分子成像探针课件.ppt

1、 分子成像探针程艳 山西医科大学第一医院核医学科山西医科大学第一医院核医学科一、概述一、概述二、分子探针与成像靶点结合的基础二、分子探针与成像靶点结合的基础三、亲和组件的高通量筛选三、亲和组件的高通量筛选四、常见的分子成像探针四、常见的分子成像探针（一）探针n分子生物学中，指用于检测互补核酸序列的标记DNA或RNAn分子影像学中，指能够与某一特定生物分子（如蛋白质、DNA、RNA）或者细胞结构靶向特异性的结合，并可供体内或（和）体外影像学示踪化合物分子，这些标记化合物分子能够在活体或（和）离体反映其靶生物分子的量和（或）功能2个特征n对于疾病密切相关的靶分子具有高度亲和力和靶向特异性n可供影像

2、学设备在活体内进行示踪（二）常见类型n按照探针与靶点结合的原理，分为靶向性分子探针和非靶向性分子探针n根据不同成像技术要求，分为光学分子探针、放射性核素分子成像探针、磁共振分子成像探针、超声分子成像探针常见类型n根据探针亲和组建的成分或特征可分为受体靶向分子探针、抗体靶向分子探针抗体片段靶向探针、多肽靶向探针、反义寡核苷酸探针、可激活的分子探针n根据探针的作用原理不同，分为“房室型”探针、靶向性探针、“智慧型”探针n根据来源不同，分为内源性探针、外源性探针（三）一般设计要求1.对其靶生物分子具有高度特异性和亲和力，如能同时反映其靶生物分子的功能则更好2.在细胞内聚集的量与靶生物分子含量或表达量

3、成比例，当细胞内不含有靶生物分子时，细胞内不应该残留分子成像探针3.对细胞表面和细胞内的相互的靶生物分子的结合不应该存在倾向性差异4.在到达靶生物分子前没有明显地受到血管通透性、组织静态压力等影响（四）一般设计要求5.机体不会对分子成像探针产生明显免疫反应或其他不良反应6.探针在体内相对稳定7.探针在血液中不会被血细胞非特异结合8.探针有良好的组织分布性9.排泄途径对结果分析不造成不利影响10.放射性分子成像探针可用多种放射性核素标记，适合SPECT和PET成像（五）分子探针穿透生物屏障的常见机制n通过细胞的特异性功能(如配体的捕获)转运具有生物膜穿透性的分子探针n用物理方法传递无生物膜穿透性

4、的分子探针n转染剂转运法n肽类基膜置换物介导法一、概述二、分子探针与成像靶点结合的基础二、分子探针与成像靶点结合的基础三、亲和组件的高通量筛选四、常见的分子成像探针分子探针与成像靶点结合的基础n受体与配体的分子识别n抗原抗体特异性分子识别n酶与底物的分子识别n特异蛋白之间的分子识别n核苷酸链之间的分子识别n蛋自质与核酸分子的分子识别一、概述二、分子探针与成像靶点结合的基础三、亲和组件的高通量筛选亲和组件的高通量筛选四、常见的分子成像探针探针具备以下特征n探针对靶点必须具备高精度的亲和力n非特异性结合要尽可能低，这样就能够获得很低的背景噪声，提高信噪比n有足够长的半衰期供检查探测，同时要求排出体

5、内的速度要相对快，以便能重复检查n探针无药理学作用n无毒副作用一、概述二、分子探针与成像靶点结合的基础三、亲和组件的高通量筛选四、常见的分子成像探针常见的分子成像探针常见的分子成像探针(一)放射性核素分子成像探针放射性核素分子成像探针(二)光学分子成像探针(三)磁共振分子成像探针(一)放射性核素分子成像探针n放射性核素灵敏度极高n检测10-1810-14gn少于1000个分子的核酸含量 待测物质浓度与检测手段待测物质浓度与检测手段 临床化学分析临床化学分析10-1210-910-610-310-0pg/mLng/mLm mg/mLmg/mLg/L免疫分析免疫分析Therapeutic Drug

6、sThyroid HormoneFertility HormoneAllergyCancer MarkersInfectious DiseaseVitaminsSerum Proteins常量常量微量微量超微量超微量(一)放射性核素分子成像探针1、代谢成像探针代谢成像探针2、血管生成成像探针3、细胞凋亡成像探针4、细胞增殖成像的探针5、乏氧成像探针6、受体成像探针1、代谢成像探针n糖代谢成像糖代谢成像n氨基酸代谢成像n胆碱代谢成像n脂肪酸和醋酸代谢PET/CT基因水平变化基因水平变化蛋白质改变蛋白质改变代谢变化代谢变化细胞水平变化细胞水平变化淋巴结转移淋巴结转移肿块形成肿块形成酶酶受体受体抗体

7、抗体糖代谢糖代谢氨基酸氨基酸磷脂磷脂细胞形态细胞形态基因表达基因表达DNA序列序列肿块结构肿块结构 PET18F-FES11C-PD153035PET18F-FDG11C-MET11C-胆碱胆碱18F-FMISOCT解剖结构解剖结构血流灌注血流灌注 PET18F-FHBG18F-OND18F-FLTPET-CT分子影像分子影像CT13NH3PET-CT在诊断治疗中应用在诊断治疗中应用OHCH2OHOHOH18FO2-18F-2-脱氧脱氧-D-葡萄糖葡萄糖 葡萄糖葡萄糖CH2OHOHOHOOHOH18F-FDG&葡萄糖葡萄糖 K3K4HexokinaseCellGlucose-6-phospha

8、tase18F-FDG-1-PGlycogen18F-fru-6-PGlycolysis18F-FDG-6-phospho-glucono-lactoneHMPshunt18F-FDGVesselK1K218F-FDG18F-FDG-6P18F-FDG代谢示意图代谢示意图 18F-FDG-6-pin cancer cellPositron 18F-FDG-6-pin cancer cellPositron 18F-FDG-6-pin cancer celle-e-Positron photonphoton18FDG-6-pin cancer cellcrystalcrystalPET/CT肿瘤

9、显像流程肿瘤显像流程PET/CT图像的研读图像的研读18F-FDG类似天然葡萄类似天然葡萄糖的能量底物，可进入糖的能量底物，可进入人体各种正常细胞。人体各种正常细胞。根据脏器能量需要和消根据脏器能量需要和消耗的程度，各处耗的程度，各处18F-FDG的沉积量不同。的沉积量不同。u 喉部摄取（说话所致）喉部摄取（说话所致）u颈部棕色脂肪的摄取颈部棕色脂肪的摄取 双侧锁骨上双侧锁骨上脂肪组织显脂肪组织显影影u通常肌肉摄取很低，但运动或紧张致肌肉生理性摄取通常肌肉摄取很低，但运动或紧张致肌肉生理性摄取u 乳腺生理性摄取（对称性）乳腺生理性摄取（对称性）绝经期妇女服用雌绝经期妇女服用雌激素者、哺乳期妇激

10、素者、哺乳期妇女多见女多见u 子宫和卵巢的生理性摄取子宫和卵巢的生理性摄取卵巢的摄取提高图像质量和诊断效能提高图像质量和诊断效能的常用方法的常用方法一、延迟扫描一、延迟扫描二、薄层扫描二、薄层扫描 Case1 Case1 男性，男性，4040岁。体检岁。体检CTCT发现右肺结节发现右肺结节,毛刺伴胸膜凹陷征，毛刺伴胸膜凹陷征，FDGFDG低摄取低摄取（SUV1.4)SUV1.4),随访随访3 3年余年余,CT,CT结节消退。结节消退。Case1 Case1 男性，既往乙肝病史，男性，既往乙肝病史，CTCT肝右后叶占位肝右后叶占位1 1周周（6cm6cm大小），大小），AFPAFP正常。正常。三

11、、增强三、增强CT扫描扫描肝脏肝脏CTCT多期增强扫描多期增强扫描术后病理结果：高分化肝细胞肝术后病理结果：高分化肝细胞肝CaCa 动脉期动脉期 门脉期门脉期 延迟期延迟期对比剂的应用对比剂的应用盆部盆部利尿剂的应用利尿剂的应用利尿剂的应用：利尿剂的应用：膀胱癌（移行细胞癌）术后一年，膀胱癌（移行细胞癌）术后一年，一周前一周前CT示膀胱左侧壁占位示膀胱左侧壁占位服用利尿剂后服用利尿剂后1小时显像小时显像case1 case1 女女 5959岁。右上臂疼痛岁。右上臂疼痛2月余，月余，X线及线及MRI提示恶性提示恶性占位，不除外转移。占位，不除外转移。申请申请PET/CTPET/CT定性及寻找原发

12、灶定性及寻找原发灶?1、寻找原发灶、寻找原发灶诊断：肾癌骨转移诊断：肾癌骨转移男男 68 68 岁岁发现右下肺占位发现右下肺占位1 1年年2、良恶性鉴别、良恶性鉴别PET/CTPET/CT：右下肺错构瘤：右下肺错构瘤李李xx xx 男男 7676岁岁u直肠癌根治术后直肠癌根治术后5 5年，间断性胸前区憋年，间断性胸前区憋闷不适闷不适3 3年余。年余。u肠镜：直肠癌近段复发肠镜：直肠癌近段复发uMRIMRI：双肾多发占位，转移？：双肾多发占位，转移？uCTCT：右上肺前段结节，恶性？：右上肺前段结节，恶性？3、病情评价或肿瘤分期、病情评价或肿瘤分期PET/CTPET/CT：直肠中下段直肠癌术后复

13、发：直肠中下段直肠癌术后复发PET/CTPET/CT：右：右肺上叶前段肺上叶前段高摄取结节高摄取结节原发性肺癌SUVmaxSUVmax：早期早期=4.56=4.56延迟延迟=6.31=6.31PET/CT同时发现：双肾囊肿同时发现：双肾囊肿四、疗效判定四、疗效判定Case1 男，男，52岁，小细胞肺癌（活检），行放疗后岁，小细胞肺癌（活检），行放疗后2月和化月和化疗后疗后3月月疗效评价疗效评价肺部肿瘤合并肺不张（放疗中的应用）肺部肿瘤合并肺不张（放疗中的应用）五、在放疗中的应用五、在放疗中的应用较好地显示肿瘤边界较好地显示肿瘤边界 有助于活检、手术和放疗有助于活检、手术和放疗解剖定位靶区TPS

14、生物靶区生物活性靶区坏死区6、在健康体检中的应用、在健康体检中的应用糖代谢成像PET/CT临床应用n寻找原发灶寻找原发灶n良恶性鉴别良恶性鉴别n病情评价或肿瘤分期病情评价或肿瘤分期n疗效判定疗效判定n在放疗中的应用在放疗中的应用n在健康体检中的应用在健康体检中的应用1、代谢成像探针n糖代谢成像n氨基酸代谢成像氨基酸代谢成像n胆碱代谢成像n脂肪酸和醋酸代谢氨基酸代谢成像11C-蛋氨酸（11C-MET）最广泛的放射性标记氨基酸n方便快捷n放射性化学纯度高n无须复杂的纯化步骤11C-蛋氨酸（11C-MET）n通过内皮膜上L-转运系统转运，参与蛋白质的合成n转化为S-腺苷蛋氨酸而成为甲基供体氨基酸代谢

15、成像n与18F-FDG PET成像相比n氨基酸代谢成像的优势在于受炎症干扰较少n但肿瘤特异性较差1、代谢成像探针n糖代谢成像n氨基酸代谢成像n胆碱代谢成像胆碱代谢成像n脂肪酸和醋酸代谢胆碱代谢成像胆碱代谢成像胆碱在体内三种代谢途径n氧化反应：在肝、肾转化为三甲铵乙内酯后重新释放入血n乙酰化反应：胆碱被乙酰化为乙酰胆碱n磷酸化反应：胆碱被磷酸化为磷脂酰胆碱（卵磷脂）的第一步 磷脂酰胆碱是细胞膜上的一个重要的磷脂成分(一)放射性核素分子成像探针1、代谢成像探针2、血管生成成像探针血管生成成像探针3、细胞凋亡成像探针4、细胞增殖成像的探针5、乏氧成像探针6、受体成像探针2、血管生成成像探针n由于肿瘤

16、血管生成过程中某些特征性物质水平上调，将影像学造影剂与特征性物质的特异性配体连接后合成探针，可对肿瘤血管生成进行靶向研究2、血管生成成像探针n整合素在血管生成过程中起关键作用nv3 整合素是肿瘤新生血管特征性标志物n在人体内v3 整合素只分布在少部分正常组织内，在未增生的内皮细胞中无表达，而在肿瘤毛细血管增生活跃的内皮细胞及一部分肿瘤细胞中则可高水平表达n 由于v3 整合素可作为包含精氨酸甘氨酸天冬氨酸（RGD）氨基酸序列的细胞外基质蛋白的粘附受体，因此被放射性或顺磁性物质标记的RGD肽链可作为特异性分子探针这种探针安全应用人体常见的分子成像探针n(一)放射性核素分子成像探针n(二)光学分子成

17、像探针光学分子成像探针n(三)磁共振分子成像探针二、光学分子成像探针n(一)荧光染料标记的探针荧光染料标记的探针 n(二)量子点标记的探针n(三)拉曼探针n(四)光声成像探针n(五)可激活探针(一)荧光染料标记的探针 n多种荧光染料都有一定毒性n不利于临床应用n只有ICG安全性较高，已应用人体二、光学分子成像探针n(一)荧光染料标记的探针 n(二)量子点标记的探针量子点标记的探针n(三)拉曼探针n(四)光声成像探针n(五)可激活探针量子点标记的探针n半导体量子点又称量子点，直接半导体量子点又称量子点，直接28nm，能够，能够接受激光激发产生荧光半导体纳米颗粒接受激光激发产生荧光半导体纳米颗粒n

18、有机染料的荧光信号随照射时间延长而很快有机染料的荧光信号随照射时间延长而很快暗下来（光漂白），而量子点则可持续很长暗下来（光漂白），而量子点则可持续很长时间而不褪色，荧光寿命是有机染料分子的时间而不褪色，荧光寿命是有机染料分子的100倍以上，耐光漂白的稳定性也是后者的倍以上，耐光漂白的稳定性也是后者的1000倍倍n研究活细胞生物分子间长期的相互作用非常研究活细胞生物分子间长期的相互作用非常重要重要二、光学分子成像探针n(一)荧光染料标记的探针 n(二)量子点标记的探针n(三)拉曼探针拉曼探针n(四)光声成像探针n(五)可激活探针拉曼探针n拉曼光谱是一种散射光谱。光照射到物质上拉曼光谱是一种散射

19、光谱。光照射到物质上发生弹性散射和非弹性散射。弹性散射的散发生弹性散射和非弹性散射。弹性散射的散射光是激发光波长相同的成分，非弹性散射射光是激发光波长相同的成分，非弹性散射的散射光有比激发光波长更长的和短的成分，的散射光有比激发光波长更长的和短的成分，统称为统称为拉曼效应拉曼效应n拉曼光谱是物质内部拉曼散射信号建立的分拉曼光谱是物质内部拉曼散射信号建立的分析方法，可提供分子结构信息和表面信息，析方法，可提供分子结构信息和表面信息，可探测纳米粒子表面及界面的有力工具可探测纳米粒子表面及界面的有力工具(四)拉曼探针二、光学分子成像探针n(一)荧光染料标记的探针 n(二)量子点标记的探针n(三)拉曼

20、探针n(四)光声成像探针光声成像探针n(五)可激活探针光声成像探针n光声成像技术结合了组织光声成像技术结合了组织纯光学纯光学成像和组织成像和组织纯纯声学声学成像的优点，可得到高对比度或高分辨率成像的优点，可得到高对比度或高分辨率的重建图像，为生物组织的的重建图像，为生物组织的无损无损检测技术提供检测技术提供了一种重要检测手段了一种重要检测手段n用时变的光束照射吸收体时，吸收体因受热膨用时变的光束照射吸收体时，吸收体因受热膨胀而产生超声波，这种现象称为胀而产生超声波，这种现象称为光声效应光声效应，产，产生的超声波称为生的超声波称为光声信号光声信号光声成像探针常见的分子成像探针n(一)放射性核素分子成像探针n(二)光学分子成像探针n(三)磁共振分子成像探针磁共振分子成像探针磁共振分子成像探针nT1加权的探针nT2加权的探针n基于化学交换饱和转移的探针nMR报告基因成像磁共振分子成像探针小结n疾病的生物化学改变和分子改变发生早疾病的生物化学改变和分子改变发生早于形态学和功能改变，分子探针有助于于形态学和功能改变，分子探针有助于疾病的早期诊断和个性化治疗疾病的早期诊断和个性化治疗n分子探针是疾病早期诊断、疗效检测、分子探针是疾病早期诊断、疗效检测、药物研发要求药物研发要求