有机合成机理4有机合成路线设计课件.ppt

1、有机合成路线设计有机合成路线设计 反向合成的意义和步骤反向合成的意义和步骤（原料原料 目标化合物（简单化合物，较直观）目标化合物（简单化合物，较直观）目标化合物目标化合物 原料原料:逆合成法（逆合成法（retro synthesis）a优于优于bCOOCH3COOH+CH3OHCOOHOHCNOHHCN +OCOOHOH+HCHOCH3CH COOEtZnBrCHBrCOOHCH3CH3CH2COOH +Br2ba 逆合成导出的合成路线不止一种，应认真分析比较，逆合成导出的合成路线不止一种，应认真分析比较，选出最合理的路线。选出最合理的路线。同一化合物可在不同的地方断开，有合理与不合理之分，同

2、一化合物可在不同的地方断开，有合理与不合理之分，同样合理也有优劣之差：如：同样合理也有优劣之差：如：b合理，合理，a不合理不合理b优于优于a有消除副反应有消除副反应 O2NClO+CH3OCH3OOCH3CH3NO2abbCH3OCH3ClONO2+aONa +XObabONa +Xa分子分割法分子分割法Basic TermsAim Aimed Target /Compound Molecule目标分子，目标化合物，靶分子目标分子，目标化合物，靶分子切断切断-合成子合成子 Disconnection-Synthon切断切断：将分子中的一个键断开：将分子中的一个键断开。符号符号：条件条件：1）是

3、一个成熟反应的逆过程。）是一个成熟反应的逆过程。2）原料易得。）原料易得。切断点选择切断点选择：官能团官能团，如杂原子、羰基、羟基、，如杂原子、羰基、羟基、双键、苯环双键、苯环ClExample:Cl+Cl2AlCl3Cl+HCl合成子（合成子（synthon）：）：切断时得到的概念性碎片切断时得到的概念性碎片合成等价物合成等价物：能起合成子作用的试剂。能起合成子作用的试剂。FGI:Functional Group Interconversion 官能团互换官能团互换 FGI：把一个官能团转换成另一种官能团。：把一个官能团转换成另一种官能团。目的目的：使一种切断成为可能。：使一种切断成为可能。

4、符号符号：FGIExample:CH2CH2CH2CH3CH2CH2CH2CH3ClCH2CH2CH2CH3+CHCH3CH2CH3Example:CH2CH2CH2CH3FGICCH2CH2CH3OCCH2CH2CH3OAlCl3CCH2CH2CH3OClCCH2CH2CH3OZn(Hg)H+CH2CH2CH2CH3切断的选择切断的选择CH2CHCO2EtCO2EtabCH2CHCO2EtCO2EtaCH2CHCO2EtCO2EtbCH2CHCO2EtCO2EtCH2BrCH2CO2EtCO2Et+BaseOOOOOOOCHOOCHOOOOOOOOOOOXXDisconnection of

5、mono Functional Group（单官能团的切断）单官能团的切断）1.Simple AlcoholSynthesis of AlcoholSynthesis:Synthesis:COHMeMeCNabCOHMeCNMeCOMeCNMeMgIaCOHMeMeCNCOMeMeNaCNbCOHMeMeCNCOMeMeNaCNH+选择最稳定的负离子处切断选择最稳定的负离子处切断CMeOHC CHCMeOHC CHCMeOCMeOCMeOCl+AlCl3CMeONaCCHCMeOHC CH通常情况是没有一个取代基能给出稳定负离子通常情况是没有一个取代基能给出稳定负离子 How we do?We

6、 怎么怎么do?CCH3OHCH2CH3负离子等价物负离子等价物CCH3OHCH2CH3Li(MgX)CCH3OCH2CH3COHCH2CH3CH3COCH2CH3CH3MgI,CH3LiCCH3OHCH2CH3CCH3OBrMgCH2CH3 LiCH2CH3OHMgBrO+OCH3MgI有了两个好的切断标准：1）合理。2）简单OHMgBrOOBrMgCO2Et2 BrMg带有两个相同取代基的叔醇带有两个相同取代基的叔醇=酯酯+2GrignardOHCO2EtMgBr2MgBrOCO2EtCO2EtHHOHNaBH4OHOOEtLiAlH4CHOCHOCH2OHNaBH4CO2EtCO2EtC

7、H2OHLiAlH4NaBH4 只能还原醛，酮。不能还原酯只能还原醛，酮。不能还原酯LiAlH4 能还原所有羰基化合物能还原所有羰基化合物2 Derivatives of alcohol涉及涉及H-还原时，实际是还原时，实际是FGIROHRXPX3HXRO2CRRCOCl(RCO)2O(O)COCOOH(O)RORH+-H2O遇到上述结构，遇到上述结构，FGI到醇是一种好的思路到醇是一种好的思路OAcFGIOHMgBrHCO2Et2Br1.Mg,Ether2.HCO2EtOHAc2OPy.OAcBrFGIOHMgBrOHomeworkOH验证重排产物结构Br是合成萜类香料的重要中间体OO合成美

8、登木素（抗肿瘤）中间体3 Disconnection of simple alkeneAddition of H2OFGIHOOMgBrFGIHOUselessFGIOH1.Mg,Et2O2.Me2COH3PO3BrOHPPh3OWittig ReactionPPh3OHCPh3PCHOCHOCHOBrPPh3BasePPh3切断：切断：1）合理。）合理。2）简单。）简单。3）原料易得）原料易得4 Disconnection of Aromatic Ketone将将醇醇切断成切断成羰基羰基化合物和化合物和Grignard试剂试剂-第一种主要切割第一种主要切割将将烯键烯键切断成切断成羰基羰基化合

9、物和化合物和Wittig试剂试剂-第二种主要切断第二种主要切断将将芳香环芳香环上上脂肪侧链脂肪侧链切断切断-第三种主要切断第三种主要切断OMeOMeOOClOOOabOOOClOMeMeNO2OabOMeMeNO2OCl5 Controlling OHOOEtOOMgBrOEtOOMgBrOEtOHOOEtOOOMgBrOHOOH3O+Protection!OOBrOBrOOOLess selectivityOOEtOBrOEtOOOdilu.OH-or H+CO2HBrCO2HCO2EtCO2EtCH2OHLiAlH4CH2BrCO2EtCO2EtCH2BrCO2EtCO2EtEtONaCO

10、2Hdilu.H+OOBrBrBrOOEtOBrOOEtOOHHOOEtOOONaNH2MeIOEtOOOH2Pd/CBaSO4OEtOOOHClH2OO真麻烦！真麻烦！6 Disconnection of Simple ketone and AcidOFGIOHMgBrONONHOHOBrMgBrMgFGIHOOBrMgBr1 Mg,Et2O2.EtCHOHO1 PBr32 Mg,Et2O3 CO2OHOOHO1 SO2Cl22 NHNO7 Long Chain AlkaneHydrogenation is one of may method FGIPPh3O交叉点交叉点OHMgBrOWor

11、kHNOMeOMeMeOMeOOCO2HDisconnection of Bifunctional Groups（双官能团的切断）（双官能团的切断）1).1,3-oxidized skeletonA)3-hydroxycarbonylsHOCHOOCHOOHCHOCHOCH2OOOHOOOOOOOOOOPhOHOPhOO+OOPhPhKCN2 PhCHOOOCOOHOHOH+CH3COOH CHO+HCHOOHCHOO2NCHOO2NH3CCHOCO2HCHOCH3COOHOOOB)2,3-Unsaturated carbonyl compoundOHOOOOC)1,3-Dicarbonyl

12、compoundOOOClOEtOOOOClOEtOOCO2EtOOEtOOEtCO2HBrCO2HCO2EtCO2EtBrCO2EtEtO2CH3O+CO2EtCO2EtCHCO2HOHCO2EtOO-HOOHCNOOCHORBrOCHOROCHORNOOCHORHO-,H2OOROOBrOBrOOmajorminorOCHOBrOCHOHO-,H2OOOCHO-OHOCOOC2H5COOC2H5COOC2H5酯缩合酮（酰氯）酯 缩 合OOCH3OHOOHHCOOOOH+OHC OC2H5OHOCl+HOOOOOO+EtOOOCOOEtOCOOEtCOOEtO+ababPhOO+PhPh3P

13、HOOHHO2HOOCONH2CONH2CHOHO+CHOOOPhOHOPhOOPhEtOOCPhO+ClOOt_BuO2C CO2Bu_tStable aniont_BuO2C CO2Bu_tOt_BuO2C CO2Bu_tHOOONMe2扩瞳剂work2)1,5-Dicarbonyl compoundOCHOEtO-OOMichael AdditionRROOROROROROOOCO2EtOCO2EtO1.stable anion2.obtainableOCO2EtOOOEtCNOOOEtCNOOOEtCNOCHOOEtCNOOCHOMichael addition is very imp

14、ortant in some long synthetic processes.OOEtOOOEtOOOOOEtOOOHCOOOEtOOOEtORobinsonOMeOOOMeOOOMeCHOOOOEtOOOOOOOCO2EtBrMannich reaction&2,3-ketenoneRO CH2OR2NHRONR2MeIRONR2Me+ROH+B:OOOOOOOCO2EtBrOOOOEtOEtOOCCOOEtO+abaO+COOEtCOOEtbOPhPhOPhPhOOEtOOPhPhO+OOOOOO+OOOSOH3CO2COOSCOOCH3OOSH+OOCH3OCH3CH3OOCH3CH3

15、OOCH3H3COOHCOCH3OOOOHCDisconnection of Special Bifunctional Group（特殊双官能团的切断）（特殊双官能团的切断）1)1,2-oxidized skeletonA)2-hydroxy carbonylOHOHOOOHOCN-OCN-H+OHCNNaOHH2OOHOHOOHHOOFGICNHOOCNCO2HCO2HOHCO2HOCN-CO2HHCO2EtBrCO2HOHOHOHOHOHOEtOOOHOCOOHCOOHOHCNCOOHOHCHOCOOHCOOH+HCOOC2H5Br+CH3COOH（丙二酸酯）Benzoin reactio

16、n 苯偶姻反应苯偶姻反应CHOCN-OOHOOOOOHBrHCO2EtRHg+2,H2OROOOHFGIOHOOOOOHOHFGIOHOHOOOOOHOOHOCHOOB)1,2-Diol KMnO4OH OHWittigOHOHOMGBrOOCO2MeHHHOHOCO2MeHHOCO2MeCO2MeCO2MeOMg-HgROHOHROH+OOHOHOPinacol RearrangementRMCPBAROMeO-ROHOMeROMeOHOOHOHOO2)1,4-Oxidized SkeletonA)1,4-Dicarbonyl CompoundOOOOOCO2MeOCO2MeBrOCO2Me

17、BrMeO-MeOOCO2MeBrOR2NHNR2CO2MeClNR2CO2MeH3O+OCO2MeOOOOOClONHN1.OBr2.H3O+OOB:OOEtO2COEtO2COThe anion is stable enoughB)4-Hydroxy Carbonyl CompoundOOHOOOR2NHNR2OOOHOOHCOCOXOHOOEtOHOOOEtOOOOEtOOOEtO-OOOBrOFGIOHOOOOEtOOOEtO-OOOBrO1.H3O+2.Heat3.HBrOOHOFGICONOC NWorkOOHOHHO3)1,6-Dicarbonyl CompoundROROOOR

18、RRROOHOOOHOOMgBrOHHOO OOHHOOOOOOHHOOOOHHOOPhCOOHPhPhHOO+PhMgXOOCO2CH3OOCOOCH3COOCH3COOCH3+OHOHO2MeO2COHMeO2CHOO3OMeCH3CH3CH3RCOOHORCOOHOHOROBayer-VilligerROOOOOOOOOOOHHOOO1.OH-2.H3OOHHOO OOHHOOOMeNaNH3MeBirch ReacitonOHMeOOFGIOMeOOOMeOMeNaNH3OMeO3OOMeONaBH4OHMeOOCHOCHOORCO3HOH2OOHOHNaIO4OOCHOWorkOOO

19、HOOOOOOMeO Comprehensive excisesOOOCO2MeOOOMeOEtOCO2EtOOEtO2CMeEtO2C CO2Et三、有机合成的实例三、有机合成的实例（一）逆合成分析法的例子 例1：由C3以下的化合物合成 分析：可用 酮酯合成法 合成：例2：由三乙（乙酰乙酸乙酯）和开链化合物及必要的试剂合成：分析：合成：例3：如何合成扩瞳剂（扩大眼睛的瞳孔）？分析：合成：例4：怎样从三个碳原子以下的有机物为起始原料合成2-戊酮？分析：合成：或：(二)、其他例子例1：由苯、不超过3个碳的原料及必要的试剂合成 解：例2：抗血吸虫病药物呋喃丙胺的合成路线如下，请填空：五、五、三元环

20、的反合成分析三元环的反合成分析 RRRRRRRR+CH21.环化反应环化反应（1）ROBrRBrREtOOCOOHOREtOOCOO+RCOOEtOO+RCOOEtOEtO-OROOHBrOHROOBrEtONaROClClCOOEtClClCOOEtCl菊酸（2）2、插入反应、插入反应（1）环丙基酮类化合物的反合成分析）环丙基酮类化合物的反合成分析 OCH2N2OOOHBrCOOEtCOOEtHOO（a）O+BrZnCH2COOEtHOCOOEtSOCl2PyCOOEt1.Na/EtOH2.PBr3Br1、NaCH(COOEt)22、KOH/H2O3、H3O+OHOCH2N2OCuTM合成：

21、合成：OClOEtOOPh+N2CHCOOEt（b）（2）环丙烷类化合物的反合成分析）环丙烷类化合物的反合成分析 OOHOCH2BrBrOOOOCBr2CHOHOHOEtOOCEtOOC（a）（b）六、四元环的反合成分析六、四元环的反合成分析 1、光反应、光反应+hvOO+OOO+OO2（1）CHOCHOCHO+CH3CHOOHCO+CH3CHO（2）HHHHEtOOCEtOOCEtOOCEtOOC+EtOOCEtOOCOOHCO+OHCOHC1、R2NH2、OOOHC(EtO)2POCOOEtbaseTM合成：合成：（3）2、离子反应、离子反应（1）环丁烷、环丁烯）环丁烷、环丁烯 COOMe

22、COOMeCOOMeCOOMeBrBrCOOHCOOHCOOHCOOHCOOMeCOOMeBrBrCOOMeCOOMe1、SOCl22、Br23.MeOHNaHDMFa合成：合成：bCOOHCOOHBrBrOOBrBrOOOOBrBr+1 (Favoskii 重排）23ClClFe2(CO)9Fe(CO)31、OOBrBr2、Ce（IV）3hv2NaOHH2O，1000CTM合成：合成：(2)环丁酮环丁酮 R1R2OR1R2OHOHorOR1R2不易合成OOCHOR2S+例例+CHOCHOPh2SOHO合成：合成：七、七、五元环的反合成分析五元环的反合成分析 1.电环化反应电环化反应 aOOO

23、OHO+LiClCl合成合成bRR3,31231231,32、-重排反应重排反应 OPh1,3PhOCHOPhCHO+:CH2PhBrBr+CHOPh例：例：PhCN1.base2.BrCH2CH2Br3.LiAlH4PhCHO(EtO)2PCOOEtOPhCOOEt1.OH /H2O2.MeLiPhO400oCTM合成：合成：乙烯基环丙烷可由多种方法合成乙烯基环丙烷可由多种方法合成 共轭双烯重氮酮共轭双烯重氮酮 CH2N2OCu(acac)2Onna，-不饱和酮的不饱和酮的-环丙基化环丙基化 bOOBr+Li(SPh)CuC、酮与环丙基硫醚或硅烷、酮与环丙基硫醚或硅烷-碳负离子的亲核加成碳负

24、离子的亲核加成 OSPhSPhO+PhSLi123SPhO+PhSLiOHSOCl2Py32TiCl4HOAcTM350oC合成：合成：OSiMe3+ClOSiMe3O+Me3SiLi例例3、分子内环化反应、分子内环化反应 YX（1）分子内）分子内Wittig-Horner反应反应 OOOP(OMe)2OO OEtO+LiHCCH3P(OMe)2O（2）分子内羟醛缩合反应）分子内羟醛缩合反应 ORRRROOOn+OOBrMg1.CuBr Me2S2.H3OOnn=2,89%n=3,80%OOBrMgOHOOOHOO+OOHOOOBrMg+（3）Marfal环合反应环合反应 例例八、八、六元环的

25、反合成分析六元环的反合成分析 1、Robinson并环化反应并环化反应 OOOOOCOOEtO+COOEtOO+OOOO+CuLi2OHOCOOEtCOOEtOO+（2）（1）（3）OCOOEtCOOEtOCOOEtCOOEtOCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtOOCOOEtCOOEtCOOEt+BrCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtEtOOCEtOOCCOOEtEtOOCOCOOEtEtOOCEtOOC+OOOOOOOOMeMeOClH3C HOOOOMeMeOClOOOMeMeOClO+（4）（5）（1）2、Diels-Alder反应反应 OOOOOOOOOO+OOOOHOHO

26、OOOOO+ROOCROOCCOORCOORNEtOHHOPhOPhCH3NEtOO+OPhE,ECOOEtHHCHOH+Ph3P CHCOOEt（2）HOONEt2C-OCOOHCOOHCNCNBrBr+CNBrBr+NaNH2NH3CNEtOHHCOOEtHONEt2NaOONEt2H2/PtO2HOAcTMOOHOH+t-BuCl3、芳香族化合物的还原、芳香族化合物的还原（1）（2）合成：合成：MeO2 eNa/NH3MeOROHMeOROOC2 eROOCROOCROH4、Birch还原还原 OOOORORMeORRMeO（2）（1）（3）其它芳核的部分还原）其它芳核的部分还原H2PtO2Li/EtNH2Na/NH3ROHNa/NH3EtOH/Et2ORh/H2OOOOO