新生儿耳聋基因筛查与遗传咨询课件.pptx

1、新生儿耳聋基因筛查与遗传咨询新生儿耳聋基因筛查与遗传咨询新生 儿耳 聋基 因筛 查大 纲要 求掌握新生儿耳聋基因 筛查的意义、流程熟悉新生儿耳聋基因 筛查的遗传咨询了解新生儿耳聋基因 筛查的技术目目 录录ONTENTS4新生儿耳聋基因筛查新生儿耳聋基因筛查5筛查结果遗传咨询筛查结果遗传咨询1耳聋定义及概况耳聋定义及概况耳聋的分类耳聋的分类23耳聋相关基因耳聋相关基因C目目 录录ONTENTS4新生儿耳聋基因筛查新生儿耳聋基因筛查5筛查结果遗传咨询筛查结果遗传咨询1耳聋定义及概况耳聋定义及概况耳聋的分类耳聋的分类23耳聋相关基因耳聋相关基因C听力丧失（Hearing loss）：听力部分 或者全

2、部丧失耳聋（deaf）：听力完全丧失 或残留极少听 力概况世界：2013年听力障碍估计总人数3.6忆美国：新生儿 2/1000-3/1000；12岁 1/8 85岁50%我国：2006年听力障碍2700万，7岁以下聋哑 儿童80万，每年增加3万50%遗传性 耳聋无有 效药物治 疗方法人工耳蜗 费用10-30万/人个人、家 庭、国家 负担重目目 录录ONTENTS4新生儿耳聋基因筛查新生儿耳聋基因筛查5筛查结果遗传咨询筛查结果遗传咨询1耳聋定义及概况耳聋定义及概况耳聋的分类耳聋的分类23耳聋相关基因耳聋相关基因C轻度 26-40dB;中度 41-55dB;中-重度 56-70dB;重度71-90

3、dB；极重度90dB传导性耳聋；感觉神经性耳聋；混 合性耳聋；中枢性耳聋综合征型耳聋；非综合征型耳聋非综合征型耳聋（NSHL）常染色体 隐性遗传（75%-80%）常染色体 显性遗传（20%-25%）X连锁遗 传（1%-1.5%）线粒体遗 传（1%）目目 录录ONTENTS4新生儿耳聋基因筛查新生儿耳聋基因筛查5筛查结果遗传咨询筛查结果遗传咨询1耳聋定义及概况耳聋定义及概况耳聋的分类耳聋的分类23耳聋相关基因耳聋相关基因C目前已克隆目前已克隆NSHL耳耳聋基因基因110个个遗传性耳性耳聋异异质 强，不同耳，不同耳聋基基 因可因可导致相同表致相同表 型耳型耳聋，同一基，同一基 因可引起不同耳因可引

4、起不同耳 聋临床表型床表型夏家夏家辉院士院士团队研究研究论文文发表在国表在国际顶尖尖杂志志Nature Genetics（Volume 20 December 1998,p370-373），实现了我国克隆了我国克隆遗传病致病基因零的突破病致病基因零的突破序 号基 因特 征 性 临 床 表 现1.GJB22.SLC26A43.COCH4.GJB3学语前聋，高频为主，重度至深度；或学语后聋，高频，轻中度，10-20 岁发病。发病率最高学语前聋，倾向深度高频耳聋。可为进行性并伴前庭功能异常表现。影象学检查常可 发现内耳结构异常(前庭导水管和内淋巴囊扩张)。发病率第二学语后聋，高频，30 多岁发病，较

5、快进行性发展,前庭功能障碍表现。发病率最高的显性遗传性非综合征型耳聋学语后聋，高频，20-40 岁发病。5.POU3F4学语前聋，深度，神经性或混合性耳聋，伴前庭功能低下，呈 X-连锁遗传的唯一基因。6.WFS1学语前聋，低频，5-15 岁发病，除非因老年性听力下降，病情进展缓慢。7.KCNQ4学语后聋，高频，10-30 岁发病。8.TMPRSS3学语前聋，深度。或 10-12 岁发病，4-5 年内迅速发展成累及各个频段的耳聋。9.TECTA学语前聋，主要累及中频。10.HDIA1学语后聋，低频，十至二十几岁发病，进展迅速，累及各个频段。11.MYO3A学语后聋，先累及高频，进行性发展为中高频

6、重度，低频中度，多于 20 多岁发病。12.MYO7A学语后聋，各个频段，缓慢进行性发展。10-20 岁发病，多变性的前庭功能障碍。13.COL11A2学语前聋，中频，20 多岁发病，进行性发展，听力图呈“U”形。耳耳聋个案一个案一戴X，女，39岁，妊娠4月余，因生育耳聋患儿彭XX，要求产前诊断 来院就诊。该患儿13岁，出生后5岁家属因觉其吐词不准就诊，听力测 试右侧85dB，左侧50dB，内耳CT提示“前庭导水管扩张”，未合并智力 低下、畸形。夫妻双方非近亲先先证者者孕孕妇孕孕妇丈夫丈夫胎儿胎儿现实：病史不清，可能 做了一个或者任何专科 检查都未做，或者不知 道具体结果，致病基因 不明理想：

7、病史典型，患者 进行详细的专科检查：听力、CT等等，可推测 可能的致病基因耳耳聋个案二个案二刘XX，女，29岁，妊5月余，因生育耳聋患儿罗XX，要求产前诊断 来院就诊。该患儿1岁6个月，出生后即发现双侧听力明显下降，未合并 智力低下、畸形，听力检查结果不详，自诉内耳CT未见明显异常。生育第一胎无听力异常，夫妻双方非近亲基 因变异类型罗XX父母母之胎儿MAF (ExAC)HGMD收录情况ACMG变异判读TECTA(NM_005422.2）c.6002GA (p.C2001Y)杂合野生型野生型野生型无无可能致病01明确先明确先证者者临床床诊断断确确认耳耳聋的的类型；通型；通过临床表床表现推推测可能

8、的致病基因可能的致病基因.02明确先明确先证者者遗传诊断断通通过一代一代测序或者二代序或者二代测序等方法序等方法检测致病基因突致病基因突变03胎儿胎儿产前前诊断断针对性行胎儿致病突性行胎儿致病突变检测总结耳聋产前诊断流程总结耳聋产前诊断流程目目 录录ONTENTS4新生儿耳聋基因筛新生儿耳聋基因筛查查5筛查结果遗传咨筛查结果遗传咨询询1耳聋定义及概耳聋定义及概况况耳聋的分类耳聋的分类23耳聋相关基因耳聋相关基因C什么是基因携什么是基因携带者者筛查？对没有明确没有明确临床症状但可能携床症状但可能携带目目标疾病基因突疾病基因突变的的人人 进行行遗传学学检测。27原则原则01筛查前遗传咨询，咨询后就

9、诊者可拒 绝所有或者部分筛 查项目。原则原则02筛查结果阳性，向 配偶提供遗传咨询，内容包括基因筛查、生育风险（建议夫 妇同时行筛查）。原则原则03双方均为携带者，进一步咨询产前诊 断或其他辅助生殖 方案降低生育患儿 风险原则原则04鼓励携带者告知其 他家系成员风险及 如何获取筛查途径；咨询者了解家族病 史基因筛查遵循的基本原基因筛查遵循的基本原则则基因热点突变基因内突变占比GJB2（13.6%26.05%）35delG I76delI6 235delC 382CA 257CG/T 299-300delAT 368CA88%GJB3（2.8%）538CT25%SLC26A4（13.6%17.4

10、4%）IVS7-2AG 2168AG80%12SrRNA（1.6%9.05%）1555AG 1494CT90%非综合征耳聋突变热点 2015 BGI-Shenzhen All Rights Reserved.大规模的分子流行病学调查已形成常见耳聋基因的突变大规模的分子流行病学调查已形成常见耳聋基因的突变谱谱5个突变位点个突变位点占GJB2基因致聋突变频率超过88%GJB2基因编码的Connexin 26蛋白是由六个单体组成的缝隙连接蛋白，广泛分布于耳蜗支持细胞和结缔组织。缝隙连接蛋白在毗邻细胞的表面构 成细胞间的通道，与毛细胞至血管纹的钾离子循环有关。通过这些通道，钾离子被泵回到耳蜗内淋巴，从

11、而维持耳蜗内淋巴电位并感知传入的声音。GJB2基因基因先天性中度、重度、先天性中度、重度、极重度感音神经性聋极重度感音神经性聋少部分患者可表现为少部分患者可表现为 后天性耳聋后天性耳聋35delG167delT176_191del16235delC299_300delAT347个已知致病位点个已知致病位点 2015 BGI-Shenzhen All Rights Reserved.30/81GJB2基因基因常隐遗传常隐遗传DFNB1来源：GeneReview；T 截短突变，筛查的5个突变均为T；NT 非截短突变 2015 BGI-Shenzhen All Rights Reserved.31/

12、81GJB2基因基因常隐遗传常隐遗传DFNB1一个有争议的特殊突变：c.109 GA 2015 BGI-Shenzhen All Rights Reserved.32/81GJB2基因基因常显遗传常显遗传DFNA3耳聋类型耳聋类型突变位点突变位点听力受损情况听力受损情况进展语前性p.Trp44Cys双侧轻-极重度p.Pro58Ala轻-重度p.Arg75Gln/p.Arg75Trp通常极重度p.Arg143Gln极重度p.Arg184Gln重度-极重度语后性p.Thr55Asn重度-极重度p.Asp179Asn轻-中度p.Cys202Phe20岁起病，先累及高频，中年时累及中频 2015 BG

13、I-Shenzhen All Rights Reserved.遗传性耳聋有很好的分子流行病学研究基遗传性耳聋有很好的分子流行病学研究基础础428个已知致病位点个已知致病位点281CT589GA1174AT 1229CT1226GA1975GC2027TA2168AG2162CTIVS15+5GAIVS7-2AG11个突变位点个突变位点占SLC26A4基因致聋突变频率超过81%SLC26A4基因编码Pendrin蛋白，是一种糖基化的跨膜蛋白，以单体形式在 质膜上形成阴离子通道，介导氯离子，碘离子和HCO3-的转运，与GJB2等 基因一样，属于维持耳蜗离子平衡类基因。该基因突变所致耳聋为常染色 体

14、隐性遗传，包括大前庭水管综合征（伴有内耳畸形）与Pendred综合征（伴有甲状腺肿大）。SLC26A4基因基因大前庭水管综合征大前庭水管综合征 常伴有常伴有内耳畸形内耳畸形Pendred综合征综合征 常伴有甲常伴有甲状腺肿大状腺肿大 2015 BGI-Shenzhen All Rights Reserved.SLC26A4基因基因常隐遗传常隐遗传DFNB4听力受损：导致语前、语后性耳聋，进展性，部分表现为儿童期头部 外伤、感染、延迟继发积水后快速进展。听力受损程度通常为重度或 极重度。甲状腺肿：与loss-of-function突变相关 前庭功能受损颞骨发育异常罕见情况：与FOX11或KCNJ

15、10组成双基因突变 2015 BGI-Shenzhen All Rights Reserved.遗传性耳聋有很好的分子流行病学研究基遗传性耳聋有很好的分子流行病学研究基础础1494CT1555AG72个已知致病位点个已知致病位点MT-RNR1基因基因药物敏感性耳聋药物敏感性耳聋2个突变位点个突变位点中国人群中最常见的药物敏感性突变位点MT-RNR1（编码12S rRNA）为线粒体基因，其中1555AG与 1494CT两个突变位点是氨基糖苷类药物的耳毒性敏感致病位点，携带此两位点的人群在接触氨基糖苷类药物（有耳毒性）后，可能会 出现“一针致聋”。2015 BGI-Shenzhen All Rig

16、hts Reserved.MT-RNR1线粒体遗传线粒体遗传严重重度-可变；外显率-高度可变，氨基糖苷类药物诱导，有文献报道，服用该类药物外显率从平均7%升高至17%。2015 BGI-Shenzhen All Rights Reserved.遗传性耳聋有很好的分子流行病学研究基遗传性耳聋有很好的分子流行病学研究基础础538CT547GA32个已知致病位点个已知致病位点GJB3基因基因后天高频感音神经性聋后天高频感音神经性聋2个突变位点个突变位点中国人群中较为常见的基因突变位点GJB3基因突变可引起常染色体显性或隐性遗传性非综合征性耳聋，被认为与高频听力下降有关。GJB3基因突变可导致进行性或

17、迟发型 中度至极重度耳聋。2015 BGI-Shenzhen All Rights Reserved.GJB3基因基因常显遗传常显遗传DFNA2B语后性，通常20-40岁起病，进展性，高频受损。547GA 错义突变 三代家系，4人携带该突变，2名男性40岁起病，现现进性听力 高频轻到中度受损（30-50bB）和耳鸣；1名女性，27岁，高频20-25 dB听力下降；1 名女性3岁，听力测试正常。538CT 无义突变 两代家系，4人携带突变，2名男性，27岁及51岁，分别于20岁、30岁起病，高频听力受损；1名女性，46岁，高频听力受损。以上三人听力测试高频 轻到中度听力受损（30-50bB）。另

18、有一名43岁女性听力正常。目目 录录ONTENTS4新生儿耳聋基因筛查新生儿耳聋基因筛查5筛查结果遗传咨询筛查结果遗传咨询1耳聋定义及概况耳聋定义及概况耳聋的分类耳聋的分类23耳聋相关基因耳聋相关基因C什么是什么是遗传咨咨询？遗传咨咨询就是帮助咨就是帮助咨询者了解所患疾病的者了解所患疾病的遗传病因、病因、诊断、治断、治疗、预防与防与预后等相关知后等相关知识与信息。通与信息。通过确定疾病的确定疾病的遗传方式，方式，评估再估再发 风险及提出及提出风险干干预选项，使咨，使咨询者逐步者逐步认识与接受相关与接受相关风险，在充，在充 分知情同意下自主决定与分知情同意下自主决定与选择风险管理措施。管理措施。

19、为咨咨询者介者介绍所患疾病所患疾病 的相关医的相关医疗救助渠道，介救助渠道，介绍科学研究科学研究现状与疾病自助状与疾病自助团队的信息，并的信息，并 为舒舒缓与适与适应疾病疾病带来的情感、家庭及社会等来的情感、家庭及社会等压力提供持力提供持续心理支持心理支持知情同意与非 指令性原则平等与信息公 开原则信任与保护隐 私原则咨询者教育与 持续支持原则遗传咨咨询应遵循的原遵循的原则筛查报告解读示例1235delC杂合突变杂合突变受检者信息：新生儿，女耳声发射通过无家族遗传病史检出检出GJB2 c.235delC 杂合突变杂合突变 携带者携带者，本人听力不受影响 以后的配偶建议做耳聋基因检测 父母再生育

20、建议耳聋基因检测 其他家系成员耳聋基因检测筛查报告解读示例2235delC杂合突变杂合突变受检者信息：新生儿，女耳声发射未通过无家族遗传病史检出检出GJB2 c.235delC 杂合突变杂合突变 患者患者可能，听力测试，耳聋基因检测明 确另一致病突变或其他基因突变，早期 干预 以后的配偶建议做耳聋基因检测 父母再生育建议产前诊断或植入前诊断 其他家系成员耳聋基因检测筛查报告解读示例3167delT杂合突变杂合突变235delC杂合突变杂合突变受检者信息：新生儿，女耳声发射未通过无家族遗传病史检出检出GJB2复合杂合突变复合杂合突变 患者患者，听力测试，耳聋基因检测明确分 别来自父母，早期干预

21、以后的配偶建议做耳聋基因检测 父母再生育建议产前诊断或植入前诊断 其他家系成员耳聋基因检测筛查报告解读示例4235delC正常正常547 GA杂合杂合受检者信息：新生儿，女耳声发射通过无家族遗传病史检出检出GJB3杂合突变杂合突变 患者患者，听力测试，保护听力 成人后生育时是否行产前诊断需充分咨询 父母再生育时是否行产前诊断需充分咨询 其他家系成员耳聋基因检测筛查报告解读示例5受检者信息：新生儿，男耳声发射通过无家族遗传病史检出检出MT-RNR1 m.1555AG 同质性突变同质性突变 药物致聋风险 终身禁用氨基糖苷类抗生素 受检者后代不会遗传到该突变 受检者母亲有药物致聋风险，所生 育孩子均

22、该突变，有药物致聋风险。筛查报告解读示例6受检者信息：新生儿，女耳声发射通过无家族遗传病史检出检出MT-RNR1 m.1555AG 同质性突变同质性突变 药物致聋风险 终身禁用氨基糖苷类抗生素 受检者后代均遗传到该突变 受检者母亲药物致聋风险，所生育子 女均有该突变，均有药物致聋风险。筛查报告解读示例7表型正常夫妻分别检出GJB2 致病携带 生育遗传性耳聋患儿的风险为1/4，可 选择（自然受孕+产前诊断）、植入 前诊断 已生育的子代行基因检测。双方家系成员基因检测筛查阳性结果，遗传咨询需顾及的对象筛查阳性 者本人、配偶筛查阳性者 亲代与子代筛查阳性 者其他家 系成员新生儿听力与基因联合筛查结果

23、解读与遗传咨询听力筛查听力筛查基因筛查基因筛查随诊程序临床医生正确的临床医生正确的 解读和咨询指导解读和咨询指导通过通过高度预警高度预警通过未通过未通过遗传咨询通过携带者听力学诊断程序听力学诊断程序未通过未通过通过听力学与基因联合诊断听力学与基因联合诊断未通过未通过未通过未通过听力学诊断与遗传咨询未通过未通过携带者成熟的精准检测与精准防治路径耳声发射耳声发射 (OAE)阴性阴性随访随访影像学（影像学（CT、MRI）内窥内窥镜镜快速听性快速听性 脑干反应脑干反应（AABR）听力学诊断（鼓室图、听力学诊断（鼓室图、脑脑 干听觉诱发电位、声干听觉诱发电位、声导抗导抗 测试等）测试等）阳性阳性感染性疾

24、感染性疾病病外耳道畸形、外耳道畸形、肿肿瘤瘤药物治药物治疗疗手术治疗手术治疗70dB 助听器助听器70dB人工耳蜗人工耳蜗SLC26A4MT-RNR1GJB2先天性中度聋先天性中度聋先天性重度、极重度聋先天性重度、极重度聋助听助听器器人工耳蜗人工耳蜗大前庭水管综合征大前庭水管综合征Pendred 综合征综合征CT确诊确诊重度或极重重度或极重 度、或助听度、或助听 器无效器无效有残余听有残余听力力助听助听器器人工耳人工耳蜗蜗预防感冒、避免颅脑外伤、剧烈运动预防感冒、避免颅脑外伤、剧烈运动GJB3避免使用耳毒性药物（如氨基糖苷类）避免使用耳毒性药物（如氨基糖苷类）听力水平监测听力水平监测基因筛查初筛初筛+复筛复筛药物性耳聋药物性耳聋评价听评价听 力力损失损失听力筛查听力筛查 后天高频感音神经性聋（进行性、迟发型）后天高频感音神经性聋（进行性、迟发型）致聋突变致聋突变谢谢