大学精品课件：临床药理学总结-依据最后一节课复习提纲.doc

1、1.临床药理学 clinical pharmacology 研究药物在人体内作用规律和人体与药物相互作用过程的一门学科. 2.药效学 pharmacodynamics PD 研究药物对机体的作用、作用原理及作用规律的一门学科。 3.药代学 pharmacokinetics PK 应用动力学原理与数学处理方法，研究药物在体内吸收、分布、代谢、排泄等过程的速 度规律。 4.生物利用度 bioavailability 指药物吸收后达到其作用部位或与作用部位可接触的生物体液的活性体药量 5.耐受性试验 tolerance study 健康志愿者中，对通过临床前安全有效性评价的新药，从绝对安全的初始剂量

2、开始，考 察人体对该药的耐受性， 以获得药物人体安全性的最基本信息， 为后期的试验提供相对安全 的剂量范围 6.药物相互作用 drug interaction 指某一种药物的作用由于其他药物或化学物质的存在而受到干扰， 使该药的疗效发生变 化或产生药物不良反应。 7.安慰剂 placebo 指没有药理活性的物质，用来作为临床对照试验的阴性对照。 8.SAE severity adverse event 严重不良事件 指临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或 死亡、导致先天畸形等事件 9.伦理委员会 指独立于研究组之外的一个机构， 其组成与工作不受任何参与试验

3、者的影响， 应由从事 医药相关专业人员、 非医药专业人员、 法律专家及来自其他单位的不同性别的 5 人以上组成， 主要目的是暴涨受试者的权益。 10.I 期临床试验内容 新药试验的起始期，包括耐受性试验、药代动力学研究、药物相互作用、各种影响因素 等。目的是确定可用于临床新药的安全有效剂量与合理给药方案。 11.单剂耐受性试验设计 随机分组，逐组进行，剂量由低到高，每人只参加 1 组，设或不设安慰剂对照 受试者一般应为健康志愿者，男女各半。老年人、儿童、孕妇、哺乳期妇女一般不宜作 为受试者。 最低剂量可采用 （1） 用于人的预期常规治疗剂量的 1/10。（2） 两种敏感动物的 1/600 LD

4、50 （3）两种敏感动物毒性剂量的 1/60（4）两种动物的最小有效量（EDmin）的 1/60 最大剂量相当于或略高于常用临床剂量的高限。 当最大剂量仍无不良反应时， 试验即可 结束。 当最大剂量尚未达到，已出现与药物有关的不良反应，亦应结束试验 12.II 期临床试验内容 对新药的疗效、适应证、不良反应进行详细考察。通过随机对照临床试验，对新药的安 全有效性作出确切评价。 13四性原则 代表性（Representativeness） ：指受试对象的确定应 符合统计学中样本的抽样应符合总 体规律这一原则。 重复性（Replication） ：是要求试验结果准确可靠，经得起重复验证。 随机性（

5、Randomization） ：是要求试验中二组病人的分配是均匀的，不随主观意志为转移。 合理性（Rationality） ：指试验设计既符合专业要求与统计学要求，又要切实可行 15. 主要药代动力学参数 Cmax：达峰浓度，单位：ug/ml, ng/ml Tmax：达峰时间，单位：h 或 min AUC：曲线下面积，单位：浓度*时间 T1/2 ：消除半衰期，单位：h CL：清除率，单位：L/h（L/h/kg） Vd：分布容积，单位：L(L/kg) 16肝功能不全时给药方案的调整 （1）不需调整剂量：轻度肝病； 主要经肾清除的药物并且肾功能正常； 主要肝外代谢药 物； 短期用药，尽管药物经肝药

6、酶代谢；静脉短期给药，尽管药物受肝血流影响；常规剂 量使用后敏感性没有改变并且没有明显不良反应发生的药物 （2）剂量下调 25%：药物经肝清除 40%，且肝功能正常；静脉给药受血流影响，但是蛋白 结合率没有改变；虽受肝血流影响，但为短期给药；安全范围大的药物 （3）剂量下调25%；药物代谢受肝病影响，长期用药；安全范围小，血浆蛋白结合率有 明显改变；受血流影响，口服给药；药物从肾脏排泄肾功能损害；患肝病对药物的敏感性有 改变 17.肾功能不全时给药方案的调整 肝代谢：不需要调整，但需要注意蛋白结合率、分布容积方面的变化 肾排泄： 剂量不变、给药间隔延长 减少剂量给药间隔不变 混合型： 剂量不变

7、、给药间隔延长 减少剂量给药间隔不变 18抗菌药物按化学结构分类 -内酰胺类 (-lactams) 氨基糖苷类 (Aminoglycosides) 氟喹诺酮类 (FQNS, Fluoroquinolones) 大环内酯类 (Macrolides)-酮内酯类（ketolide） 四环素类 (Tetracyclines)-甘氨环素类（glycylcycline） 糖肽类 (Glycopeptides) 林可霉素类 (Lincomycins) 氯霉素类 (Chloramphenicols) 利福霉素类 (Rifomycins) 磺胺、硝基咪唑类、呋喃类 (Sulfasulfonamides, Nit

8、romidazoles, Furfurans) 链阳霉素类（Streptogram） 恶唑烷酮类（Oxazolidinone） 环酯肽类（Cyclic lipopeptide）-达托霉素 其它 (others) 19.抗菌药物按作用机制分类 （1）影响细胞壁合成：内酰胺类，糖肽类，磷霉素 （2）影响细胞膜通透性：多粘菌素 B，制霉菌素，杆菌肽 （3）影响蛋白质合成：大环内酯类，氨基糖苷类，氯霉素，四环素，夫西地酸，莫匹罗星 （4）影响核酸合成：利福霉素类，氟喹诺酮类，甲硝唑，呋喃类 （5）影响叶酸合成：磺胺类，甲氧苄啶 20.PK/PD 浓度依赖性药物 Eg. 氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑、两

9、性霉素 B、阿奇霉素、克拉霉素 （1） 药物的抗菌活性随药物浓度增加而增加 （2）临床用药目的：使抗菌药物 Cmax/MIC 10 或 AUC/MIC 125 21.时间依赖性药物 Eg.内酰胺类、糖肽类 （1）抗菌药物的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗菌药物浓度维持在细菌 MIC 之上 的时间有关。 （2）临床用药目的：维持药物浓度在细菌 MIC 之上一定时间（timeMIC） 。一般为 40%给 药间歇以上。 22.抗菌药物的杀菌作用特性与 PK/PD 参数 杀菌特征杀菌特征 PAE PK/PD 参数参数 抗菌药物抗菌药物 时间依赖 短 T MIC -内酰胺类 短 AUC/MIC 利奈

10、唑烷 长 AUC/MIC 大环内酯类,林可霉素,四环素类 长 Cmax/MIC 糖肽类 浓度依赖 短 AUC/MIC 多粘菌素 长 AUC/MIC 氨基糖苷类,喹诺酮类,达托霉素 Cmax/MIC 链阳霉素,酮内酯类 23.PAE 抗生素后效应 指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。 24.内酰胺类不同品种的抗菌特点 （1）青霉素共同特点：繁殖期杀菌剂；对人类毒副作用小；易引起变态反应，甚至过敏性 休克，须作皮试；易被-内酰胺酶水解、灭活。 A青霉素类（青霉素 G） ：作用于 G+，窄谱（革兰阳性菌：溶血性链球菌、肺炎链球 菌、消化链球菌等，对厌氧破伤风杆菌、白

11、喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌等、嗜血 杆菌属、致病螺旋体及放线菌敏感） ，不耐酸、不耐每，金葡表葡高度耐药 B.耐青霉素酶青霉素（甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林） ：耐酶耐酸，窄谱，组织渗透 性好，能透过胎盘，氟氯西林能透过骨组织。限用于产青霉素酶的金葡和凝固酶阴性葡萄球 菌感染。 C.广谱青霉素，氨基青霉素（氨苄西林、阿莫西林） ：不耐酶，抗菌谱广，G+、肠杆菌 属、李斯特菌 D.广谱青霉素，抗假单胞菌青霉素类（哌拉西林替卡西林、美洛西林羧苄西林） ：抗 菌谱广，不耐酶，对铜绿假单胞菌有效。哌拉西林可与氨基糖苷类协同。用于铜绿假单胞菌 等各种非产酶菌。 （2）头孢菌素 A.一代（噻吩、噻

12、啶、唑啉、拉定、替唑、氨苄） ：青霉素酶稳定，广谱，对革兰阳性 菌的作用非常强。 对社区获得的革兰阴性菌有活性： 奇异变形杆菌、 大肠杆菌、 克雷白菌等。 对 G 杆菌产的-内酰胺酶不稳定；对肠球菌、MRSA 、铜绿假单胞菌无效，厌氧菌不敏 感。 ；有肾损害；不能透过血脑屏障 B.二代（呋辛、替安、克洛、丙烯） ：对部分 G 杆菌产的-内酰胺酶稳定、肾毒性小。 对 G菌如金葡菌保留较好的活性，但不如一代头孢菌素。抗阴性杆菌，吲哚阳性变形 杆菌、卡他莫拉菌、奈瑟菌、产酶嗜血流感杆菌等。对厌氧菌有效；对铜绿假单胞菌、肠球 菌无效；可部分透过炎症脑膜至血脑屏障中。 C.三代（噻肟、他啶、哌酮、唑肟、

13、克肟、妥仑酯、曲松、磺啶） ：对多种革兰阴性杆 菌产生的-内酰胺酶高度稳定；强大的抗阴性杆菌（铜绿假单胞菌、沙雷菌属、不动杆菌 属）对铜绿假单胞菌；抗厌氧菌作用（消化链球菌、部分脆弱拟杆菌） ；对 G菌作 用；肠球菌无效；可部分透过炎症脑膜至血脑屏障中。 D.四代（吡肟、匹罗、唑兰、瑟利） ：抗菌谱更广：对革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌显 示广谱抗菌活性，特别对链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌；对铜绿假单胞菌与头孢他啶相 似；头孢匹罗、头孢唑兰对粪肠球菌较强，头孢瑟利对 MRSA 较强；-内酰胺酶稳定性 ，对由阴沟肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌、铜绿假单胞菌产生的 AmpC 酶稳定；对超广 谱酶（ESBL

14、s）不稳定。 头孢菌素 分类 抗菌活性 对 -内酰胺酶稳定性 阳性菌 阴性菌 金葡菌 阴性菌 第一代 + + + + 第二代 + + + + 第三代 + + + + 第四代 + + + + （3）单环菌素（氨曲南、卡芦莫南） ：对革兰阴性需氧菌具有强大抗菌作用，但可被 ESBLs 水解；对厌氧菌作用弱， 对革兰阳性菌无作用；对多种-内酰胺酶稳定；分子量小，抗 原性弱，较少引起变态反应。 （4）碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南） ：超广谱（G、G、厌 氧菌、多重耐药菌、产超广谱酶细菌） ；抗菌作用很强；对-内酰胺酶高度稳定；亚胺培南、 帕尼培南在体内易受肾脱氢肽酶(DHP-1)

15、降解灭活，故需与西司他汀(cilastatin) 合用。美罗培 南对肾脱氢肽酶稳定，可单独应用；半衰期较短；较易引起二重感染。 （5）头霉素类及拉氧头孢烯类（西丁、美唑、替坦、米诺，拉氧头孢） ：广谱抗菌，对 ESBLs 稳定；对厌氧菌有较强抗菌作用 25.氨基糖苷类抗菌特点及不良反应 体内不代谢，90%以原型从尿中排出。对需氧革兰阴性杆菌具有强大杀菌作用。对葡萄 球菌具一定抗菌活性，包括部分 MRSA， 但对链球菌、肠球菌作用差。为剂量依赖性药物； 作用机制： 阻断细菌蛋白质的合成。 为静止期杀菌剂。 具有 13 小时的抗生素后效应 （PAE） 。 可作为革兰阴性杆菌所致严重感染的选用药物，

16、 常需与青霉素类、 头孢菌素类联合使用， 可 获协同作用。 耳、肾毒性，肾功能不全时需调整剂量。 26.大环内酯类抗生素临床应用 （1）可作为青霉素过敏的替代产品，用于溶血性链球菌、肺炎链球菌感染、白喉和白喉带 菌者。 （2）用于肺炎支原体、肺炎衣原体和其他非典型病原体所致鹦鹉热、回归热、军团病、百 日咳等。 （广谱，G+球、G-球、厌氧菌、部分 G-杆、嗜血杆、非细菌生物） （3）新大环内酯类尚可用于获得性呼吸道感染（嗜血流感杆菌） 、沙眼衣原体、脲原体所致 泌尿生殖系感染、单纯性淋病。 （4） 克拉霉素与阿莫西林、 奥美拉唑用于治疗幽门螺杆菌感染。 （对酸稳定， 生物利用度高） 27.四代

17、喹诺酮特点及不良反应（加替沙星、莫西沙星、吉米沙星） （1）扩大抗菌谱，对革兰阳性球菌如金葡菌、链球菌抗菌活性 （2）对军团菌，分枝杆菌，衣原体，对不动杆菌属、铜绿假单胞菌有较强抗菌活性。 （3）对厌氧菌活性增强，如脆弱拟杆菌 （4）药代动力学进一步改善，半衰期莫西沙星 12 小时、加替沙星、吉米沙星 68 小时。 组织分布广，组织穿透力强。 （5）不良反应，但可致 CNS（GABA 受体拮抗剂）亢进、光敏反应、关节损害、跟腱炎、 心脏毒性（QT 间期延长） 、肝毒性 28 糖肽类（万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁）抗菌特点，不良反应，临床应用 （1） 特点：对各种 G+有强大的抗菌作用，耐甲

18、氧西林金葡菌（MRSA） 、耐甲氧西林表皮 葡萄球菌（MRSE） 、链球菌和肠球菌对糖肽类非常敏感。大多数革兰阴性菌耐药。 抑制细胞壁合成，快速杀菌剂。口服不吸收，部分透过 BBB，半衰期长。主要以原 型经肾脏排泄 （2） 不良反应：万古有耳肾毒性。 （3） 临床应用：严重的 G+菌感染（MRSA/MRSE/肠球菌） 。口服给药可治疗难辨梭菌引起 的为模型肠炎，替考拉宁可用于消化链球菌感染。 29细菌耐药机制 （1）产生灭活酶。改变抗生素结构使其灭活。 （2）改变靶位蛋白。改变细菌细胞内与抗生素作用靶位，使细菌对该抗生素不再敏感，但 仍能发挥其正常功能。 （3）降低抗生素在菌体内的集聚:A.改

19、变外膜通透性减少抗生素进入;B.增加外流 （4）产生生物被膜。 30.固有耐药性 intrinsic resistance 指由细菌染色体基因决定，代代相传的天然耐药性。 30获得耐药 acquired resistance 指细菌在接触抗生素后， 改变代谢途径， 使自身对抗生素或抗菌药具有不被杀灭的抵抗 力。多由质粒介导，亦可由染色体介导。 31耐药菌的临床治疗 （1）MRSA：糖肽类抗生素（万古、去甲万古、替考拉宁） 。可选择新糖肽类或新抗革兰阳 性球菌药物（利奈唑胺）单独或联合利福平、新氟喹诺酮、氟氧头孢中的一种。 （2）VRE：利奈唑胺，可对氯霉素、红霉素、四环素和利福平做药敏试验 （

20、3）ESBLs：碳青霉烯类（亚胺培南西司他丁钠、美罗培南） ，内酰胺+内酰胺酶抑制剂 （舒普深、哌拉西林+他唑巴坦） （4）铜绿假单胞菌：头孢他啶单独或联合环丙沙星/哌拉西林；舒普深；头孢哌酮/氨基糖 苷类；头孢吡肟。可选碳青霉烯类；氨曲南/环丙沙星 32.社区获得性肺炎 community-acquired pneumonia,CAP 是指在医院外所患的感染性肺实质(含肺泡壁, 即广义上的肺间质) 炎症, 包括具有明 确潜伏期的病原体感染而在入院后潜伏期内发病的肺炎。 33.医院获得性肺炎 (hospital acquired pneumonia , HAP) 亦称医院内肺炎(nosocom

21、ical pneumonia ,NP) , 是指患者入院时不存在、也不处于感染 潜伏期，而于入院 48h 后在医院(包括老年护理院、康复院) 内发生的肺炎。 34. 社区获得性肺炎常见病原菌 肺炎链球菌（S. pneumoniae） ，80%； 流感嗜血杆菌（H. influenza）； 肺炎支原体（M. pneumoniae）； 嗜肺军团菌（L. pneumophila）； 呼吸道病毒（Respiratory virus）； 卡它莫拉菌（M. catarrhalis）； 金黄色葡萄球菌（S. aureus）； 革兰阴性肠杆菌科杆菌（E. Gram-negative bacilli）； 厌氧菌

22、（A. organisms） 。 35.医院获得性肺炎常见病原菌 铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）； 金黄色葡萄球菌（ S. aureus ）； 肠杆菌属（ E. Gram-negative bacilli ）； 克雷伯杆菌（Klebsiella spp.）； 大肠埃希菌（E. coli）； 肠球菌（Enterococcus spp.）； 36.非典型致病原（肺炎支原体，肺炎衣原体，军团菌属）首选药物 首选红霉素等大环内酯类、氟喹诺酮类、多西环素 37，HAP MRSA 感染可选择的药物 万古霉素或去甲万古霉素，磷霉素，利福平，磺胺药需与万古霉素联合，不宜单用。 38.CAP 治疗原

23、则 （1）尽早开始抗菌药物经验治疗.选用能覆盖肺链、流感嗜血杆菌的药物 （2）住院治疗患者入院后立即取痰标本，做涂片格兰染色及培养。体温高，全身症状重者 送血培养。 （3）轻症患者可口服，重症选用静脉，好转后可改用口服 39.腹腔感染病人多重耐药菌感染的危险因素 住院时间48h;英勇免疫抑制剂;手术后感染;近期接受抗生素治疗;长期居住于护理院 40.非复杂腹腔内感染 指局限于单一脏器,无解剖结构破坏,多数可由外科手术单一治疗的感染,一般无需或仅需围 手术期抗生素治疗 41.复杂 IAI 感染范围超越单一脏器范围,向腹腔扩散,常伴有腹腔脓肿或腹膜炎 42.腹腔感染需要延长抗生素治疗疗程者 胰腺脓

24、肿;真菌、金葡感染常常伴有血流感染，导致血型播散和迁徙性病灶：2-3 周 43.女性尿路感染最常见的致病菌 下尿路： （1）社区获得性：大肠埃希菌，G+球菌。 （2）医院获得性：大肠埃希菌，肺炎克 雷伯菌，肠杆菌属，变形杆菌，链球菌 上尿路：肠杆菌属（大肠埃希菌） 、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、念珠菌 44.在前列腺组织可达到有效浓度的抗菌药物 氟喹诺酮类、复方磺胺甲噁唑、大环内酯类、四环素类，急性感染期：氨基糖苷类、头孢菌 素类也能渗入炎性前列腺组织，达到一定药物浓度 45.免疫缺陷合并感染的特点 （1）病情凶险，病死率高； （2）感染易扩散，严重感染发生率高； （3）感染的临床表现常不典型

25、； （4）多为院内感染，耐药率高，抗菌药物的疗效较差； （5）感染的病原体种类多，数量多 46.侵袭性真菌感染的概念 侵袭性真菌感染：又叫系统性真菌病或深部感染，通常累及内脏器官或真菌血症。常见致病 菌为念珠菌、曲霉菌、隐球菌、毛霉菌等。 47.常用抗真菌药种类及代表药物 多烯类：两性霉素 B（结合细胞膜中麦角固醇，毒性大，肾毒性，输液反应，广谱） 唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑（阻断麦角固醇的合成，破坏细胞膜的结构和功能） 核苷拟似物：氟胞嘧啶 棘白菌素类：卡泊芬净（抑制细胞壁中的-（1，3）-葡聚糖合成酶，阻断细胞壁的合成） 48.SSI（surgical site infection

26、手术切口感染）的定义及分类 SSI指在单纯手术后30天内或在接受植入物手术的1年内发生的切口或手术神捕器官或腔隙 的感染。 分为切口浅部感染、切口深部感染和器官/腔隙感染 49.SSI 最常见的病原菌 葡萄球菌（金葡和凝固酶阴性的葡萄球菌） 、肠道杆菌科细菌（大肠杆菌、肠杆菌属、克雷 伯菌属等） 。在结直肠和引导还有厌氧菌。 50.预防性应用抗菌药物适应症 （1）类清洁手术，时间长、创伤大、一旦感染后果严重者（如开颅、心脏和大血管、骨 关节、门脉高压症手术） ；类清洁手术病人有感染高危因素（糖尿病，营养不良、免疫低 下，高龄） ；类清洁手术使用人工材料或人工装置的手术。 ；类清洁手术时间较短者

27、尽量 不用抗菌药物 （2）类（清洁-污染）切口及部分类（污染）切口手术，主要是进入胃肠道、呼吸道、 女性生殖道的手术。 51.如何正确选择预防用抗菌药物 抗生素应该在皮肤切开前半小时或麻醉诱导开始时使用 应在手术开始前 2030 min 开始给首剂，保证在发生污染前血清及组织中药物已达到 有效浓度(MIC90) 在手术室给药而不是在病房给药 应静脉给药，2030 min 滴完 常用-内酰胺类抗生素半衰期为 12 h，若手术超过h，应给第个剂量，必要 时还可用第次 抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后 4 小时， 总的预防用药时间 不超过 24 小时，个别情况可延长至 48 小时。手术时间较短(2 小时)的清洁手术，术前用药 一次即可。 接受清洁-污染手术者的手术时预防用药时间亦为 24 小时，必要时延长至 48 小时。 污染手术可依据患者情况酌量延长，原则上最多不超过 72 小时，延长用药并不能进一 步提高预防效果。 结直肠手术前用抗菌药物准备肠道，应有手术前 1 天给，不宜连用 3 天