大学精品课件：3药理学总论.ppt

1、1,药理学总论,(第三周）,2,第一章 绪言,一、什么是药物,4,中药 神农本草经 本草纲目（1596） 化学药 植物中分离、提取活性成分 罂粟 吗啡 马钱子 士的宁 麻黄 麻黄碱 化学合成、全合成、半人工合成 生物制品 药物、食物、毒物的关系,药物,5,6,毛地黄 ( foxglove ) 颠茄 ( deadly nightshade ) 地高辛 ( digoxin ) 阿托品 ( atropine ),7,药理学(Pharmacology) ：,药物效应动力学 Pharmacodynamics 作用，作用原理 (不良反应， 适应症) 药物代谢动力学 Pharmacokinetics 体内过

2、程（吸收、分布、代谢、排泄） 血药浓度随时间变化过程,药物与机体相互作用规律 药物 机体,8,作用、作用机制,吸收、分布、代谢、排泄,药理学的发展史,药理学的发展史,11,受体原是英国生理学家J.N.Langley(1852-1925)提出的药物作用学说，现已被证实是许多特异性药物作用的关键机制。此后药理学得到飞跃发展，第二次世界大战结束后出现了许多前所未有的药理新领域及新药，如抗生素、抗癌药、抗精神病药、抗高血压药、抗组胺药、抗肾上腺素药等。 近年来药动学的发展使临床用药从单凭经验发展为科学计算，并促进了生物药学(biopharmaceutics)的发展。药效学方面逐渐向微观世界深入，阐明了

3、许多药物作用的分子机制也促进了分子生物学本身的发展。 展望今后，药理学将针对疾病的根本原因，发展病因特异性药物治疗，那时将能进一步收到药到病除的效果。,药理学的分支学科,临床药理学,分子药理学,神经药理学,细胞药理学,生理药理学,遗传药理学,。,药理学,药理学学科性质与目的,学习 目的,为临床合理用药提供理论依据,药理学为桥梁学科、基础学科,学科 性质,药理学学科任务,15,什么是新药,未在我国上市销售过的药品，包括化学药、中药和生物药品。,药理学在新药研发过程中的作用,1,药学研究： 工艺路线、 理化性质、 质量标准、 稳定性,2,药效学研究,3,毒理学研究： 一般药理、 急毒、 长毒,临床

4、前研究,17,临床试验,期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验，在20-30例正常成年志愿受试者身上观察人体对新药的耐受程度和动力学，为制定给药方案提供依据； 期临床：采用随机双盲法，对新药的有效性及安全性作出初步评价，并提出临床推荐用量，此期病例不少于100例； 期临床：为扩大临床试验，进一步评价新药的有效性、安全性，病例一般不少于300例； 期临床（售后调研）：在通过前三期临床试验后，新药被批准生产、上市后的监测，在广泛、长期使用的条件下观察新药的疗效和不良反应。,18,现代药理学的实验方法,1、实验药理学方法：,（1）对健康动物进行药效学和药动学观察。 （2）用麻醉动物研究药物

5、对器官或系统的影响。,2、实验治疗学方法：,根椐实验目的，先在动物体内复制病理模型，然后用药物治疗，观察药物的疗效和毒性作用。,3、临床药理学方法：,是研究药物与人体间相互作用规律和机理的一门科学。 在不损伤人体健康的条件下在人体进行实验观察，对药物的药效及毒性作用作出正确的评价。 还研究药物在人体内的动力学变化，以指导临床合理用药。,19,第二章 药物代谢动力学 （Pharmacokinetics）,研究内容： 药物体内过程 机体对药物的处置 （disposition） 吸收(absorption) 分布 (distribution) 代谢(metabolism) 排泄 (excretion

6、) 体内药物浓度（血药浓度）动力学规律,药物的体内过程,跨膜转运 吸收 分布 生物转化 排泄,22,23,第一节 药物的转运,药物的转运：药物在体内通过各种生物膜的运动 药物转运的分类： 1、被动转运： （1）简单扩散（2）滤过 2、特殊转运： （1）主动转运（2）易化扩散 （3）内吞,24,简单扩散 又称为下山转运，即药物从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散（如Va，巴比妥类等脂溶性药物） 特点： 不消耗能量不需载体 不受饱和限速与竞争性抑制的影响 受药物分子大小、脂溶性、极性等因素的影响。当细胞膜两侧药物浓度达到平衡状态时就停止转运。,被动转运,25,滤过： 是分子量较小的水溶性、极性或非极性

7、药物借助膜两侧的流体静压和渗透压差通过膜孔，被水带到低压侧的过程。如药物从肾小球的滤过。（如水、尿素、乙醇、甘油、乳酸等水溶性小分子药物）,被动转运,26,肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过,27,主动转运 又称上山转运，即逆浓度梯度转运（从低浓度向高浓度侧转运）。 转运过程： 药物分子和载体在膜一侧结合形成复合物转运到膜的对侧复合物解离释放出药物载体再返回重新结合药物。（NaK泵） 特点： 需载体、耗能 饱和性 选择性 竞争抑制现象,特殊转运,28,易化扩散 兼有主动转运（如需载体，有饱和性、竞争抑制现象）和被动转运（如顺浓度梯度，不耗能）的特点。如葡萄糖进入红细

8、胞，甲氨蝶呤进入白细胞，维生素B12从肠道吸收 。 内吞 类似白细胞对异物的吞噬作用。一些不能通过扩散转运的大分子物质如蛋白质多肽或维生素靠这种方式吸收。,特殊转运,29,红细胞依靠葡萄糖转运蛋白吸收葡萄糖,红细胞葡萄糖转运蛋白是相对分子量45kD的内在膜蛋白，以-螺旋跨膜12次，形成一个中间圆孔，葡萄糖借助此蛋白的构象变化穿越这个圆孔。,胞外,胞内,葡萄糖,葡萄糖转运蛋白,葡萄糖结合,转运蛋白发 生构象变化,葡萄糖扩散 到胞质溶胶,转运蛋白 构象恢复,质膜,30,内吞,31,第二节 药物的体内过程,吸收：是指药物从给药部位到达血液循环的过程。,32,1.胃肠道途径给药 enteral： .口

9、服per oral,po 最常见，给药简便，安全，经济。经胃肠 粘膜吸收，从门脉进入肝脏，被肝脏处理后， 才可进入血液循环，分布至机体。 对药物的要求：脂溶性大，又有一定水溶 性，药物在胃肠液中能够溶解，才能经扩散 吸收。 最主要问题：肝脏对口服药物的首过代谢 刺激性药物、易被消化道破坏的药不宜用，昏迷病人不宜用。 还需注意有些药物存在肝肠循环。,33,34,35,首关效应,有些药物在进入体循环之前首先在胃肠道、肠黏膜细胞和肝脏灭活代谢一部分（主要在肝脏），导致进入体循环的实际药量减少，这种现象称首过消除(first-pass elimination)。 口服药物 胃肠道吸收 肠道毛细血管 肝

10、门静脉 进入肝脏。 肝内药物的两个去向： .进入肝细胞，代谢失活。经两相代谢，形成葡萄糖醛酸结合物，后者极性大，可排入胆管进入肠道或经肾脏排泄。 .不进入肝细胞和未经代谢失活的药物，流入中心静脉和肝静脉，进入血液循环。只有此部分药物才能到达靶组织和靶器官，发挥药效。 如硝酸甘油的首过效应可灭活约90，因此口服疗效差，需舌下给药。氯丙嗪、乙酰水杨酸、哌替啶、异丙肾上腺素、普萘洛尔、可乐定。利多卡因等都有明显的首过效应. 也有极少数药物经首过效应可能被活化。,36,肝肠循环,有些药物在肝脏转化后可由胆汁排出进入肠道，在肠道细菌作用下，使结合型药物水解成游离药物。这些游离药物可再吸收入肠道的毛细血管

11、中，然后经门静脉进入肝脏。,37,.舌下sublingual 舌下有丰富的毛细血管，药物吸收后直接进入血液循环，无首过效应（如硝酸甘油、异丙肾上腺素）。 .直肠给药rectal 直肠吸收的药物多数不经过肝脏，因此首过效应不明显。,38,.静脉注射intravenous injection,iv 最常见的注射方式。药效快而强，免去了 吸收过程，剂量准确，过量易中毒。适用于： 起效快，局部有刺激，容量大的药物。,.非胃肠道途径给药parenteral：,39,.肌肉注射intramuscular,im 起效快，5-15 min，通常是非水性微粒制剂。可使药物缓释。 适用于：易被胃肠道破坏的药物。

12、.皮下注射subcutaneous,sc 皮下毛细血管壁上的膜孔可透过23万Dol.的药物。可使药物缓释,药效长达数月或数周。 .局部给药和透皮吸收topical,transdermal 避免首过效应。 适用于：小剂量，半衰期短，局部使用的药物. .吸入给药inhalation 通过肺泡的巨大表面迅速吸收，基本等同于静脉注射（乙醚）。 适用于：可气化或可被分散的气溶胶药物。如抗哮喘药物，慢性支气管炎药物，可直接作用于靶器官，使副作用降至最低。,40,41,42,影响吸收的因素,药物本身的性质外，很多因素影响药物的吸收，特别是口服时，如药物的剂型片剂的崩解会影响药物的吸收。另外药物油溶液或混悬液

13、在注射局部形成一个小型储库，使吸收变慢，作用持久。此外，胃内容物、胃排空、胃肠蠕动、药物在胃肠道内的相互作用等均会影响药物的吸收。,43,二、分布(distribution)：药物从血液循环到达机体各部位和组织的过程。 1、药物的理化特性：如分子的大小、脂溶性、极性、pKa、与组织的亲和力及稳定性等。 2、局部器官的血流量 3、与血浆蛋白结合的程度 4、药物与组织的亲和力 5、特殊屏障：血脑屏障 ；胎盘屏障 6、体液pH与药物解离度,44,药物与血浆蛋白结合 暂时失去药理活性； 血中游离型药物浓度下降，增加药物吸收的驱动力； 不易透过毛细血管壁、血脑屏障及肾小球，减少了代谢、排泄，从而延长了药

14、物的作用。 同时应用两种血浆蛋白结合率很高的药物，可引起竞争转换作用。如：华法林与保泰松；磺胺药与甲苯磺丁脲。,45,硫喷妥钠,静脉注射硫喷妥钠，首先分布到血流量大的脑组织发挥作用，随后由于脂溶性高又向血流量少的脂肪组织转移，使得病人迅速苏醒。（再分布）,46,药物与组织结合,碘与甲状腺 钙与骨 庆大霉素与角质蛋白 四环素与牙 硫喷妥钠与脂肪 ,47,血脑屏障,组织学基础：脑组织内的毛细血管内皮细胞紧密相连，内皮细胞之间无间隙，且毛细血管外表面几乎均为星形胶质细胞包围，这种特殊结构形成了血浆与脑脊液之间的屏障。 生理学意义：阻碍大分子、水溶性或解离型药物通过。 药理学意义：两个方面（维持中枢神

15、经系统的稳态、治疗时可诱导血脑屏障的开放）。,48,星形胶质,小胶质,49,50,51,胎盘屏障,组织学基础：胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障称为胎盘屏障。 生理学意义：胎盘对药物的通透性与一般毛细血管无显著差别，不能保护胎儿免遭外源性化合物的影响。 药理学意义：孕妇应禁用致畸或胎毒性药物。,52,绒毛膜,羊膜,53,三、生物转化（biotransformation; 药物代谢 drug metabolism） 定义：药物在体内发生化学结构的改变 。 后果：代谢失活，代谢活化，毒性增加 步骤： 相反应（第一步） 氧化 还原 水解 极性增加 相反应（第二步）结合反应 极性进一步增加 葡萄糖醛酸、硫酸

16、、谷胱甘肽、甘氨酸,54,部位：肝脏 微粒体（皮肤、肾、胃肠道、肺等） 主要酶系：细胞色素P450酶系统（cytochrome P450 enzymatic system） 临床意义： 肝药酶诱导剂 肝药酶抑制剂,药物相互作用,55,肝药酶系的特点,（1）专一性低：不仅可对许多脂溶性高的药物发挥酶促作用，也能对一些内源性生理物质起酶促作用。 （2）活性有限：数种药物合用后易达饱和，会发生竞争抑制现象。 （3）个体差异很大，除先天性遗传性的差异外，生理因素（年龄、营养状态、应激反应等）、病理因素（肝脏疾病等）均可影响它的活性。 （4）可以受某些药物的诱导：活性增加（肝药酶诱导）或活性减弱（肝药酶

17、抑制剂）。,56,排泄(excretion),药物及其代谢产物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。 主要排泄途径： 肾排泄 胆汁排泄 其他途径排泄,57,58,肾脏的排泄：肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管再吸收。 肾小球毛细血管膜的通透性较大，除了和血浆蛋白结合的药物外，游离的药物及其代谢物都能通过肾小球过滤进入肾小管。 极性高、水溶性大、不易进入肾小管细胞的药物能顺利通过肾小管而排泄。脂溶性大的药物在肾小管内易被重吸收，排泄就慢。 在近曲小管分泌的药物一般排泄较快，此处有二个转运系统：主动转运弱酸性物质（如青霉素、丙磺舒等）和主动转运弱碱性物质（如苯丙胺、奎宁等），这二个转运系统分别由两

18、种载体主动转运。因为转运能力有限，同类药物相互间有竞争性抑制作用。 尿液的pH在4.5-7.5之间，弱酸性药物在碱性尿液中解离多，再吸收少，排泄快；在酸性尿液中解离少，再吸收多，排泄慢。反之弱碱性药物在酸性尿中再吸收少，排泄快；在碱性尿中再吸收多，排泄慢。根椐这一规律，可以用改变尿液pH的方法来改变药物的排泄速度，或用于解毒或用于增强药效。（如巴比妥类药物中毒时，可以碱化尿液来排毒）,肾脏的排泄,59,某些药物经肝脏转化为极性较高的代谢产物后向胆管分泌。这些药物自胆汁排泄不仅百分比很大，且在胆道内的浓度也很高。从胆汁排出多的抗菌药物如利福平、四环素、红霉素有利于胆道系统感染的治疗。药物的肝肠循

19、环：自胆汁排进十二指肠的药物有的直接从粪便排出，但多数结合型药物在肠道中经水解后再吸收入肝脏重新进入体循环，使药物的作用明显延长。,胆汁排泄,60,61,药物可经乳汁排泄，这种排泄属被动扩散转运。由于乳汁偏酸，碱性药物如吗啡、奎宁等较易进入乳腺管内，达到比血浆高数倍的浓度。药物自乳汁分泌会影响婴儿。 肺是气体或挥发性药物的排泄器官，如饮酒后呼出带有酒味的气体。 某些药物可从唾液中排出，其浓度与血浆浓度相平行，可用于临床监测。从粪便中排泄的主要是口服后未被吸收的药物。另外汗腺也能排泄某些药物。 胃内呈强酸性，碱性药物在胃中几乎全部解离，不仅不吸收，还会自血浆中向胃转运，因此碱性药物如吗啡（pKa

20、=8）中毒时，不仅在胃（pH=1.5-2.5）中几乎全部解离，不易吸收，还会自血浆向胃中转运。因此不管是口服或是注射，若中毒都应反复洗胃，以清除残留在胃中及由血浆向胃转运的吗啡。,其它排泄途径,62,第三节 房室模型,房室是一个假设的空间 只要药物进入体内某些部位的速率相同,即可视为一室,63,房室模型,房室模型又称隔室模型，它把机体看成由一个或多个房室构成的体系，把机体内所有接受或消除药物的速率相同（或相近）的部分划入同一房室，而不受解剖位置和生理功能的限制。 在同一房室内药物转运速率相同或相近，各部分的药物保持动态平衡，但各组织器官的药浓并不一定相等。 一种药物并非只表现为一种房室模型，可

21、因给药途径不同而表现为不同的房室模型，因而据血药浓度计算的房室模型为表观的房室模型。,64,中央室与周边室,中央室指药物在某些部位能迅速和血液浓度达到平衡,可将这些部位及血液归并为中央室。主要包括血液、细胞外液、心、肝、肾、肺及腺体等血液供应充沛的组织。 周边室主要包括脂肪、皮肤、结缔组织及静息的肌肉等血流缓慢，供应较少的组织。 有些组织器官归入中央室或周边室常由被研究药物的性质决定。如脑组织 。,65,一房室模型,C = C0 e-kt 一房室模型假定身体为一同质单元，药物进入血液后，很快（通常指1-2分钟内）在各组织中达到平衡，然后血浆药浓呈单相性下降。一房室模型是最简单的房室模型，虽很少

22、药物表现为一室模型，但由于一室模型的计算简单，其计算误差与二室模型相比，往往只差10%左右，可被接受，所以临床药动学计算常用一室模型公式计算。,66,67,二房室模型,C = Ae-t + Be-t 如药物进入体循环后不能迅速在机体各部分达到平衡，而表现出在一部分组织器官迅速平衡，而另一部分组织器官后达到平衡，则可根据药物均匀分布的先后将机体分成二个房室，把药物首先进入并瞬间达到平衡的这一群组织器官划为中央室，另一群药物缓慢进入的组织器官划为外周室。,68,药物消除动力学,dC/dt=keCn n = 0: 零级动力学 n = 1: 一级动力学,一级动力学,半对数坐标上的时量曲线为直线, 斜率

23、为Ke 消除速度与C相关，恒比消除 t1/2恒定 大多数药物按此消除,零级动力学,普通坐标上的时量曲线为直线，斜率为Ke 消除速度与C无关，恒量消除 t1/2随C下降而缩短 发生于体内药量相对过高时,74,常见药代动力学参数,时量关系与时量曲线 峰值(Cmax) 达峰时间(Tpeak) 曲线下面积(AUC),（单次给药）,75,hrs,Plasma concentration,76,77,血浆半衰期(t1/2),指血药浓度降低一半所需要的时间t1/2 =0.693/k 意义： 根据t1/2确定给药间隔，一般略等于或接近该药的t1/2 反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能，调整给药剂量 预测连续给

24、药达到稳态血药水平或称坪值的时间，即需经过该药的45个t1/2才能达到。相反，停药后经过45个t1/2后，血药浓度约下降95。,多次口服给药,79,多次给药、稳态血药浓度与达稳态时间,坪浓度高限与低限之间的波动幅度与每次用药量成正比 趋坪时间需要45个半衰期，达稳态后给药量等于消除量 坪浓度高低与每日总量成正比,80,稳态,时间（半衰期）,血药浓度,连续恒速给药,每隔一个t1/2 给一次药A t1/2数 累积量 消除量 剩余量 1 100%A 50% A 50% A 2 150%A 75% A 75% A 3 175%A 87.5% A 87.5% A 4 187.5%A 93.8% A 93

25、.8% A 5 193.8%A 96.9% A 96.9% A 6 196.9%A 98.4% A 98.4% A 7 198.4%A 99.2% A 99.2% A ,血浆清除率, CL,表示单位时间内多少容积的血浆中的药物被消除干净 CL = RE / Cp RE: rate of elimination, 单位时间内被机体消除的药量 Cp: 当时的血浆浓度C,83,药物被分布到的或在其中得到稀释的液体容积量即称表观分布容积（把体内药物按其在血浆中相同的浓度计算而获得的液体容积） C = D / Vd Vd = D / C Vd = 体内药量/血中浓度 例：动物体重10kg A药10mg

26、iv,血浓 1mg/L, Vd=10L(1 L/kg) 药物全身分布 B药10mg iv,血浓10mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg) 药物只在血中 C药10mg iv,血浓 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 药物浓集到脏器 实际上10kg动物不可能是1L或100L的容积,故称”表观分布容积” 许多酸性药物(如华法林和水杨酸)与蛋白质高度结合,因此分布容积小.许多碱性药物(如苯丙胺和哌替啶)极易被组织摄取,因此分布容积大,甚至比整个身体的容积还要大.,Vd 表观分布容积,84,生物利用度,血管外给药后能被吸收进入体循环的相对量和速度。（药物被机体吸收利用的速度和程度）

27、可分为绝对生物利用度和相对生物利用度。,85,绝对生物利用度,相对生物利用度,生物等效,86,某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药,?,药代参数的临床意义,其它方法,缩短给药间隔时间,加大剂量,87,Time,Plasma Drug Concentration,加大剂量,88,Time,Plasma Drug Concentration,缩短给药间隔,89,药代参数的临床意义,先给予负荷量(Dl) 再给予维持量(Dm),90,Time,Time,Log Concentration,负荷量 （Loading dose）,最佳给药方案: 每隔一个 t1/2 给予一个有效量，首剂加倍,