机体的抗肿瘤免疫学机制教学课件.ppt

1、临临床床实实局局机体的抗肿瘤免疫学机制机体的抗肿瘤免疫学机制 细胞免疫机制：细胞免疫机制：T细胞、细胞、NK细胞、巨噬细胞、细胞、巨噬细胞、T细胞、细胞、DC等等 体液免疫机制：体液免疫机制：抗体抗体 细胞因子机制细胞因子机制 Th1 Th1 Th Th 效应效应T T细胞细胞 Th2Th2 CTL CTL 活化活化T T细胞细胞 记忆记忆T T细胞细胞 多种细胞因子参与多种细胞因子参与2 CD4+T T细胞的增殖分化细胞的增殖分化IL-12,IFN-g gIL-4IL-2+IL-2R1 1T T细胞介导的抗肿瘤作用细胞介导的抗肿瘤作用（1 1）CD4CD4+T T细胞细胞 *CD4+Th1C

2、D4+Th1细胞被细胞被APCAPC递呈的肿瘤抗原激活，递呈的肿瘤抗原激活，辅助辅助MM、B B细胞、细胞、NKNK细胞、细胞、CTLCTL杀伤肿瘤细胞；杀伤肿瘤细胞；*CD4+CTLCD4+CTL具有具有MHC-IIMHC-II类分子限制类分子限制的杀瘤的杀瘤作用；作用；*释放的细胞因子释放的细胞因子：IL-2IL-2、IFN-IFN-、TNFTNF等等直接或间接直接或间接杀伤肿瘤细胞。杀伤肿瘤细胞。1 1、对巨噬细胞的作用、对巨噬细胞的作用分泌细胞因子分泌细胞因子激活巨噬细胞激活巨噬细胞 :IFN-、CD40L诱生并募集巨噬细胞诱生并募集巨噬细胞 :IL-3、GM-CSF、TNF、MCP-

3、1 活化的活化的Th1Th1细胞激活细胞激活巨噬细胞巨噬细胞淋巴细胞和单核淋巴细胞和单核/巨噬细胞聚集巨噬细胞聚集2 2、对、对T T细胞的作用细胞的作用 产生产生IL-2IL-2等等CKCK，促进，促进Th1Th1、CTLCTL等增值，扩大等增值，扩大免疫效应免疫效应3 3、对、对NKNK细胞的作用细胞的作用 产生产生IL-2IL-2、INF-INF-等，激活等，激活NKNK细胞细胞4 4、对、对B B细胞的作用细胞的作用 释放释放IL-4IL-4、IL-5IL-5等，促进抗体生成等，促进抗体生成5 5、对中性粒细胞的作用、对中性粒细胞的作用 产生淋巴毒素、产生淋巴毒素、TNF-TNF-，活

4、化中性粒细胞，活化中性粒细胞（2）CD8+T细胞细胞(细胞毒性细胞毒性T淋巴细胞淋巴细胞)生物学特性：生物学特性：CD8+Tc 细胞。细胞。杀伤靶细胞作用受杀伤靶细胞作用受MHC-I 类抗原限制。类抗原限制。CTL对靶对靶细胞攻击首先需要细胞攻击首先需要TCR与靶细胞表面肽与靶细胞表面肽-MHC-I类类分子复合物结合，同时还需要共刺激信号，在这两分子复合物结合，同时还需要共刺激信号，在这两种信号作用下触发了种信号作用下触发了CTL细胞杀伤靶细胞效应。细胞杀伤靶细胞效应。对某一个靶细胞攻击后，对某一个靶细胞攻击后，CTL仍然保持完整并具仍然保持完整并具有活性，能够继续攻击其它靶细胞。有活性，能够

5、继续攻击其它靶细胞。CTL可分泌可分泌IFN-等细胞因子，增强其识别和杀伤等细胞因子，增强其识别和杀伤靶细胞的功能。靶细胞的功能。CTL具有免疫记忆功能，在相同肿瘤抗原再次刺具有免疫记忆功能，在相同肿瘤抗原再次刺激后，能很快分化成效应细胞，并显示杀伤活性。激后，能很快分化成效应细胞，并显示杀伤活性。TC的杀伤机制的杀伤机制（1）渗透性细胞溶解渗透性细胞溶解 活化活化CTL脱颗粒：脱颗粒：释放穿孔素释放穿孔素(perforin)靶细胞坏死靶细胞坏死 释放颗粒酶释放颗粒酶靶细胞凋亡靶细胞凋亡(apoptosis)（2）Fas-FasL途径引起靶细胞凋亡途径引起靶细胞凋亡（3）其它效应机制（其它效应

6、机制（IFN-，TNF/）渗透性细胞溶解：渗透性细胞溶解：在在CTL-靶细胞相互接触的区域靶细胞相互接触的区域形成密闭的袋，形成密闭的袋，CTL细胞内的颗粒由高尔基体区细胞内的颗粒由高尔基体区向接触区移动并释放颗粒内的穿孔素和颗粒酶向接触区移动并释放颗粒内的穿孔素和颗粒酶（granzyme），穿孔素导致靶细胞膜形成许多跨），穿孔素导致靶细胞膜形成许多跨膜小孔，颗粒酶通过这些小孔进入细胞，最终引膜小孔，颗粒酶通过这些小孔进入细胞，最终引起细胞肿胀、破裂。起细胞肿胀、破裂。细胞凋亡：细胞凋亡：即即T细胞表达的细胞表达的Fas配体（配体（FasL）与肿瘤细胞表达的与肿瘤细胞表达的 Fas受体结合，启

7、动肿瘤受体结合，启动肿瘤细胞凋亡。细胞凋亡。Fas通路活化引起的肿瘤细胞凋亡模式图通路活化引起的肿瘤细胞凋亡模式图CTL肿瘤细胞肿瘤细胞FasLFasTNF无活性无活性CaspaseTNF受体受体凋亡肿瘤细凋亡肿瘤细胞胞有活性有活性Caspase活化的活化的TC表达表达FasL AAAAAAFas-FasL相互作用相互作用诱导靶细胞凋亡诱导靶细胞凋亡FasL靶细胞靶细胞CTL杀伤具有高度杀伤具有高度的抗原特异性及严的抗原特异性及严格的格的MHC限制性限制性CTL连续杀伤靶细胞连续杀伤靶细胞CTLCTL杀伤特点：抗原特异性、杀伤特点：抗原特异性、MHCMHC限制性、高效性与连续性限制性、高效性与

8、连续性源于骨髓淋巴样祖细胞，源于骨髓淋巴样祖细胞，分布在肝、脾、淋巴结和外周血，属大颗粒淋巴细分布在肝、脾、淋巴结和外周血，属大颗粒淋巴细胞（胞（LGLLGL）；）；在肿瘤早期起作用的效应细胞，是机体抗肿瘤的第在肿瘤早期起作用的效应细胞，是机体抗肿瘤的第一道防线一道防线无特异性无特异性TCRTCR、BCRBCR；直接杀伤作用；直接杀伤作用表面受体：表面受体：杀伤细胞活化受体（杀伤细胞活化受体（KARKAR）杀伤细胞抑制受体（杀伤细胞抑制受体（KIRKIR）2 2NKNK细胞介导的抗肿瘤效应细胞介导的抗肿瘤效应 ADCCADCCA NK cell(NK)attached to a target

9、cell(TC)NKNK细胞作用特点细胞作用特点 A AK K；N NK K细细胞胞是是血血液液和和组组织织中中非非常常有有效效的的免免疫疫监监视视细细胞，胞，它它能能够够进进入入并并破破坏坏实实体体组组织织中中的的瘤瘤细细胞，胞，还还可可以以杀杀伤伤血血流流中中游游离离的的肿肿瘤瘤细细胞，胞，抑抑制制肿肿瘤瘤转转移。移。前单核细胞前单核细胞-骨髓骨髓 单核细胞单核细胞-外周血外周血 巨噬细胞巨噬细胞-组织中组织中3 3单核巨噬细胞介导的抗肿瘤效应单核巨噬细胞介导的抗肿瘤效应 骨骨 髓髓 血血 液液 组组 织织多能干细胞多能干细胞髓样干细胞髓样干细胞单核母细胞单核母细胞前单核细胞前单核细胞单核

10、细胞单核细胞 单核细胞单核细胞巨噬细胞巨噬细胞 结缔组织：组织细胞结缔组织：组织细胞 肺：肺泡巨噬细胞肺：肺泡巨噬细胞 肝：枯否细胞肝：枯否细胞 脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞 浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞 神经组织：小胶质细胞神经组织：小胶质细胞 骨：破骨细胞骨：破骨细胞 关节：滑膜关节：滑膜A型细胞型细胞单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布 对肿瘤细胞的杀伤有选择性对肿瘤细胞的杀伤有选择性 杀伤作用与肿瘤抗原结构无关杀伤作用与肿瘤抗原结构无关 与肿瘤细胞增殖周期无关与肿瘤细胞增殖周期无关 即使对化疗、放疗抵抗的肿

11、瘤细胞仍然能即使对化疗、放疗抵抗的肿瘤细胞仍然能被巨噬细胞所杀伤被巨噬细胞所杀伤 只有激活的巨噬细胞才有抗肿瘤作用只有激活的巨噬细胞才有抗肿瘤作用激活巨噬细胞的因子：激活巨噬细胞的因子：特异性的：特异性的：SMAFSMAF（specific macrophage specific macrophage arming factorarming factor）、肿瘤抗原；）、肿瘤抗原；非特异性：非特异性：BCGBCG、短小棒状杆菌（、短小棒状杆菌（CPCP）、内）、内毒素、福氏佐剂及细胞因子（包括毒素、福氏佐剂及细胞因子（包括macrophage activated factor,MAFmacro

12、phage activated factor,MAF）等。等。活化巨噬细胞，通过活化巨噬细胞，通过释放溶酶体酶和氧化代谢产释放溶酶体酶和氧化代谢产物物，如，如NONO等直接杀伤肿瘤细胞等直接杀伤肿瘤细胞 活化的巨噬细胞可活化的巨噬细胞可释放释放TNFTNF、IL-2IL-2、IFN-IFN-、CSFCSF等直接作用于肿瘤细胞或调节抗肿瘤免疫应答等直接作用于肿瘤细胞或调节抗肿瘤免疫应答巨噬细胞表面有巨噬细胞表面有FcFc受体，通过受体，通过ADCCADCC作用杀伤肿瘤作用杀伤肿瘤细胞细胞 处理和递呈肿瘤抗原，处理和递呈肿瘤抗原，激活激活T T细胞细胞以产生特异性以产生特异性抗肿瘤免疫应答抗肿瘤免

13、疫应答 巨噬细胞介导的抗肿瘤效应机制巨噬细胞介导的抗肿瘤效应机制 DC是抗原呈递细胞。表面具有是抗原呈递细胞。表面具有Ig的的Fc受体受体（FcR）和补体受体（）和补体受体（C3R），并能表达较高水平），并能表达较高水平的的MHC-I和和MHC-类分子，以及共刺激分子类分子，以及共刺激分子B7-1和和B7-2。临床尝试用各种形式的瘤苗体外冲击致敏临床尝试用各种形式的瘤苗体外冲击致敏DC，以保证肿瘤抗原在体外能被有效的摄取、加工和处以保证肿瘤抗原在体外能被有效的摄取、加工和处理，再将致敏的理，再将致敏的DC回输，促进机体内回输，促进机体内T细胞充分活细胞充分活化，以诱导机体产生高水平的抗肿瘤免疫

14、反应。化，以诱导机体产生高水平的抗肿瘤免疫反应。(二二)机体抗肿瘤的体液免疫学机制机体抗肿瘤的体液免疫学机制补体的溶细胞效应：补体的溶细胞效应：补体依赖的细胞毒作用（补体依赖的细胞毒作用（com-plement dependent cytotoxicity,CDC).抗体与靶细胞上的抗原位点结合，抗体多属抗体与靶细胞上的抗原位点结合，抗体多属 IgG和和IgM，激活补体反应，补体，激活补体反应，补体C8和和C9通过经典通过经典途径引起细胞溶解。途径引起细胞溶解。这类抗体在溶解分散状态的悬浮肿瘤细胞或少这类抗体在溶解分散状态的悬浮肿瘤细胞或少量经血道转移的实体瘤细胞中起重要作用。如切除量经血道转

15、移的实体瘤细胞中起重要作用。如切除肿瘤后此抗体效价上升，则患者的预后较好。肿瘤后此抗体效价上升，则患者的预后较好。(二二)机体抗肿瘤的体液免疫学机制机体抗肿瘤的体液免疫学机制ADCC作用：作用：这类抗体多属这类抗体多属 IgG，肿瘤形成，肿瘤形成2周周内即可检出。一旦抗肿瘤内即可检出。一旦抗肿瘤IgG抗体的抗体的Fab段结段结合于肿瘤细胞的细胞膜，具有合于肿瘤细胞的细胞膜，具有IgG Fc段受体段受体的效应细胞，尤其是的效应细胞，尤其是NK细胞和巨噬细胞，随细胞和巨噬细胞，随即与覆盖有抗体的肿瘤细胞结合，导致细胞即与覆盖有抗体的肿瘤细胞结合，导致细胞溶解。溶解。抗体的免疫调理作用抗体的免疫调理

16、作用：抗瘤抗体：抗瘤抗体IgG与吞噬细与吞噬细胞的胞的FcR结合、补体的结合、补体的C3b与吞噬细胞的与吞噬细胞的C3bR结合，发挥调理作用。结合，发挥调理作用。(三三)细细胞胞因因子子一、细胞因子概念一、细胞因子概念 细胞因子（细胞因子（cytokine,CK）是由多种细胞，特别是活化的免疫细是由多种细胞，特别是活化的免疫细胞分泌的、介导细胞与细胞之间相互作用、胞分泌的、介导细胞与细胞之间相互作用、具有多种生物学功能的小分子蛋白的统称。具有多种生物学功能的小分子蛋白的统称。二、来源二、来源 广泛。主要由免疫细胞，尤其是激活的广泛。主要由免疫细胞，尤其是激活的淋巴细胞和单核淋巴细胞和单核-巨噬

17、细胞产生巨噬细胞产生 基质细胞如血管内皮细胞、表皮细胞和基质细胞如血管内皮细胞、表皮细胞和成纤维细胞等也可产生成纤维细胞等也可产生 某些肿瘤细胞某些肿瘤细胞三、分类和命名三、分类和命名 按其来源可分为按其来源可分为 淋巴因子（淋巴因子（lymphokinelymphokine）和单核因子）和单核因子(monokine)(monokine)按其主要生物学功能分类按其主要生物学功能分类 1.1.白细胞介素白细胞介素（interleukin,IL)2.2.干扰素干扰素（interferon,IFN）3.3.肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）4.4.集落刺激

18、因子集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF）5.5.生长因子生长因子（growth factor,GF）6.6.趋化因子趋化因子（chemokine）1、作用的多样性、作用的多样性 2、作用的高效性、作用的高效性 CK通过通过CK受体发挥效应，微量受体发挥效应，微量高效高效 3、作用的局部性、作用的局部性 自分泌自分泌 旁分泌旁分泌 内分泌内分泌 4、作用的短暂性、作用的短暂性自分泌自分泌 autocrine内分泌内分泌 endocrine血液循环远距离作用旁分泌旁分泌 paracrine作用于比邻细胞细 胞 因 子 发 挥 作 用 的 三 种 方 式作用于分

19、泌细胞自身肥大细胞胸腺细胞BIL-4活化、增殖、活化、增殖、分化分化 5 5、作用的复杂性、作用的复杂性IL-2、IL-4、IL-5IL-4 +IL-5B细胞细胞IL-4IFN-g g更有效地诱导更有效地诱导IgE类别转换类别转换BBBTH1Mj jIL-4 骨髓基质细胞骨髓基质细胞IL-1 IL-6 IL-7 SCF 造血干细胞造血干细胞IL-1 IL-6 IL-11 TNF-a a GM-CSF G-CMF M-CSF单核细胞单核细胞TH2B中性粒细胞中性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞IL-1 IL-8 TNF-a aIL-1 TNF-a aIL-10 IL-4IL-4 IL-6 IL-1

20、0 IL-13 IL-4 TGF-b bIL-4 IL-5 IL-6 IL-13 IL-10 TGF-b bIL-4IL-4内皮细胞内皮细胞IL-4TcIL-4IL-2 IFN-g gIL-10 IL-13 IL-4 NK1+T NK 细胞细胞IFN-g gIL-2IL-2 IFN-g gIL-2IL-2 IL-12G-CMF IFN-g g GM-CSF IL-12IL-1 TNF-a a TGF-b b PDGF FGF M-CSF GM-CSF 内皮细胞内皮细胞纤维母细胞纤维母细胞下下 丘丘 脑脑IL-1 TNF-a aM-CSF GM-CSF IL-1 IL-6 TNF-a aIL-4

21、IL-6IL-4网络性网络性 增强和促进增强和促进T细胞功能细胞功能 增强增强NK细胞活性细胞活性 增强单核吞噬细胞功能增强单核吞噬细胞功能 促进促进B细胞功能细胞功能BIL-2活化活化 Th1细胞细胞NK 细胞细胞活化活化T细胞细胞NK 细胞细胞B 细胞细胞巨噬细胞巨噬细胞促进细胞增促进细胞增殖，分化，殖，分化，与与Ig 合成合成促进增殖、促进增殖、产生淋产生淋巴因子巴因子活化活化（LAK）促进促进IL-1的分泌的分泌 IL-2 IL-2 的的 免免 疫疫 生生 物物 学学 效效 应应NKIL-1g g-IFN IL-4 IL-5 IL-6Th1Th1APCMj jMj j呈递抗原呈递抗原抗

22、原抗原活化活化T细胞细胞（IL-2产生产生的前体细胞）的前体细胞）Th1Th1LAK 增殖分化增殖分化并分泌抗体并分泌抗体Th1Th1B抗原刺激抗原刺激分化分化复制复制 IL-2反应细胞反应细胞 （TH 或或TC 细胞）细胞）IL-2 的的 生生 物物 学学 作作 用用型干扰素：型干扰素：包括包括IFN-a a和和IFN-b b抑制肿瘤细胞增殖，阻止细胞由抑制肿瘤细胞增殖，阻止细胞由G0期进入期进入G1期，期，下调下调c-Myc和和c-Fos等细胞癌基因的转录水平，以等细胞癌基因的转录水平，以及下调某些生长因子受体如表皮生长因子受体的及下调某些生长因子受体如表皮生长因子受体的表达。表达。抑制肿

23、瘤病毒增殖抑制肿瘤病毒增殖 增强增强NK细胞的细胞毒活性，加速细胞的细胞毒活性，加速 NK细胞的增殖，细胞的增殖，增加增加 NK细胞与靶细胞的粘合，提高细胞与靶细胞的粘合，提高NK细胞对细胞对IL-2的反应性等。的反应性等。促进巨噬细胞的功能促进巨噬细胞的功能调节细胞分化，促进幼稚调节细胞分化，促进幼稚T细胞向细胞向Thl细胞亚群分化。细胞亚群分化。增强肿瘤细胞增强肿瘤细胞MHC-I类抗原以及肿瘤细胞与免疫效应类抗原以及肿瘤细胞与免疫效应细胞之间的细胞粘附分子的表达。细胞之间的细胞粘附分子的表达。型干扰素：型干扰素：IFN-g g，主要的免疫调节效应：，主要的免疫调节效应：增强增强APC MH

24、C-类抗原表达及多种不同细胞的类抗原表达及多种不同细胞的MHC-类抗原表达，因而促进类抗原表达，因而促进Th细胞与细胞与APC以以及及CTL与靶细胞的识别和作用。与靶细胞的识别和作用。对对NK细胞的激活效应比细胞的激活效应比I型型IFN更强。更强。通过上调通过上调TNF受体的表达，增强受体的表达，增强TNF的抑癌作用。的抑癌作用。TNF的 TNF由巨噬细胞和淋巴细胞产生。与靶细由巨噬细胞和淋巴细胞产生。与靶细胞膜上胞膜上TNF受体结合后发挥生物学效应。受体结合后发挥生物学效应。TNF在体内、体外均能杀死某些肿瘤细胞，在体内、体外均能杀死某些肿瘤细胞，或抑制增殖作用。一般认为杀伤与肿瘤分或抑制增

25、殖作用。一般认为杀伤与肿瘤分化程度和组织来源无关，但对不同肿瘤细化程度和组织来源无关，但对不同肿瘤细胞株的敏感性有很大的差异胞株的敏感性有很大的差异。TNF的抗离体下离体下TNF对肿瘤具有直接溶解及抗增殖对肿瘤具有直接溶解及抗增殖作用，在体内可引起肿瘤坏死。作用，在体内可引起肿瘤坏死。TNFTNF与相应受体结合后向细胞内移，与相应受体结合后向细胞内移，被靶细胞溶酶体摄取导致溶酶体稳定性降被靶细胞溶酶体摄取导致溶酶体稳定性降低，各种酶外泄，引起细胞溶解。也有认低，各种酶外泄，引起细胞溶解。也有认为为TNFTNF激活磷脂酶激活磷脂酶A2A2，释放超氧化物而引释放超氧化物而引起起DNADNA断裂。断

26、裂。TNFTNF还可改变靶细胞糖代谢还可改变靶细胞糖代谢,使细胞内使细胞内pHpH降低，导致细胞死亡。降低，导致细胞死亡。TNF作用于血管内皮细胞作用于血管内皮细胞，对毛细血管内，对毛细血管内皮细胞有直接的细胞毒作用，皮细胞有直接的细胞毒作用，使血管损伤使血管损伤和血栓形成，造成肿瘤组织的局部血流阻和血栓形成，造成肿瘤组织的局部血流阻断而发生出血、缺氧坏死。断而发生出血、缺氧坏死。通过通过TNF对机体免疫功能的调节作用对机体免疫功能的调节作用，促，促进进T细胞及其它杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤。细胞及其它杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤。能增强炎症部位单核巨噬细胞系统活性，能增强炎症部位单核巨噬细胞系统活

27、性，增强增强NK细胞的细胞毒作用。细胞的细胞毒作用。骨骨 髓髓Mj jT 细胞细胞B 细胞细胞巨噬细胞巨噬细胞中性粒细胞中性粒细胞IL-2 IL-4 g g-IFNTNF-a a上调细胞因上调细胞因子产生水平子产生水平（IL-2，IL-4，g g-IFN，CSF）上上调调 IL-2 受受体的表达体的表达诱导分化诱导分化 上调抗体上调抗体 产生数量产生数量上调前列腺上调前列腺素产生水平素产生水平 上调细胞因上调细胞因子产生水平子产生水平（IL-1，IL-6，IL-8，GM-CSF）趋化并活化趋化并活化中性粒细胞中性粒细胞体内刺激产生体内刺激产生CSF 上上调造血功能调造血功能TNF-a a 对对 淋淋 巴巴 组组 织织 的的 作作 用用NKT CellmacrophageT Cell激活 致敏LAKCTLTumor CellAbKCNCIL-2CKADCCCDCMHC-肿瘤肽肿瘤肽CD4CD8机体的抗肿瘤机制机体的抗肿瘤机制免免疫疫应应答答对对肿肿瘤瘤肿肿瘤瘤生生长长一、一、免免疫疫干扰肿瘤细胞的代谢功能干扰肿瘤细胞的代谢功能细胞毒活性细胞毒活性排斥肿瘤排斥肿瘤二、二、免免三、三、促促进进