大学精品课件：4第三章　药物效应动力学.ppt

1、第三章 药物效应动力学,2020/4/3,1,药物效应动力学 简称药效学，它是研究药物对机体的作用及其作用机理的一门科学。它重点研究药物的生化和生理效应及其机理以及药物剂量与效应之间的关系。,2020/4/3,2,第一节 药物的基本作用,药物作用与药理效应 治疗作用：凡是符合用药目的或能达到防治效果的作用 不良反应：不符合用药目的，甚至给病人带来痛苦的反应,2020/4/3,3,药物作用（drug action）：药物与机体细胞间的初始作用。 药物的效应（drug effect）：药物作用所引起机体生理生化的继发性改变，也称为药理效应（pharmacological effect）。 药物的效

2、应，实际上是机体器官原有功能水平的改变。功能的提高称作为兴奋、亢进；功能的降低称作为抑制、麻痹。 药物作用的选择性：药物在适当的剂量下，只对某一种组织或器官发生作用，而对其它组织或器官几乎不发生作用（阿托品特异性作用于M受体，但选择性不高，对机体的大部分器官均有作用）,2020/4/3,4,药物作用与药理效应,药物的作用与效应（举例）,肾上腺素 血压上升 肾上腺素 激动血管平滑肌受体（作用） 血管平滑肌收缩 血压上升（效应）,2020/4/3,5,对因治疗：用药的目的在于消除原发致病因子（治本）。如抗生素杀灭体内的致病微生物。补充体内营养或代谢物质不足的称为补充治疗，也可以纠正发病原因，但引起

3、缺乏症的原发病灶并未去除，因此严格说来与对因治疗还有一定的差别。 对症治疗：用药的目的在于改善疾病症状（治标）。治标虽不能消除病病因，但能解除病人的痛苦，在某些情况下甚至是必不可少的。,2020/4/3,6,治疗效果,副作用：药物固有的作用，是指药物在治疗量下出现与治疗目的无关的作用，可给病人带来不适或痛苦，但一般都较轻微，可预测。如阿托品。 毒性反应：药物剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应。毒性反应可能立即发生，称为急性毒性；也可以在长期蓄积后逐渐产生称为慢性毒性。此外，有些药物还具有“三致”作用：致癌、致畸、致突变。 后遗作用：停药后血浆药物浓度已降到阈浓度以下时残存的生物效应。这种效应

4、有时是非常短暂的（如巴比妥引起的“宿醉”），也可以是比较长久的（如长期应用肾上腺皮质激素，由于对垂体前叶的负反馈作用，引起肾上腺皮质萎缩，一旦停药，肾上腺功能低下，数月内难以恢复）。,2020/4/3,7,不良反应,4.停药反应：长期用药突然停药后原有疾病加剧，又称为反跳反应。如长期使用可乐定降压，停药次日血压可剧烈回升。 5.变态反应：机体在药物的刺激下所发生的不正常的免疫反应。它包括了免疫学上的所有四型速发和迟发变态反应，这种反应与药物的剂量无关，反应性质各人不同。如青霉素引起的过敏性休克。 6.特异质反应：少数特异质病人对某些药物敏感的反应，反应性质可能与常人不同，可能与药物固有的药理作

5、用引发的生化异常有关。如抗疟药伯安喹，少数特异质病人可发生急性溶血性贫血或高铁血红蛋白血症。这是由于遗传性生化缺陷，这些特异质病人红细胞内缺乏6-磷酸葡萄糖脱氢酶。,2020/4/3,8,不良反应,第二节 药物剂量与效应关系,什么是量效关系？ 如何反映量效关系？ 从量效曲线上应掌握的药理学基本概念。,2020/4/3,9,构效关系,药物的构效关系： 多数药物是通过化学反应而引起药理效应的。药理作用的特异性取决于化学反应的专一性，而专一性又取决于药物的化学结构（包括基本骨架、立体构形、活性基团及侧链长短等），这就是构效关系。 构效关系是药物作用特异性的物质基础。,2020/4/3,10,化学结构

6、完全相同的物质的光学异构体，其作用可能完全不同，如奎宁为左旋体，有抗疟作用；而其右旋体奎尼丁，则有抗心律失常作用。多数药物的左旋体具有药理作用，而右旋体则无作用。如左旋咪唑、左旋氯霉素、左旋多巴等。也有少数右旋体药物具有较高的药理活性，如右旋苯丙胺对中枢具有较强的兴奋作用。 药物作用的性质虽然取决于药物的基本骨架结构，但其侧链也常常能影响其作用强弱、快慢、长短，如巴比妥类药物。,2020/4/3,11,药物的剂量-效应关系 指在一定范围内同一药物的剂量（或浓度）增加或减少时药物效应也相应增加或减少，简称量效关系。 相关性 非相关性,2020/4/3,12,1、剂量： 剂量：药物的用量 无效剂量

7、：剂量过小不产生效应的剂量 阈剂量：剂量增加到效应开始出现，也称为最小有效剂量 有效剂量：剂量增加，效应也随之增加，达到疗效而又不引起毒性的剂量，又称为治疗量。 中毒量：超过有效剂量并能引起毒性反应的量 致死量：剂量增加，因中毒而引起死亡的量,2020/4/3,13,药物的量效关系,半数有效量（ED50）：能引起50%的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。 半数中毒量（TD50）：能引起50%的动物或实验标本产生中毒反应的浓度或剂量。 半数致死量（LD50）：能引起50%的动物或实验标本死亡的浓度或剂量。,2020/4/3,14,药物的量效关系,2020/4/3,15,2、剂量-反应曲线,质反

8、应 量反应,2020/4/3,16,量反应： 药物的效应可以用数或量分级表示者，称作量反应，如心率、血压等。量反应的量效关系曲线是以效应强度为纵坐标，以剂量或浓度为横坐标，作图后可获得长尾型S型曲线；如将剂量或浓度改对数剂量或对数浓度表示，则成对称型的S型曲线。,2020/4/3,17,药物的量效关系,图2-1 药物作用的量效关系曲线,量效曲线是一条先陡后平的曲线，随剂量或浓度的增加，效应相应增加直至达到最大效应（Emax）效能,图2-3 各种利尿药的效价强度及最大效能比较,效价强度：表示某药达到一定的效应时所需的剂量。,对数剂量-效应曲线- 表示效价强度和效能的区别 A.表示两药效价强度不同

9、，效能一样；B. 表示两药效价强度和效能都不同,质反应,质反应：药物的药理效应以阳性或阴性（全或无）表示者，称为质反应，如生存或死亡、惊厥或不惊厥。质反应的量效曲线以反应出现的频数为纵坐标，以剂量为横坐标作图，可呈常态分布曲线。如纵坐标改成累加阳性频数或百分率，则反应的量效曲线为长尾型S型曲线，如改用对数剂量表示，则曲线呈对称的S型。,2020/4/3,21,2020/4/3,22,图 质反应的频数分布曲线和累加量效曲线 频数分布曲线: 100个人的有效剂量分布情况（常态曲线） 累加量效曲线：频数分布曲线中每个长方形的累加曲线,治疗指数,药物效应分别以疗效和毒性指标的阳性频数百分率表示时，所画

10、出的两条量效曲线在横坐标上的剂量距离可提示药物安全性的大小，两者距离越大越安全。但一般用治疗指数（TI）来估计药物的安全性的大小。 治疗指数=半数致死量（LD50）/半数有效量（ED50）,2020/4/3,23,2020/4/3,24,治疗指数 (Therapeutic Index),评价一个药物的安全性，单看治疗指数是不够完善的，因治疗指数未考虑到药物最大有效量时的毒性。治疗指数仅适用于治疗效应和致死效应的量效曲线相互平行的的药物。,2020/4/3,25,药物的治疗指数和可靠安全系数,安全范围=LD50/ED95,安全范围：ED95/LD5之间的距离， 安全范围=LD5/ED95 安全系

11、数：LD1/ED99之间的距离， 安全系数=LD1/ED99 安全系数1，说明有效剂量与致死量有重叠，是不安全的,非相关性,有些药物用药后，药效一旦产生就不依赖于药浓，有时血浆药浓早已消失，而药效仍保持一段很长时间。 如： 利血平耗竭递质降血压 有机磷农药不可逆胆碱酯酶抑制 此类药物称为“hit and run” drugs ，击中就发动药物。,2020/4/3,27,药物是如何发挥作用？,1、理化条件的改变：如抗酸药 2、参与或干扰细胞物质的代谢过程：各种补充疗法如维生素 ；抗代谢药，如抗癌药6-巯基嘌呤 3、影响生理物质的转运：如噻嗪类利尿药 4、对酶的影响：如新斯的明 5、作用于细胞膜的

12、离子通道 ：如维拉帕米 6、影响免疫功能：如左旋咪唑 7、改变生理递质的释放或激素的分泌：如麻黄碱 8、作用于受体：如阿托品,2020/4/3,28,？,2020/4/3,29,医薬品作用点別分布,2020/4/3,30,第三节 药物与受体,受体的概念 受体的分布与类型 受体学说 细胞内信号的传导 受体的调节,2020/4/3,31,受体的概念,受体：对生物活性物质具有识别能力并可与之选择性结合，并通过中介的信息转导与放大系统触发生理反应或药理效应的生物大分子。 内源性配体：一般是神经递质、激素或自身活性物质，能对相应的受体起激动作用，并引起特定的生理效应（兴奋或抑制）。 药物:激动剂;拮抗剂

13、. 受点：受体可由几个亚基组成，其分子上只有某些活性基团能和药物结合，它们就叫作受点。药物与受点的结合，多数是通过离子键、氢键或分子间引力（可逆）。少数是通过共价键结合则作用比较持久。,2020/4/3,32,受体的特性 高度立体特异性：受体分子能准确地识别其配体及化学结构类似的药物。 受体和配体具有高度亲和力：受体分子只占细胞极微小的一部分；极其微量的药物（10-9-10-12mol/L），就可观察到生理效应。 饱和性：受体的数目有限，在药物作用上反映为最大效应和竞争性拮抗作用。 受体与配体结合具有可逆性。 多样性,2020/4/3,33,2020/4/3,34,特异性,饱和性,可逆性,多样

14、性,亲和力,受体学说,占领学说 受体只有与药物结合才能产生效应 效应的强度与被占领的受体数目成正比 受体被全部占领时出现最大效应 ？,2020/4/3,35,修正占领学说,除了以上三点以外 还需要有内在活性才能产生效应。,2020/4/3,36,受体与药物的相互作用,D+R DR E RT=R+DR 代入,2020/4/3,37,D = 0 E = 0 D KD E=Emax KD = D,2020/4/3,38,亲和力,亲和力 KD 平衡解离常数 药物与受体亲和力 有单位(浓度单位 mol/L) KD越大,药物与受体亲和力越小(反比) pD2 亲和力指数 (正比) pD2 = -KD,202

15、0/4/3,39,内在活性 0 1,2020/4/3,40,2020/4/3,41,abc亲和力相等 但内在活性abc,亲和力xyz 内在活性X=y=z,作用于受体的药物分类,1、激动药：为既有亲和力又有内在活性的药物。它们能与受体结合，激动受体产生效应。 2、拮抗药：有较强的亲和力而无内在活性的药物。它们本身不产生作用，但可拮抗激动药的效应，对受体而言又称为阻断药。,2020/4/3,42,2020/4/3,43,激动药的分类 完全激动药（full agonist）：能与受体结合并激动受体而产生较强的效应 部分激动药（partial agonist）：能与受体结合，但仅产生较弱的激动效应，与

16、激动剂并用还可拮抗激动剂的部分效应,激动药,拮抗药的分类 竞争性拮抗药:和激动药互相竞争与相同受体结合,此结合是可逆的,其效应取决于两者的浓度与亲和力。当拮抗药浓度加大时，可使激动药量效曲线平行右移，而最大效应不变。 pA2是拮抗参数(antagonism parameter)：当有一定浓度的拮抗药存在时，激动剂增加2倍时才能达到原来效应，此时拮抗药的负对数即拮抗参数， pA2 = -logI = -logKI 非竞争性拮抗药：虽不是与激动药争夺相同的受体，但它与受体结合后却可妨碍激动剂与特异受体结合，因此不仅使激动药的量效曲线右移、斜率降低，而且最大效应(maximum effect, Em

17、ax)降低。,2020/4/3,44,2020/4/3,45,Agonist + antagonist,Increased agonist + antagonist,2020/4/3,46,激动药 递增剂量的竞争性拮抗药,激动药,剂量比,对数浓度（激动药 ）,最大效应（%）,2020/4/3,47,激动药,药物的对数浓度,最大效应（%）,受体的分布,细胞膜受体 细胞内受体,2020/4/3,49,细胞信号分子或者与细胞表面受体结合或者与细胞内受体结合,细胞表面受体,亲水性信号分子,小的亲脂性 信号分子,载体蛋白,胞内受体,细胞内受体,细胞表面受体,可穿过细胞膜进入细胞，与细胞质或细胞核中受体结

18、合形成激素-受体复合物调节基因表达。,作为第一信使，只能通过与靶细胞表面受体结合，再经信号转换机制，在细胞内产生第二信使，产生一定的生理效应。,受体的类型（膜受体）,离子通道型受体 G蛋白耦联型受体 具有酪氨酸激酶活性的受体,2020/4/3,51,离子通道型受体,它们存在于快速反应细胞的膜上，由单一肽链往返四次穿透细胞膜形成1个亚单位，并由45个亚单位组成穿透细胞膜的离子通道，受体激动时离子通道开放细胞膜去极化或超级化，引起兴奋或抑制效应。 N、GABA 受体等属门控离子通道型受体。,2020/4/3,52,2020/4/3,53,2020/4/3,54,G蛋白偶联受体,G蛋白偶联受体(G

19、protein coupled receptors) 是一类由GTP-结合调节蛋白(简称为G蛋白，G-protein)组成的受体超家族，可将配体带来的信号传送至效应器蛋白，产生生物效应。 、 D、5-HT、M、阿片、嘌呤、PG 等受体属G蛋白偶联受体。,55,2020/4/3,2020/4/3,56,肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜 氨基酸组成不同导致配体特异性 细胞内部分有GP结合区,2020/4/3,57,具有酪氨酸激酶活性受体,具有酪氨酸激酶活性的受体(tyrosine kinase receptors) 胰岛素（insulin）、上皮细胞生长因子(epidermal growth fac

20、tor, EGF)、血小板衍生的生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)、转化生长因子 (transforming growth factor-,TGF-)、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor)等受体属具有酪氨酸激酶活性的受体。,2020/4/3,58,2020/4/3,59,配体与细胞外端结合,构型改变,激活细胞内蛋白激酶,酪氨酸激酶活化,殘基磷酸化,蛋白质合成加速产生生物效应,2020/4/3,60,离子通道偶联受体,G-蛋白偶联受体,与酶偶联受体,三种类型的细胞表面受体,是由多亚基组成的受体-离子通道复合体，

21、本身既有信号结合位点，又是离子通道，其跨膜信号转导无需中间步骤。,是指配体-受体复合物与靶蛋白（酶或离子通道）的作用要通过G蛋白的偶联，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行为。,通常与酶连接的细胞表面受体又称催化性受体，都为跨膜蛋白。当胞外配体与受体结合即激活受体胞内段的酶活性。,第一信使和第二信使,体内的神经递质、蛋白激素、生长因子等。他们作为第一信使，只能通过与靶细胞表面受体结合，再经信号转换机制，在细胞内产生第二信使（或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶活性），最后产生一定的生理效应，第二信使的降解使其信号作用终止。因此，第一信使与受体作用后，在胞内最早产生的信号分子称为

22、第二信使。 第二信使有：环化腺苷酸（cAMP）、环化鸟苷酸（cGMP）、三磷酸肌醇（IP3）、二酰基甘油（DG）等。 例如，肾上腺素不能直接使胞内的糖原分解，而是首先作用于细胞表面受体，通过产生cAMP后，再经过一定的反应分解糖原。,2020/4/3,62,2020/4/3,63,受体的调节,受体脱敏或称向下调节是指在长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。如异丙肾上腺素治疗哮喘产生的耐受性。 受体增敏或称向上调节指受体长期反复与拮抗药接触产生的受体数目增加或对药物的敏感性升高。如长期应用普萘洛尔突然停药出现的反跳现象。,2020/4/3,64,2020/4/3,65,Spare receptors increase sensitivity to drug. 储备受体（空闲受体）：药物产生最大效应并不需占领所有受体，这些末被占领和激动的受体称为储备受体。,