从药物作用机制看降脂治疗-吴培俊课件.ppt

1、仅供医学药学专业人士阅读双通道降脂治疗新思考双通道降脂治疗新思考-从药物作用机制看降脂治疗的最佳道路从药物作用机制看降脂治疗的最佳道路仅供医学药学专业人士阅读32主要内容他汀单药治疗机制以及局限性他汀单药治疗机制以及局限性依折麦布与他汀联合治疗机制的优势依折麦布与他汀联合治疗机制的优势1降脂治疗所面临的困境降脂治疗所面临的困境仅供医学药学专业人士阅读LDL-C是动脉粥样硬化性疾病的主要靶点是动脉粥样硬化性疾病的主要靶点CTT荟萃分析显示：LDL-C每降低每降低1mmol/L，主要心血管事件风险主要心血管事件风险降低降低22%进一步降低进一步降低LDL-C 0.51mmol/L，主要血管，主要血

2、管事件风险进一步降低事件风险进一步降低15%1.Cholesterol Treatment Trialists(CTT)Collaboration,Lancet.2010,13;376(9753):1670-81.LDL-CLDL-C降低降低1 1 mmol/Lmmol/LLDL-CLDL-C进一步进一步降低降低0.51mmol/L0.51mmol/L主要心血管事件主要心血管事件风险降低风险降低 22%缺血性卒中缺血性卒中风险降低风险降低 21%主要心血管事件主要心血管事件风险进一步降低风险进一步降低 15%4仅供医学药学专业人士阅读指南对于不同的风险分层患者，指南对于不同的风险分层患者，制定

3、了相应的制定了相应的LDL-C目标值目标值2.NCEP ATPIII.Circulation.2004;110:227-239;3.Smith SC,et al.Circulation,2006;113:23632372.4.European Heart Journal 2011;32:17691818.仅供医学药学专业人士阅读总胆固醇(mmol/L)亚太地区人群血脂水平呈升高的趋势亚太地区人群血脂水平呈升高的趋势全球男性全球男性全球女性全球女性年年总胆固醇(mmol/L)变化：每变化：每10年降低年降低0.08mmol/L变化：每变化：每10年降低年降低0.07mmol/L全球血脂水平呈下降

4、趋势全球血脂水平呈下降趋势总胆固醇(mmol/L)东亚、东南亚及太平洋地区男性东亚、东南亚及太平洋地区男性变化：每变化：每10年升高年升高0.08mmol/L总胆固醇(mmol/L)东亚、东南亚及太平洋地区男女性东亚、东南亚及太平洋地区男女性变化：每变化：每10年升高年升高0.09mmol/L年年亚太地区血脂水平呈上升趋势亚太地区血脂水平呈上升趋势形势形势严峻严峻仅供医学药学专业人士阅读中国成人血脂异常患病率呈上升趋势中国成人血脂异常患病率呈上升趋势2002年年(年龄18岁)2007-2008年年(年龄20岁)1.中华流行病学杂志.2005;26(7):478-484.2.Circulatio

5、n published online April 9,2012.仅供医学药学专业人士阅读他汀单药治疗他汀单药治疗联合治疗联合治疗“目标值越来越低目标值越来越低”vs“血脂水平越来越高血脂水平越来越高”如何选择达标之路？如何选择达标之路？仅供医学药学专业人士阅读他汀类药物的作用机制他汀类药物的作用机制 他汀类也称3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂 主要通过竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性，继而上调细胞表面LDL受体，加速血浆LDL的分解代谢，此外还可抑制VLDL的合成1.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志2007;35(5):390

6、-409.仅供医学药学专业人士阅读他汀他汀“6规则规则”决定决定他汀单药治疗他汀单药治疗LDL-C降幅有限降幅有限mg 他汀+10 mg +20 mg +40 mg 0进一步降低约进一步降低约18%的的LDL-C8倍剂量倍剂量8倍剂量倍剂量10305080LDL-C降低降低(%)20407060-6%-6%-6%1.Stein E,et al.Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11-E16.仅供医学药学专业人士阅读要达到要达到50%的的LDL-C降幅，降幅，往往需要大剂量他汀往往需要大剂量他汀VOYAGER研究结果显示：瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀5mg10

7、mg20mg40mg10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg80mg1.Barter PJ,et al.J Lipid Res 2010;51:1546-1553.11仅供医学药学专业人士阅读大剂量他汀单药治疗显著增加不良反应大剂量他汀单药治疗显著增加不良反应1 Silva M,et al.Clin Ther 2007;29:253-260.大剂量治疗更佳大剂量治疗更佳中等剂量治疗更佳中等剂量治疗更佳0.10.51.01.02.05.010.00.212仅供医学药学专业人士阅读很多患者使用大剂量他汀具有安全隐患很多患者使用大剂量他汀具有安全隐患2007中国成人血脂异常防治指南指

8、出：以下患者使用大剂量他汀应注意可能增加肌病的危以下患者使用大剂量他汀应注意可能增加肌病的危险险高龄患者体型瘦小、虚弱多系统疾病（如慢性肾功能不全，尤其由糖尿病引起的慢性肾功能不全）合用多种药物围手术期合用贝特类、环孢霉素等药物仅供医学药学专业人士阅读他汀单药治疗达标率低他汀单药治疗达标率低DYSIS研究结果显示：正规他汀类药物治疗后正规他汀类药物治疗后,仍有仍有48.5%的患者的患者LDL-C未达标未达标1.Gitt et al.et al.Eur J Cardiovasc Prev Rehab 2012;19(2):221-230.(n=21797)(n=17583)(n=4524)(n=

9、10587)仅供医学药学专业人士阅读他汀单药治疗达标率低他汀单药治疗达标率低第二次中国临床血脂控制达标率及影响因素多中心协作研究结果显示：他汀类药物单药治疗后，仍有他汀类药物单药治疗后，仍有64%的患者的患者LDL-C未达标未达标1.第二次中国临床血脂控制状况多中心协作研究组.中华心血管病杂志2007;35(5):420-427.仅供医学药学专业人士阅读依折麦布依折麦布独特作用机制，降低胆固醇吸收独特作用机制，降低胆固醇吸收 依折麦布分布在小肠刷状缘并在依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（此抑制胆固醇吸收（NPC1L1）依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的收的

10、 54%导致导致:减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除的胆固醇清除 不影响胆酸、不影响胆酸、TG和脂溶性维生素和脂溶性维生素的吸收的吸收照片提供者照片提供者Harry R.Davis,PhD.同位素标记的依折麦布同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘局限在小肠刷状缘胆固醇胆固醇肠内腔肠内腔刷状缘刷状缘肠上皮细胞肠上皮细胞胆固醇从肠内腔转运而来，胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理在肠上皮细胞内处理15.Sudhop T,et al.Circulation 2002;106:19431948.R12,P1

11、943,Col1,Last Five Line.P1495,Col1,Para1,Line10-12.P1946,Col2,Last Para,P1497,Col1,Para1,Line1-9.仅供医学药学专业人士阅读依折麦布与他汀机制互补，依折麦布与他汀机制互补，同时抑制胆固醇的吸收与合成同时抑制胆固醇的吸收与合成1.中国医师协会心血管内科医师分会.中华内科杂志.2010;49(6):543-545.仅供医学药学专业人士阅读依折麦布与他汀机制互补依折麦布与他汀机制互补弥补单药治疗的缺馅弥补单药治疗的缺馅一项随机、双盲、安慰剂对照交叉研究结果显示：他汀单药治疗代偿性增加胆固醇吸收他汀单药治疗代

12、偿性增加胆固醇吸收阿托伐他汀20mg/天阿托伐他汀80mg/天P0.05P0.05N=9，平均年龄55仅供医学药学专业人士阅读依折麦布与他汀机制互补依折麦布与他汀机制互补弥补单药治疗的缺馅弥补单药治疗的缺馅一项随机、双盲、剂量滴定的研究结果显示：他汀单药治疗代偿性增加胆固醇吸收，导致阿托他汀单药治疗代偿性增加胆固醇吸收，导致阿托伐他汀的降脂优势随着时间的推移而消失伐他汀的降脂优势随着时间的推移而消失抑制胆固醇合成抑制胆固醇合成胆固醇吸收代偿性增加胆固醇吸收代偿性增加胆固醇变化胆固醇变化仅供医学药学专业人士阅读依折麦布与他汀机制互补依折麦布与他汀机制互补弥补单药治疗的缺馅弥补单药治疗的缺馅一项随

13、机、双盲、安慰剂对照、2阶段交叉研究结果显示：依折麦布单药治疗增加胆固醇合成依折麦布单药治疗增加胆固醇合成抑制胆固醇吸收抑制胆固醇吸收增加胆固醇合成增加胆固醇合成安慰剂依折麦布P0.001P0.001安慰剂依折麦布1.Sudhop et al.Circulation 2002;106:1943-8.仅供医学药学专业人士阅读依折麦布与他汀机制互补依折麦布与他汀机制互补同时抑制胆固醇的吸收和合成同时抑制胆固醇的吸收和合成2项随机对照研究的事后分析结果显示：依折麦布与他汀联合治疗，同时抑制胆固醇吸收与合成依折麦布与他汀联合治疗，同时抑制胆固醇吸收与合成14.Assmann G,et al.Curr

14、Med Res Opin.2008;24(1):249259.抑制胆固醇吸收抑制胆固醇吸收抑制胆固醇合成抑制胆固醇合成谷甾醇/总胆固醇菜油甾醇/总胆固醇7-烯胆烷醇/总胆固醇2,4-脱氢胆固醇/总胆固醇仅供医学药学专业人士阅读依折麦布与他汀机制互补依折麦布与他汀机制互补强效降低强效降低LDL-C2.Catapano AL,et al.Curr Med Res Opin.2006;22(10):2041-2053.瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg10mg(n=475)依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀10mg/20mg(n=476)一项多中心、随机、双盲研究结果显示：依折麦布与辛伐他汀依折麦布与辛伐

15、他汀20mg联合治疗，联合治疗，LDL-C降幅达降幅达52%仅供医学药学专业人士阅读依折麦布与他汀联合治疗，依折麦布与他汀联合治疗，不良反应更少不良反应更少阿托伐他汀：10/20/40/80mg；依折麦布+辛伐他汀：10/10,10/20,10/40,10/80mgALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶；ULN：正常上限；CK：肌酐激酶8.Ballantyne CM,et al.Am Heart J 2005;149(3):464-473.R8,P471,Table IV.ALT3 x ULNAST3 x ULNALT和和/或或AST3 x ULNCK10 x ULNCK10 x ULN伴肌肉

16、症状伴肌肉症状p=0.002p=0.07p=0.006p=1.00仅供医学药学专业人士阅读台湾回顾性研究研究人群研究药物主要终点次要终点 研究目的观察依折麦布联合他汀类药物减少急性冠脉综合征（ACS）患者心血管事件的有效性111347例因ACS第一次住院患者主要终点为因ACS再次入院次要终点为因PTCA结合/不结合支架再次入院以及血运重建依折麦布 10 mg/天 或依折麦布 10 mg+辛伐他汀 10 mg/天 或依折麦布 10 mg+辛伐他汀 20 mg/天 PTCA：经皮腔内冠状动脉成形术Lin CF,et al.Clin Ther.2011;33:1120-1131.仅供医学药学专业人士

17、阅读依折麦布联合他汀对ACS患者心血管事件的影响 Lin CF,et al.Clin Ther.2011;33:11201131.ACS事件发生后随访期间持续使用他汀药物治疗的ACS患者(n=39075)依折麦布联合他汀组(n=1001)他汀单药治疗组(匹配)(n=1001)依折麦布联合他汀30天(n=321)倾向评分匹配(n=2002)他汀单药治疗队列(n=37753)1:1(倾向评分)25仅供医学药学专业人士阅读依折麦布联合他汀显著降低ACS患者再住院率因因ACS 再住院率降低再住院率降低41%随访时间（天）随访时间（天）因因ACS再次入院的风险再次入院的风险因因PTCA再住院率降低再住院

18、率降低38%随访时间（天）随访时间（天）因因PTCA再次入院的风险再次入院的风险 Lin CF,et al.Clin Ther.2011;33:11201131.26仅供医学药学专业人士阅读依折麦布联合他汀显著降低ACS患者再住院率因支架再住院率降低因支架再住院率降低36%随访时间（天）随访时间（天）因支架再次入院的风险因支架再次入院的风险因血运重建再住院率降低因血运重建再住院率降低38%随访时间（天）随访时间（天）因血运重建再次入院的风险因血运重建再次入院的风险 Lin CF,et al.Clin Ther.2011;33:11201131.仅供医学药学专业人士阅读依折麦布联合瑞舒伐他汀的试

19、点研究研究人群研究药物主要终点研究疗程研究目的比较瑞舒伐他汀联合或不联合依折麦布对选择性血管手术患者的临床疗效262例择期血管手术患者第一次主要心血管事件，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死，缺血性中风，不稳定型心绞痛随访1年依折麦布 10 mg+瑞舒伐他汀10 mg/天 或瑞舒伐他汀10 mg/天 Kouvelos GN,et al J Cardiovasc Pharmacol Ther.2013;18:5-12.28仅供医学药学专业人士阅读依折麦布联合瑞舒伐他汀在择期血管手术患者中应用的疗效随机分组(9438)瑞舒伐他汀10mg+依折麦布10mg(n=126)瑞舒伐他汀10mg(n=136)

20、2周后行血管手术，并随访12个月Kouvelos GN,et al J Cardiovasc Pharmacol Ther.2013;18:5-12.29仅供医学药学专业人士阅读依折麦布联合瑞舒伐他汀较单药治疗显著降低心血管手术患者心血管事件的发生风险术后30天，RSV组6.6%患者发生了主要心血管事件；RSV/EZE组则为5.6%(P=0.72)术后1个月到12个月，RSV组9例患者发生了主要心血管事件；RSV/EZE则发生2例(P=0.04)术后术后1-12个月，个月，联合治疗心血管事件发生率显著降低联合治疗心血管事件发生率显著降低无事件累计生存率首要复合终点：主要心血管事件（包括心源性死

21、亡、非致死性急性心梗、缺血性卒中、不稳定性心绞痛）Kouvelos GN,et al J Cardiovasc Pharmacol Ther.2013;18:5-12.仅供医学药学专业人士阅读依折麦布联合瑞舒伐他汀降低血脂水平优于单药治疗依折麦布联合瑞舒伐他汀组的总胆固醇和LDL-C下降幅度高于瑞舒伐他汀组Kouvelos GN,et al J Cardiovasc Pharmacol Ther.2013;18:5-12.31仅供医学药学专业人士阅读IMPROVE-IT研究 (IMProved Reduction of Outcomes-Vytorin Efficacy Internation

22、al Trial)研究人群研究药物主要终点研究疗程预期结果研究全称进一步减少终点事件Vytorin疗效的国际性研究（IMProved Reduction of Outcomes-Vytorin Efficacy International Trial）大约18,000例急性冠脉综合征患者主要终点为心血管死亡、心肌梗死、因急性冠脉综合征再次入院以及血运重建的复合终点至少随访2年2013年底发表依折麦布 10 mg/天+辛伐他汀 40 mg/天 vs.辛伐他汀 40 mg/天仅供医学药学专业人士阅读“目标值越来越低”与“平均血脂水平越来越高”之间的矛盾要求我们选择一条更适合的达标之路 他汀药物的作用机制决定了他汀类药物具有“常规剂量，LDL-C降幅不足”，“单药治疗达标率低”以及“大剂量存在安全隐患”的问题 依折麦布与他汀联合治疗，作用机制互补，弥补了单药治疗的不足。总结