大学精品课件:药剂1 第一章 绪论.ppt
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- 大学精品课件:药剂1 第一章 绪论 大学 精品 课件 药剂
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1、药剂学 吉林大学 高波,第一节 药剂学的基本概念与任务 第二节 药剂学的分支学科 第三节 药物剂型与DDS 第四节 药物辅料在药物制剂中的应用 第五节 药典与与药品标准简介 第六节 GMP、GLP与GCP 第七节 药剂学的沿革和发展,绪论,2020年4月3日星期五,3,药物临床使用 适于医疗、预防应用的形式药物剂型(剂型),第一节 药剂学的概念与任务,一、药剂学相关概念,研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学,Pharmaceutics is the discipline of pharmacy that deals with all facets of the
2、process of turning a new chemical entity (NCE) into a medication able to be safely and effectively used by patients.,药剂学研究内容,基本概念,药物(Drug),药品(drug products),具有生物活性的物质(原料药),有可能制备成医药品的物质不能直接用于患者。,用于诊断、缓解、治愈或预防疾病的药物产品临床上用于患者的最终产品。,药物加工药品,基本概念,药物剂型(Dosage forms),为适应治疗、预防的需要而制备的不同给药形式,剂型(Dosage form)一般来说
3、,用于防病、治病及诊断的药物粉末或结晶是不能直接供病人使用的,必须制成适合于病人应用的给药形式,这些为适合于疾病的诊断、治疗或预防的需要而将药物制备的不同给药形式,称为药物剂型,简称剂型。 剂型是集体名词:片剂、注射剂、软膏剂等 面粉 馒头,药物制剂 (Pharmaceutical Preparations),为适应治疗、预防的需要而制备的不同给药形式的具体品种,基本概念,剂型对药物的影响实例,药物的剂型与药效关系密切,其对药效的影响主要是影响了吸收,导致药物的生物利用度及体内过程发生改变,使药物的起效时间、作用强度、作用维持时间、毒副作用等发生改变。 实例一:硫酸镁口服制剂与硫酸镁注射液 实
4、例二:阿司匹林肠溶片 实例三:青霉素 V 钾片 和注射用青霉素钠,实例一:不同给药途径硫酸镁作用迥异,1口服导泻 50%硫酸镁溶液口服不吸收,在肠内形成一定的渗透压,使肠内保有大量水分,刺激肠道蠕动而排便。常用于肠道检查或术前准备、清除肠道内毒物,亦用于某些驱肠虫药后的导泻。50%硫酸镁溶液10毫升,清晨空腹服,同时饮100400毫升水。 2口服利胆 33%硫酸镁溶液,每次10毫升,一日三次,饭前或两餐间服,可刺激十二指肠粘膜,反射性地引起总胆管括约肌松弛、胆囊收缩,促进胆囊排空,产生利胆作用。用于阻塞性黄疸及慢性胆囊炎。 3注射抑制中枢兴奋 肌注25%硫酸镁注射液,每次410毫升;或将25%
5、硫酸镁注射液10毫升用510葡萄糖注射液稀释成1或5浓度后静滴,能降低中枢神经系统的兴奋性,从而产生镇静、镇痉、松弛骨骼肌的作用,也能降低颅内压。用于惊厥、子痫、尿毒症、破伤风、高血压脑病及急性肾性高血压危象等。 4注射扩张血管 将10溶液10毫升用510葡萄糖注射液10毫升稀释后缓慢静脉注射,每日1次。 松驰血管及内脏平滑肌使血管扩张,血压下降,治疗心绞痛。 5外用消炎去肿 50%硫酸镁溶液外用热敷患处,能消炎去肿,用于治疗静脉炎。,实例二:阿司匹林肠溶片(缓释片 ),阿司匹林肠溶片属片剂(肠溶)。本品属于非甾体抗炎药。可用于镇痛解热,抗炎,抗风湿,关节炎,抗血栓。,实例三:青霉素 V 钾片
6、 和 注射用青霉素钠,【性状】 本品为薄膜衣片,除去包衣后显白色。 【规格】 0.236g*12片 【包装】 铝塑包装,12片/板;1板/盒。 【用法用量】 口服。 成人 链球菌感染:一次0.51片,每68小时1次,疗程10日。 肺炎球菌感染:一次12片,每6小时1次,疗程至退热后至少2日。 葡萄球菌感染、螺旋体感染(奋森咽峡炎):一次12片,每68小时1次。 预防风湿热复发:一次1片,一日2次。 预防心内膜炎:在拔牙或上呼吸道手术前1小时口服本品8片,6小时后再加服4片(27kg以下小儿剂量减半)。 小儿 按体重,一次2.59.3mg/kg,每4小时1次。或一次3.7514 mg/kg,每6
7、小时1次;或一次518.7 mg/kg,每8小时1次。,实例三:青霉素 V 钾片 和 注射用青霉素钠,青霉素适用于敏感细菌所致各种感染,如脓肿、菌血症、肺炎和心内膜炎等。 青霉素由肌内注射或静脉滴注给药。 1成人:肌内注射,一日80万200万单位,分34 次给药;静脉滴注:一日200万2000万单位,分24次给药。 2小儿:肌内注射,按体重2.5万单位/kg,每12小时给药1次;静脉滴注:每日按体重5万20万/kg,分2 4次给药。,基本概念,制剂学(Pharmaceutical engineering),研究制剂制备工艺及基本理论的科学,药剂学(Pharmaceutics),研究药物制剂的基
8、本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学.,药剂学的宗旨: 制备安全、有效、稳定、使用方便的药物制剂。 剂型设计原则: 最大限度地发挥药效的同时最低限度地降低毒副作用。(强调让用药者承受最小的治疗风险获得最大的治疗效果) 药剂学的特点:综合性强、应用性强、创新性强,药剂学研究的核心内容是将原料药物(化学药、中药、和生物技术药物) 制备成适用于疾病治疗、预防和诊断的医药品。,药剂学涉及学科,数学、物理学 化学、生物化学、物理化学 微生物学、生理学、药理学 化工原理、机械设备 ,药剂学是一门综合性技术科学,药剂学,二、药剂学的任务,理论、应用、研究、开发,将药物制成适合于临床应用的剂型
9、,1、药剂学基本理论的研究,药物溶液的形成理论 表面活性剂 药物微粒分散系的基础理论 药物制剂的稳定性 粉体学基础 流变学基础 药物制剂的设计,2.新剂型,缓释、控释和靶向制剂 自乳化药物传递系统 固体脂质纳米粒载体 脂质体药物传递系统 阳离子脂质复合物 ,28,缓释及控释制剂,缓释制剂(Sustained release preparations): 用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效目的的制剂。,特征:药物释放主要是一级速度过程,缓慢地非恒速释放。,29,缓释及控释制剂,控释制剂(Controlled release preparations): 药物能在预定的时间内自动以预定速度
10、释放,使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。,特征:药物释放主要是恒速或接近恒速释。动力学上零级动力学,30,每24小时给药频率与相应的普通制剂比较减少一半或有所减少(从3-4次减到1-2次)。 “长效 ”中国药典2010年版,血药浓度,时间,1,2,3,普通制剂,缓释制剂,控释制剂,缓释、控释制剂与普通制剂的血药浓度-时间曲线,32, 减少服药次数,提高病人服药的顺应性。特别适用于长期服药的慢性疾病患者,如心血管疾病(心绞痛、高血压)、哮喘等。,缓控释制剂的特点,缓释、控释制剂的药物分布(2006), 避免峰谷现象,使血药浓度平稳,降低药物的毒副作用。特别对于治疗指数较窄的药物,保证
11、药物的安全有效。,生活中常用的缓控释制剂,缓控释制剂按给药途径可分为多种形式,如: 口服缓控释制剂 注射缓控释制剂 植入缓控释制剂等。,口服缓、控释制剂又分为: 口服缓释制剂 口服控释制剂。,膜控型:包衣片(肠衣、微孔膜等),膜控释小丸等 骨架型:亲水凝胶(胃内滞留)型,溶蚀型,不溶型,粘附片,漂浮片; 渗透泵型缓控释制剂; 离子交换树脂型缓控释制剂 微丸制剂等,三、缓、控释制剂的分类,缓控释制剂的设计原理及释药机制,一、膜控型缓(控)释制剂 二、渗透泵型控释制剂 三、离子交换树脂型缓(控)释制剂 四、骨架型缓(控)释制剂 五、缓(控)释微丸,一、膜控型缓(控)释制剂,通过包衣膜来控制和调节制
12、剂中药物的释放速率和释放行为的一类是要系统 影响因素 不同性质成膜材料选择,包衣膜添加组分 膜控制剂制备方法,这类成膜材料在水中呈现惰性,不溶解,膜刚性,形状不易变化。比较常用的有聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素和乙基纤维素。通常和水溶性材料混用,产生致孔作用。,(一)包衣膜处方组成 1.成膜材料,(1)不溶性成膜材料,(2)胃溶型成膜材料,这类材料主要有纤维素类衍生物(如羟丙甲纤维素,羟丙基纤维素、甲基纤维素等)、聚维酮、聚丙烯酸树脂等。,这类材料在胃酸中(pH1.53.5)不溶解,在肠液中(pH4.76.7)可溶解,并崩解释放出药物,被肠道吸收,发挥疗效. 意义:药物在胃酸中不被破坏 不对胃产生刺
13、激作用 材料:羟丙基纤维素酞酸酯(HPMCP)、 醋酸纤维苯三酸酯(CAT)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸共聚物、 丙烯酸树脂(EuS100、EuL100) ,(3)肠溶性成膜材料,水包衣材料成膜机理,失水 薄层水膜 颗粒变形 颗粒联结成膜,(二)包衣方法,1.锅包衣法 2.空气悬浮流床包依法 3.压制包衣法 4.热熔包衣法(研究阶段),1锅包衣法,普通包衣锅,埋管包衣,高效包衣机,(2)空气悬浮流床包衣法,(3)压制包衣法,压制包衣法示意图,膜控型缓(控)释制剂的种类,1.微孔膜包衣片 胃肠不溶材料做衣膜,包衣液中加入水溶致孔剂,微孔膜包衣片,水溶性药物
14、片芯具有 一定的硬度及较快溶 出速率,以使药物释放 速率完全由微孔包衣膜 控制。,2.膜控释小片 将药物与辅料按常规方法制粒,压制成小片,直径3mm,缓释膜包衣后硬胶囊中。 小片上可包不同厚度缓控释衣膜。无论体内体外都可获得恒定释药速率。,3.膜控释药肠溶片 一种肠溶控释片系将药物与辅料压制成片芯,外包肠溶衣,再包上含药的糖衣层而得。含药糖衣层在胃液中释药,起速效作用。当片剂进入肠道后,肠溶衣膜溶解,片芯中的药物释出,延长释药时间。 4.膜控释小丸 膜控释小丸由丸芯和芯外包裹的控释薄膜衣两部分组成。,(膜控型缓(控)释制剂的释药机制,H2O,药物 溶液,Drug,1.水分经膜渗入片芯 2.片芯
15、的药物溶出或溶解 3.含药溶液经膜向外扩散,渗透泵型控释制剂,渗透泵型控释制剂是以渗透压作为释药动力,以零级释放动力学为特征的一种释药系统。释放行为不受介质环境pH值、胃肠蠕动和食物等因素的影响以及体外释药相关性较好。 分单室和双室渗透泵片。,单室渗透泵片(EOP)释药模式图,片芯=药物+渗透活性物质,水,水,水,药 物 溶 液,释药孔,半透性衣膜,渗透泵型控释制剂,双室型渗透泵片,构造:在由刚性半透膜所构成的限室内由一层不透性的具有弹性或可移动的隔膜将其分成两室:一室为药室,另一室为渗透室(见图),片芯为难溶性药物时,可采用双层或双室渗透泵片 特点:渗透室中的高渗性物质吸入水分后产生高渗透压
16、,迫使隔膜产生形变或移动,从而挤压药室,使药物从释药孔释出由于在释药过程中,药室的体积将发生变化,其释药速率有其独特的规律.,Oros的结构示意图(双室),半透膜,释药孔,片芯(药物和渗透剂) 膨胀室,双层渗透泵片:,由水不溶性交联聚合物组成的树酯,其聚合物链的重复单元上含有成盐基团,药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时,通过交换将药物游离释放出来。 树脂+药物 + X- 树脂+X- + 药物- 树脂- 药物 + Y+ 树脂- -Y+ + 药物+,离子交换树脂型缓(控)释制剂,X-和Y+为消化道中的离子,交换后游离药物从树脂中扩散 药物释放速度扩散面积、扩散路径长度和树
17、脂的刚性 制剂形式:片剂、胶囊,四、骨架型缓(控)释制剂,骨架型缓(控)释制剂是指药物和一种或多种惰性固体材料通过压制或融合等特定工艺制成的固体制剂,包括片剂、丸剂、颗粒剂等。 缓(控)释骨架片 胃内滞留型缓(控)释制剂 生物黏附片,骨架型缓控释材料,生物降解(溶蚀性)骨架材料:动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等。 亲水凝胶骨架材料:甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素;聚维酮、卡波普;海藻酸盐、壳聚糖等。 不溶性骨架材料:乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。,59,1)亲水凝胶骨架片,骨架材料:羟丙甲纤维素、羟乙基
18、纤维素、壳聚糖 药物释放:遇水形成凝胶 水溶性药物释放速度由药物通过凝胶层的扩散速度决定 水溶性小的药物释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度决定,(一)缓控释骨架片,60,制备:直接压片或湿法制粒压片 特点:骨架完全溶解,药物全部释放,生物利用度高。,61,制备过程,茶碱、乳糖、 HPMC,缓释片,62,2)蜡质骨架片,骨架材料:硬脂酸、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油脂和十八烷醇等水不溶但可被溶蚀 药物释放:通过孔道扩散与溶蚀控制。 制备: 溶剂蒸发 熔融技术,63,3)不溶性骨架片,骨架材料:乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯和聚甲基丙烯酸甲酯等骨架随粪便排出 制备:缓释材料粉末与药物混合直接压片 缺点:药物有
19、时释放不完全,大量药物包裹在骨架中。,药物释药机制 药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。,亲水凝胶骨架:骨架溶蚀 和药物扩散 蜡制骨架 :药物释放 蜡质材料溶蚀 不溶性骨架片 :药物扩散,65,溶蚀与扩散、溶出结合,(二)胃内滞留型缓(控)释制剂,是指一类能滞留于胃液中,延长药物在消化道释放时间,改善药物吸收,利于提高生物利用度的释药系统。胃肠道是大多数药物的有效吸收部位,故而延长制剂的胃内滞留时间,可达到增加药物吸收、提高生物利用度的目的。 胃内膨胀型、胃内漂浮型、胃内黏附型,67,理想胃漂浮片的特性 与胃液接触后能在表面水化形成凝胶屏障膜,并保持原有片剂形状; 能保持制剂的密度小于胃液的
20、密度; 能缓慢溶解、扩散,并在胃内滞留较长时间。,68,69,常用材料 羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、聚维酮和聚乙烯醇等。,70,(三)生物黏附片,以具有生物黏附性的聚合物为辅料制成的片剂。在体内黏附于生物膜,缓慢释放药物,由生物膜吸收,发挥局部和全身治疗作用。 常用材料:卡波普、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠,71,生物黏附片特性,延长在特定部位的停留时间,提高生物利用度。 药物由黏膜毛细血管直接吸收,避免肝脏的首过效应。 药物直接置于治疗部位或口服后黏附在消化道表面,将药物靶向机体的特定区域,释放和吸收更加精确。 黏膜不存在皮肤样角质层,且黏膜下毛细血管丰富,较透皮吸收
21、有更好的生物利用度。,胃内滞留片分为胃内膨胀型、胃内漂浮型、 胃内黏附型(黏附在粘膜或上皮细胞表面),五、缓(控)释微丸,微丸亦称小丸,指将药物与适宜辅料均匀混合,选用适宜的黏合剂或润湿剂以适当方法制成的球状或类球状固体制剂。小丸粒径0.5-3.5mm. 分速释微丸、缓释微丸、控释微丸。,新康泰克,本品内容物: 速释小丸, 能在一定时间内发挥作用的缓释小丸, 其有效浓度可维持12小时。,新康泰克膜控小丸结构,聚合物缓释包衣层,药物层,基丸,色衣层,2.微丸的释药机制,1.骨架型微丸的释药机制。 A.亲水凝胶骨架型微丸。 骨架溶蚀和药物扩散协同作用。 B.脂肪、腊类材料或其他阻滞性高分子材料骨架
22、微丸 溶蚀-分散-溶出过程 2.膜控型微丸的释药机制 A.包亲水薄膜衣的微丸 B.包不溶性薄膜衣的微丸,77,缓(控)释植入剂,释药机制 膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型,特点 长效作用 缓控释作用:零级或一级释放,提供平稳血药水平。 靶病灶区域达最大药物浓度,减轻全身不良反应。 不通过胃肠道吸收,可避免肝脏首过效应。,78,应用:长期治疗, 避孕:皮下植入 关节炎:关节腔植入 抗肿瘤:局部化疗 胰岛素植入泵给药系统:超声辐射等调节 心血管疾病:抗血栓形成药物避免全身给药的出血。 眼部疾病 抗成瘾:增加用药顺应性。,靶向制剂,靶向制剂(targeting drug system, TDS) 又
23、称为靶向给药系统,是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。 理想的靶向制剂应具备:定位浓集、控释、无毒可生物降解。,2)分类: 按制剂: 被动靶向自然靶向(微粒吞噬,生理特征) 肝、脾等 主动靶向配体修饰等(导弹定位) 物理化学靶向如磁性脂质体 按靶区: 靶组织靶向 器官靶向 细胞靶向 细胞内靶向,被动靶向制剂 (passive targeting preparation) 被动靶向制剂机制: 载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞摄取,通过正常生理过程运送至肝、脾等器官。 取决于微粒的粒径大小。 小于10 nm 骨髓 200 4
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