靶向药物分类及机制课件.ppt

1、艾必妥（Erbitux)爱必妥是一种IgG1单克隆抗体，能特异性与表皮生长因子受体结合，且亲和力远高于内源性配体，因此能阻断内源性配体介导的EGFR信号传导通路。当爱必妥与EGFR结合后阻断一系列生物学效应，减少酪氨酸激酶的激活，从而抑制肿瘤细胞的增值、低分化、血管生成、细胞迁移和侵袭等重要生理过程。爱必妥还能促进EGFR内化，导致细胞表面受体下调及受体信号的减少。另外，爱必妥能触发Fc受体表达的免疫效应细胞直接针对肿瘤的细胞毒免疫机制，从而导致抗体依赖性细胞介导的细胞毒反应(ADCC)和肿瘤崩解。表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFREGFR）EGFREGFR是一种存在于细胞表面的受体

2、，通过促进肿瘤细胞的增殖、低分化、血管生成、侵袭和转移以及抑制凋亡等作用，在多种肿瘤的生长与发展中起关键作用。EGFR过度表达的癌症患者不仅预后差，而且侵袭性强，转移的风险增加。阻断EGFR能够阻断肿瘤细胞的信号传导，抑制细胞增殖、转移、血管生成以及刺激细胞凋亡。而且，这些效应主要针对肿瘤细胞，因此副作用较化疗轻微得多。研究显示，结直肠癌的EGFR表达率高达72%-82%，因此，抗EGFR治疗对mCRC具有重要意义。表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFREGFR）表皮生长因子受体（EGFR,人表皮受体 1 HER1）属于具有酪氨酸激酶活性的 HER 生长因子受体家族（该家族还包括 HER

3、2、HER3 和 HER4），该受体家族在细胞的生长、分化和存活等生理过程中发挥着重要作用。EGFR 是分子量为 170 千道尔顿（kDa）的跨膜糖蛋白，由原癌基因 c-erbB1 编码。EGFR 主要包含三个结构区域：胞外配体结合区，跨膜亲脂性片段和参与信号传导的胞内蛋白酪氨酸激酶结构区域。一些内源性配体可以激活 EGFR，它们包括：EGF、TGF-、双向调节因子、肝素结合型 EGF 和 纤维素。当配体与受体胞外结构区域结合时，会引起胞膜构象改变，促进受体二聚化，活化蛋白激酶，继而激活基因的表达，最终导致一系列的细胞反应，对肿瘤细胞的生长、存活、DNA 损伤及修复、血管生成、肿瘤的侵袭和转移

4、等各方面都具有重要作用。EGFR结构 大量研究报道显示，EGFR高表达的肿瘤生存降低、转移风险增高、预后不良。在很多肿瘤中都存在着EGFR表达或过度表达。这些疾病包括：结直肠癌（CRC72%-82%）、头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、食道癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌和非小细胞肺癌等。研究表明，EGFR表达的肿瘤恶性程度增高、侵袭性强，这类肿瘤患者往往生存降低、转移风险增高、预后不良。用法用量 初次给药时，建议滴注时间为120分钟，随后每周给药的滴注时间为60分钟，最大滴注速率不得超过10mg/min。初始剂量400mg/m2，静脉滴注120分钟以上，用于第一周。维持剂量

5、250mg/m2，静脉滴注60分钟以上，每周一次。首次使用爱必妥前，患者必须接受抗组胺药H1受体阻断剂（如苯海拉明50mgiv）的预处理，以降低输液反应的风险。在后续的用药过程中，推荐使用（但非必须）相同的药物预处理。安维汀(Avastin)安维汀是一种可特异性结合VEGF的人源化单克隆抗体，并可阻断VEGF受体的激活。安维汀可在胞外抑制VEGF，因此，可以抑制血管生成而不干扰VEGF通路以外的靶点。VEGF 血管生成是新血管形成的过程。肿瘤需建立独立的血供以使其直径超过1-2mm，因此血管生成是恶性肿瘤生长中的一个重要过程。VEGF为肿瘤血管生成的关键调控者，并且是唯一一种表达于整个肿瘤生命

6、周期的血管生成因子。VEGF的持续表达，以及VEGF和内皮细胞的遗传学稳定性（基于临床前研究的观察结果），可使“直接并且持续靶向于VEGF”成为一种重要的抗肿瘤策略。VEGF VEGF家族是由六种结构上相关的蛋白质成员组成的（见下表），该家族可调控脉管系统多重组分的生长和分化，尤其是血管和淋巴管。据认为，VEGF家族的血管生成效应主要由VEGF和VEGFR-2的相互作用介导 VEGF结构 该图中的缎带为X线衍射晶体分析法下显示的由VEGF和/VEGFR组成的二聚体。两个VEGF单体（蓝色和黄色）与VEGFR-1的两个结合区域（绿色）相结合 安维汀可通过三种关键机制发挥抗血管生成效应 使肿瘤血管

7、退化 使存活血管正常化 抑制血管再生。用法用量 应由有相关技术资质的专业医务工作者配制，采用无菌技术稀释后进行输注。抽取所需剂量的安维汀，用0.9%的氯化钠溶液稀释到需要的给药容积，安维汀溶液的终浓度应该保持在1.4-16.5 mg/ml 之间。不能将安维汀输注液与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给药。用法用量 首次应用阿瓦斯汀应在化疗后静脉输注90分钟以上。如果第一次输注耐受良好，第二次输注可为60分种以上,。如果60分钟也耐受良好，以后的输注可控制在30分钟以上。推荐剂量为5 mg/kg，第14天给药1次，静脉输注，直到病情进展。在主要手术后28天内不应开始阿瓦斯汀治疗。开始阿瓦斯汀治疗前，手

8、术切口应完全愈合。多吉美（Sorafinib/Nexavar）索拉非尼是一种多激酶抑制剂。临床前研究显示，索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）、血管内皮生长因子受体-3（VEGFR-3）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、KIT和FLT-3。由此可见，索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，它又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长.用法用量 推荐服用索拉非尼的剂量为每次0.4g（20.2g）、每日两次

9、，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。口服，以一杯温开水吞服。舒尼替尼（Sunitinib，Sutent）苹果酸舒尼替尼是一种能抑制多个受体酪氨酸激酶（RTK）的小分子，其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。通过对舒尼替尼抑制各种激酶（80多种激酶）的活性进行评价，证明舒尼替尼可抑制血小板衍生生长因子受体（PDGFR和 PDGFR）、血管内皮生长因子受体（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）、干细胞因子受体（KIT）、Fms样酪氨酸激酶-3（FLT3）、1型集落刺激因子受体（CSF-1R）和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体（RET）。用法用量 治疗胃肠间质瘤和晚

10、期肾细胞癌肾细胞癌的推荐剂量是每天4粒，一次顿服4粒，服用4周后需停药观察2周后继续服用与食物同服或不同服均可。疗程：6周/疗程 吉非替尼（Iressa，Gefitinib)吉非替尼，又名易瑞沙，是一种选择性吉非替尼，又名易瑞沙，是一种选择性表表皮生长因子受体皮生长因子受体(EGFR)(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)(NSCLC)。作用机制 竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点，阻断其信号传递；抑制有丝分裂原活化蛋

11、白激酶的活化，促进细胞凋亡；抑制肿瘤血管生成。用法用量 推荐剂量为250mg(1片)每日1次，空腹或与食物同服。不需要因患者的年龄，体重，性别或肾功能状况以及对因肿瘤肝脏转移引起的中度或重度肝功能不全的患者进行剂量调整。特罗凯（Taceva,Erlotinib)特罗凯是一种高效、高特异性、可逆的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，是一种进展性及转移性NSCLC患者化疗失败后可选用的新治疗药物。用法用量 厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日，至少在进食前1小时或进食后2小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。无证据表明进展后继续治疗能使患者受益。美罗华（Ritux

12、imab)利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该抗体与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合。此抗原位于前B和成熟B淋巴细胞，但在造血干细胞，后B细胞，正常血浆细胞，或其他正常组织中不存在。该抗原表达于95%以上的B淋巴细胞型的非何杰氏淋巴瘤。在与抗体结合后，CD20不被内在化或从细胞膜上脱落。CD20不以游离抗原形式在血浆中循环，因此，也就不会与抗体竞争性结合。利妥昔单抗与B淋巴细胞上的CD20结合，并引发B细胞溶解的免疫反应。细胞溶解的可能机制包括补体依赖性细胞毒性(CDC)和抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)。用法用量 成人作为成年病人的单一治疗药，推荐剂量为每平方米体表面积375 mg，静脉给入，每周1次，共4次，并适合门诊用药。每次滴注利妥昔单抗前应预先使用止痛剂（例如扑热息痛）和抗组胺药（例如苯海拉明）（开始滴注前30到60分钟）。推荐剂量为375mg/体表面积，每个化疗周期的第一天使用。化疗的其它组分应在利妥昔单抗应用后使用。初次滴注,推荐起始滴注速度为50mg/h；最初60分钟过后，可每30分钟增加50mg/h，直至最大速度400mg/h。以后的滴注,利妥昔单抗滴注的开始速度可为100mg/h，每30分钟增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。