大学精品课件：8肾上腺素受体激动、拮抗剂.ppt

1、2020/4/3,1,肾上腺素受体激动剂(adrenoceptor agonists)：与肾上腺素受体结合，激动受体，产生肾上腺素样作用。,第十章 拟肾上腺素药,2020/4/3,2,本章要点,掌握肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素的药理作用，不良反应，临床应用。,均为胺类，基本化学结构为-苯乙胺/儿茶酚胺。,分类,构效关系,2020/4/3,5,基本结构： -苯乙胺由三部分组成：苯环、碳链、氨基。,2020/4/3,6,儿茶酚胺,肾上腺素 去甲上腺素 异丙肾上腺素 多巴胺,非儿茶酚胺,间羟胺 麻黄碱 甲氧明 苯肾上腺素,作用强 维持时间短 易被COMT灭活,作用弱 维持时间长 不易被COM

2、T灭活,2020/4/3,7,胺基上的氢被不同基团取代后，药物对、受体选择性产生改变。,2020/4/3,8,碳原子上的氢被-CH3取代后，不被MAO灭活，作用时间长，易被神经末梢摄取，并促进递质释放。如间羟胺、麻黄碱。,盐酸麻黄碱,2020/4/3,9,化学结构与药代动力学的关系,2020/4/3,10,按对受体亚型选择性分为三类,去甲肾上腺素,肾上腺素,异丙肾上腺素,a,b,2020/4/3,11,2020/4/3,12,2020/4/3,13,作用于受体的拟肾上腺素药 去甲肾上腺素(noradrenaline，NA),【来源及化学】 去甲肾上腺素是去甲肾上腺素能神经末梢释放的主要递质，也

3、可由肾上腺髓质少量分泌。药用的是人工合成品。,2020/4/3,15,2020/4/3,16,2020/4/3,17,【体内过程】,1吸收 在胃内因局部作用使胃粘膜血管收缩，在肠内易被碱性肠液破坏，余者又在肠粘膜和肝被代谢，故口服不能产生吸收作用。皮下注射时，因血管剧烈收缩，吸收很少，且易发生局部组织坏死，一般采用静脉滴注法给药。,2020/4/3,18,2分布 静脉内注射去甲肾上腺素后，很快自血中消失，较多分布于受去甲肾上腺素能神经支配的心脏等脏器以及肾上腺髓质中。外源性去甲肾上腺素很少到达脑组织，不易透过血脑屏障。 3. 代谢 大多经囊泡摄取而贮存(摄取1);被摄取入非神经细胞内的,大多被

4、COMT和MAO代谢而失活(摄取2),代谢产物为3-甲氧-4-羟扁桃酸(VMA),2020/4/3,19,NA,作用机制：激动受体为主，对1受体也有较弱的激动作用。 药理作用： (1)收缩血管(1)：小动脉、小静脉。皮肤粘膜血管肾心脏脑肝、肠系膜骨胳肌。 (2)兴奋心脏(1 )，作用较弱。心肌收缩力加强，心率加快，传导增强，心排出量增加。 (3)升高血压：小剂量脉压加大：心脏兴奋，使收缩压升高，而舒张压升高不明显。大剂量脉压变小：血管强烈收缩，外周阻力明显增高，收缩压和舒张压同时升高。,2020/4/3,21,2020/4/3,22,NA,临床应用： (1)休克：休克早期血压骤降时，禁止长期大

5、剂量使用. (2)上消化道出血：口服 不良反应： (1)局部组织缺血坏死 (2)急性肾功能衰竭：肾血管收缩,间羟胺(metaraminol，阿拉明aramine),作用机制：除直接激动受体外，间羟胺可被肾上腺素能神经末梢摄取、进入囊泡，通过置换作用促使囊泡中的去甲肾上腺素释放，间接地发挥作用 药理作用：本品不易被单胺氧化酶破坏，故作用较持久。短时间内连续应用，可因囊泡内去甲肾上腺素减少，使效应逐渐减弱，产生快速耐受性。 临床应用：取代NA用于某些休克早期,1受体激动药:,去氧肾上腺素(苯肾上腺素phenylephrine,新福林neosynephrine) 甲氧明(methoxamine) 甲

6、氧明与去氧肾上腺素均能收缩血管，升高血压，通过迷走神经反射地使心率减慢，故也可用于阵发性室上性心动过速。去氧肾上腺素还能兴奋瞳孔扩大肌，一般不引起眼内压升高（老年人前房角狭窄者可能引起眼内压升高）。用其1%2.5%溶液滴眼，在眼底检查时作为快速短效的扩瞳药。,2020/4/3,25,优点：作用小于阿托品，维持短， 少见眼内压升高和调节麻痹,1%-2.5% 滴眼,2受体激动药:可乐定,作用于和受体的拟肾上腺素药,肾上腺素（adrenaline，epinephrine）： NA苯乙胺-N-甲基转移酶AD 肾上腺髓质的主要激素（肾上腺髓质：Ad 85%，NA15%）。药用AD可从家畜肾上腺提取或人工

7、合成。 作用机制：激动和受体，敏感性,肾上腺素(药理作用),心脏:兴奋心脏1，使心脏兴奋,收缩力、传导、自律性都增强，心排出量、耗氧量均增加，可提高心肌代谢率和兴奋性。易引起心律失常！ 血管：激动血管受体，使皮肤、粘膜、内脏血管显著收缩；激动2受体，使冠脉和骨胳肌血管舒张。 血压：小剂量和治疗量使收缩压升高，舒张压不变或下降，脉压增大，大剂量使收缩压和舒张压均升高。,2020/4/3,29,治疗量,2020/4/3,30,平滑肌：激动支气管平滑肌的2受体，舒张支气管平滑肌，尤其对处于痉挛状态的支气管平滑肌，解痉作用更明显。AD尚能激动支气管粘膜的受体，使之收缩，有利于消除哮喘时的粘膜水肿。此外

8、，AD尚可作用于支气管粘膜层和粘膜下层肥大细胞上的2受体，抑制抗原引起的肥大细胞释放组胺和其他过敏性物质。 代谢：激动和受体，使糖原和脂肪分解，血糖和游离脂肪酸增加，细胞耗氧量增加。,2020/4/3,31,临 床 应 用,1.心脏骤停,溺水、麻醉意外、药物中毒、传染病,电击：应先除颤，再用肾上腺素,2. 支气管哮喘,3.过敏性休克,4. 与局麻药配伍,3 .过敏性休克:, 小血管扩张，毛细血管通透性，血浆容量 和外周阻力，血压, 支气管平滑肌痉挛，粘膜水肿 呼吸困难, 心脏抑制, 收缩血管，使血压上升 （+）心脏，扩张冠脉， 改善心功能 扩张支气管，收缩支气管粘膜血管 ， 减轻支气管粘膜水肿

9、，解除呼吸困难,过敏性休 克的的特点,肾上腺素为治 过敏性休疗克 的首选药物,2020/4/3,33, 延缓局麻药吸收 延长局麻时间 减少麻药吸收 减少中毒反应 止血:用法：1：25万, 一次用量不超 过 0.3mg,4.与局麻药配伍,不良反应,心悸、烦躁、,头痛、,血压升高,甚至脑出血,心律失常,心室纤颤,禁忌证,脑动脉硬化、 器质性心脏病、 糖尿病、 甲亢等。,高血压、,麻黄碱(ephedrine),与肾上腺素比较其特点是：作用机制除直接激动和受体外，还能促进NA能神经末稍释放递质。 药理作用：与肾上腺素相似但较弱，持久，性质稳定，口服有效。中枢兴奋作用明显；易产生快速耐受性；对代谢的影响

10、微弱。 临床应用：低血压状态、哮喘预防和轻症治疗、鼻塞等 ！不宜在晚饭后服用。,2020/4/3,36,多巴胺（dopamine DA） 合成NA的前体物，药用品为人工合成 属儿茶酚胺，口服肝代谢，体内经MAO、COMT代谢，只iv滴注，不通过血脑屏障。 其作用除与剂量或浓度有关外，还取决于靶器官中各受体亚型的分布和药物受体选择性的高低。,体内来源,体内过程,药理作用,(+) DA受体,小剂量(10g/kg/分),血管扩张,肾、肠系膜、冠脉, 20g/kg/分,(1),心 血 管 作 用,(+)心1受体,心脏 兴奋,20g/kg/分,(+) 1受体,收缩血管,心 输出量,促进神经末梢释放NA,

11、(2)肾脏,肾 血 管 扩 张,激活DA受体,利尿,大剂量激 活受体 收缩肾血管,少 尿,肾血流,滤过率,排钠排水,2020/4/3,39,临床 应用,1各种休克：感染中毒性、心源性、出血性休克,2急性肾衰:与利尿药合用,3急性心功能不全,不良 反应,恶心、呕吐、心动过速、,心律失常、肾血管收缩,肾功能下降,2020/4/3,40,去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素及多巴胺作用比较 (静脉滴注，除多巴胺500g/分外，其余均10 g/分),作用于受体的拟肾上腺素药,异丙肾上腺素 作用机制：激动受体（1和2） 药理作用：（1）兴奋心脏（2）舒张血管 （3）血压（4）舒张支气管（5）增强代谢 临

12、床应用：（1）支气管哮喘（2）房室传导阻滞（3）心脏骤停,药理作用,心脏 具有典型的1受体激动作用，表现为正性肌力作用、正性缩率作用和传导加速等，与AD比较，异丙肾上腺素加速心率和加速传导的作用较强，对心脏正位起搏点有显著兴奋作用，较少引起心律失常。 血管和血压 可激动2受体而舒张血管，主要是舒张骨骼肌血管，对肾血管和肠系膜血管的舒张作用较弱，对冠状动脉也有舒张作用。由于心脏兴奋和血管舒张，故收缩压升高或不变而舒张压略下降，脉压增大。,2020/4/3,43,2020/4/3,44,2020/4/3,45,平滑肌 除血管平滑肌外，本药也激动其他平滑肌的2受体，特别对处于紧张状态的支气管、胃肠道

13、平滑肌都具有舒张作用。其对支气管平滑肌的舒张作用比AD强。 其他 具有抑制组胺及其他炎症介质释放的作用。升血糖作用较AD弱，在治疗量时，中枢兴奋作用不明显，过量时引起呕吐、激动、不安等。 临床应用：心搏骤停房室传导阻滞支气管哮喘急性发作。,其他肾上腺素能受体激动剂,1受体激动药: 多巴酚丁胺(dobutamine) 用于治疗心肌梗塞并发心力衰竭。 2受体激动药: 沙丁胺醇(salbutamol) 克伦特罗(clenbuterol) 特布他林(terbutaline) 用于治疗哮喘。,肾上腺素受体阻断药,肾上腺素受体阻断药(adrenoceptor blocking drugs)：能阻断肾上腺素

14、受体从而拮抗去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药的作用。 分类： 肾上腺素受体阻断药 肾上腺素受体阻断药,受体阻断药,受体阻断药能选择性地与受体结合，它们主要的药理作用是拮抗去甲肾上腺素和肾上腺素的升压作用，并将Adr的升压作用翻转为降压作用，此现象称为“肾上腺素作用的翻转”。这是因为受体阻断药阻断与血管收缩有关的受体，但不影响与血管舒张有关的受体。,酚妥拉明（短效） 酚苄明（长效） 哌唑嗪（） 育亨宾（）,非选择性,选择性,在给肾上腺素受体阻断药后，儿茶酚胺对狗血压的作用,酚妥拉明(phentolamine)(短效类),作用机制：阻断1和2受体 药理作用： (1)舒张血管：能阻断血管1

15、受体及直接舒张血管平滑肌，使小动脉和小静脉扩张，血压下降，肺动脉压下降更为明显。 (2)兴奋心脏：由于血管舒张、血压下降而反射性引起心脏兴奋；阻断突触前膜2受体，促进释放NA，激动心脏1受体,临床应用：,(1)外周血管痉挛性疾病 (2)嗜铬细胞瘤的诊断和治疗 (3)休克：心搏出量增加，血管舒张，外周阻力降低，并降低肺循环阻力，防止肺水肿的发生，改善微循环。 (4)心肌梗塞和心衰：降低外周阻力和心脏后负荷 (5)静滴NA外漏,酚苄明,作用机制：阻断受体 药理作用：舒张血管,作用强大持久 临床应用：(1)外周血管痉挛性疾病 (2)嗜铬细胞瘤的治疗 (3)休克 1受体阻断剂哌唑嗪( 扩血管、降压)

16、2受体阻断剂育亨宾(萎必治),2020/4/3,53,为什么哌唑嗪用于治疗高血压而酚妥拉明则不？,2020/4/3,54,受体阻断药,受体阻断药选择性地和受体结合，竞争地阻断神经递质或受体激动药与受体结合，从而拮抗受体激动后所产生的一系列药理效应。人们合成了许多具有受体阻断作用的化合物。 根据药物对1和 2受体的选择性，可将受体阻断药分为两大类： 非选择性受体阻断药 选择性1受体阻断药,普萘洛尔 吲哚洛尔,阿替洛尔,受体阻断剂药理作用,阻断心脏1受体，使心率减慢，心收缩力降低，心排出量和心耗氧量减少，血压稍有下降。由于血管2受体的阻断和心功能抑制，可代偿性兴奋交感神经，引起血管收缩和外周阻力增

17、加，肝、肾、骨骼肌以及冠状血管的血流量都有不同程度的下降；但长期应用总外周阻力可恢复至原来水平。 支气管：阻断支气管平滑肌2受体，使之收缩而增加呼吸道阻力，可诱发或加重支气管哮喘的急性发作。,2020/4/3,56,代谢：抑制脂肪和糖原的分解。 肾素：1受体阻断药能减少交感神经兴奋所致肾素的释放，其作用部位可能在肾小球球旁细胞的1受体上。 膜稳定作用 内在拟交感活性：有些受体阻断药在与受体结合时，会产生一定程度的受体激动效应，即ISA。具有ISA的受体阻断药抑制心脏和收缩支气管平滑肌作用较弱；增加药物剂量或体内儿茶酚胺处于低水平状态时，可使心率加快，心排出量增加(可用利血平验证)。,2020/

18、4/3,57,受体阻断剂临床应用,1、心律失常：对过速型心律失常有效 2、心绞痛：长期用可降低复发和猝死率 3、高血压：降压，伴有心律减慢 4、甲状腺功能亢进：甲亢时对控制激动不安，心动过速和心律师失常等症状有效。 5、青光眼：减少房水形成,受体阻断剂,不良反应： 1、胃肠道反应：恶心、呕吐轻度腹泻 2、心血管反应：心脏1受体阻断，心脏功能抑制，引起心功能不全、房室传导阻滞、心脏骤停等 3、诱发支气管哮喘 4、反跳：长期应用突然停药，原来症状加重，与受体向上调节有关,普萘洛尔,普萘洛尔(propranolol)(1A类) 体内过程：个体差异大 药理作用：阻断1和2受体，没有内在拟交感活性 临床应用：心律失常、心绞痛、高血压、 甲状腺功能亢进,其他肾上腺素受体阻断药,阿替洛尔(atenolol) (2A类) 美多洛尔(metoprolol)(2A类) 选择性阻断1受体，对2受体作用弱 对呼吸道平滑肌作用弱 噻吗洛尔(timodol)(1A类)噻吗心安 吲哚洛尔(pindolol)(1B类)心得静 拉贝洛尔(labetolol)(3类),