-烃化,氯丙嗪,C-烃化,丙戊酸钠,C-烃化与N-烃化反应,复习思考题,1、常见的烃化剂有哪些？简述各自特点。 2、如何选择适当的烃化剂对多元酚进行选择性烃化？试举一例。 3、常见的相转移催化剂有哪几种类型？简述各自特点。 4、醛、酮通过烯胺进行C-烃化反应与直接进行烃化反应的区域选择性是否相同？简述原因。 5、简述利用还原烃化反应制备各种胺时，如何选择恰当的原料以提高收率。,