脂蛋白a研究现状课件.ppt
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- 脂蛋白 研究 现状 课件
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1、 脂蛋白脂蛋白(a)(a)研究现状研究现状 湖南医科大学附二院湖南医科大学附二院 心内科心内科 赵水平赵水平 1 19 96 63 3年年,B Be er rg g(瑞瑞典典遗遗传传学学家家)在在分分析析兔兔抗抗血血清清与与人人L LD DL L反反应应时时,发发现现了了一一种种新新的的脂脂蛋蛋白白。电电泳泳时时位位于于和和前前脂脂蛋蛋白白之之间间,认认为为是是L LD DL L的的遗遗传传变变异异。B Be er rg g 称称之之l li ip po op pr ro ot te ei in n (a a)L Lp p(a a),脂脂蛋蛋白白(a a)。Lp(a)Lp(a)的结构的结构 L
2、p(a)Lp(a)含有类似于含有类似于 LDLLDL的脂质核心和的脂质核心和 apo B,apo B,此外此外还含有一独特的还含有一独特的 apo(a)apo(a)。a ap po(a)o(a)为高度糖基化的蛋白质为高度糖基化的蛋白质(糖基糖基化程度高达化程度高达28.1%)28.1%);具有相当大的异质性具有相当大的异质性,分子量分子量200200800kDa800kDa不等不等;主要是因主要是因apo(a)apo(a)多肽链的长度不一多肽链的长度不一所致所致,而其长度又明显地受遗传因而其长度又明显地受遗传因素的控制。素的控制。apo(a)apo(a)主要由一种称为主要由一种称为Kringl
3、eKringle的特征性结构所构成。的特征性结构所构成。KringleKringle由由8080114114个氨基酸残基个氨基酸残基组成,含三个内部二硫键而形成三环结组成,含三个内部二硫键而形成三环结构,因类似丹麦蛋糕构,因类似丹麦蛋糕 (Kringle)Kringle)而得而得名。名。KringleKringle有有5 5种,分别命名为种,分别命名为K1K1、K2K2、K3K3、K4K4和和K5K5。19871987年年,McLeanMcLean等首等首次成功地克隆了人次成功地克隆了人apo(a)apo(a)的的DNA,DNA,分析了分析了apo(a)apo(a)的的cDNAcDNA序列序列
4、,并证明并证明apo(a)apo(a)与纤维蛋白溶解酶原有高度与纤维蛋白溶解酶原有高度同源性同源性(约约80%同源)同源)。UtermannUtermann等研究揭示:等研究揭示:血浆血浆Lp(a)Lp(a)水平受常染色体上单个位水平受常染色体上单个位点多等位基因所控制点多等位基因所控制,呈显性遗传。呈显性遗传。根据根据Lp(a)Lp(a)在在SDSSDS凝胶电泳中各异形体凝胶电泳中各异形体的迁移速度分为的迁移速度分为7 7种不同的表型种不同的表型:Lp(a)FLp(a)F、Lp(a)BLp(a)B、Lp(a)S1Lp(a)S1、Lp(a)S2Lp(a)S2、Lp(a)S3Lp(a)S3、Lp
5、(a)S4Lp(a)S4、Lp(a)0Lp(a)0。apo(a)apo(a)的异形体或的异形体或Lp(a)Lp(a)表表型与血浆型与血浆Lp(a)Lp(a)浓度之间存在浓度之间存在一定的关系一定的关系:Lp(a)BLp(a)B、S1S1、S2S2伴有较高的血浆伴有较高的血浆Lp(a)Lp(a)水平水平,而而Lp(a)S3Lp(a)S3和和S4S4则伴有较低的则伴有较低的血浆水平。血浆水平。apo(a)apo(a)基因的多态性可基因的多态性可解释人群中个体间血浆解释人群中个体间血浆Lp(a)Lp(a)水平差异的水平差异的 40-40-90%90%。人群中。人群中,个体的血个体的血浆浆 Lp(a)
6、Lp(a)浓度与浓度与 apo(a)apo(a)表型相关表型相关,受其等位基因受其等位基因控制。控制。人类人类 Lp(a)Lp(a)代谢的突出特征代谢的突出特征是是,个体间个体间 Lp(a)Lp(a)水平可相水平可相差差100100倍倍,而个体血浆而个体血浆Lp(a)Lp(a)水平在一般情况下的变化则水平在一般情况下的变化则相对较小。但近年来观察相对较小。但近年来观察到,到,Lp(a)Lp(a)是一种应急反应是一种应急反应性血浆蛋白。性血浆蛋白。肝脏是肝脏是apo(a)apo(a)合成的主要埸所。合成的主要埸所。新合成的新合成的apo(apo(a a)转运至肝细胞表面与转运至肝细胞表面与apo
7、B100apoB100进行组装成进行组装成 Lp(a)Lp(a)。Lp(a)Lp(a)与与LDLLDL不一样不一样,并不是由极低密度并不是由极低密度脂蛋白脂蛋白(VLDL)(VLDL)转化而来转化而来,也不能转化为也不能转化为其他脂蛋白其他脂蛋白,系一类独立的脂蛋白。系一类独立的脂蛋白。Lp(a)Lp(a)分解代谢机制了解较分解代谢机制了解较少。在啮齿类动物中,肝脏是少。在啮齿类动物中,肝脏是清除清除Lp(a)Lp(a)的主要场所。的主要场所。在人类,在人类,LDLLDL 受体仅起部分受体仅起部分作用,因为在作用,因为在 FHFH 杂合子和纯合杂合子和纯合子个体中,子个体中,Lp(a)Lp(a
8、)能以正常速能以正常速率代谢。率代谢。由于在肾脏动、静脉之间存由于在肾脏动、静脉之间存在在 Lp(a)Lp(a)浓度差,且肾衰病浓度差,且肾衰病人人 Lp(a)Lp(a)浓度升高,所以研浓度升高,所以研究认为肾脏可能在究认为肾脏可能在 Lp(a)Lp(a)的的清除中起主要作用。清除中起主要作用。在培养的组织细胞中发现在培养的组织细胞中发现VLDLVLDL受体参与并降解受体参与并降解Lp(a)Lp(a),在在VLDLVLDL受体基因剔除的鼠体受体基因剔除的鼠体内清除内清除Lp(a)Lp(a)速度降低,但速度降低,但人肝脏中人肝脏中VLDLVLDL受体极少。受体极少。人群中血浆人群中血浆Lp(a)
9、Lp(a)浓浓度是呈高度偏态分布度是呈高度偏态分布,无性别和年龄的差异无性别和年龄的差异,但黑种人群除外。但黑种人群除外。FraminghamFramingham子代研究子代研究12841284名男名男性和性和13941394名女性名女性,结果显示结果显示,56%,56%受受试者血浆试者血浆Lp(a)Lp(a)浓度为浓度为0-10mg/dL;0-10mg/dL;平均值男性为平均值男性为14141717mg/dl,mg/dl,女性女性为为151517mg/dl17mg/dl。有人观察日本人群的血浆有人观察日本人群的血浆Lp(a)Lp(a)水平分布和平均值与欧美人群基本水平分布和平均值与欧美人群基
10、本相似。相似。国国内内报报道道的的人人群群中中血血浆浆 L Lp p(a a)浓浓度度较较国国外外偏偏高高。南南京京有有人人对对 1 12 22 26 6 名名 2 2-8 80 0岁岁的的健健康康男男女女两两性性受受试试者者测测定定了了血血浆浆L Lp p(a a)浓浓 度度,其其 平平 均均 值值 是是1 14 4.6 61 10 0.9 9m mg g/d dL L,且且不不受受年年龄龄和和性性别别的的影影响响;但但是是,新新生生儿儿脐脐带带血血中中L Lp p(a a)浓浓度度较较低低,仅仅为为成成人人水水平平的的 1 1/1 10 0,而而在在 2 2 岁岁后后迅迅速速上上升升至至成
11、成人人的的水水平平。Lp(a)Lp(a)在一定程度上受激素和其它在一定程度上受激素和其它因素调节,更年期、严重肝脏疾病、因素调节,更年期、严重肝脏疾病、高甘油三酯血症、雌激素、甲亢、高甘油三酯血症、雌激素、甲亢、IGF-1IGF-1、肾移植等均可使、肾移植等均可使Lp(a)Lp(a)的水的水平改变,雌激素减少肝平改变,雌激素减少肝Lp(a)Lp(a)合成速合成速率,而肾病综合症使率,而肾病综合症使Lp(a)Lp(a)产生增产生增多。多。有关有关Lp(a)Lp(a)的生理功能仍的生理功能仍不明确。许多个体的血浆不明确。许多个体的血浆Lp(a)Lp(a)水平为零或很低水平为零或很低,但并但并没有引
12、起任何缺乏症或疾没有引起任何缺乏症或疾病。病。Lp(a)Lp(a)最可能的生理作用是参与伤口最可能的生理作用是参与伤口早期的修过程。在组织损伤时,细胞外早期的修过程。在组织损伤时,细胞外基质暴露于血液中,将基质暴露于血液中,将Lp(a)Lp(a)“捕获”“捕获”至伤口处,另外中性粒细胞可增强至伤口处,另外中性粒细胞可增强Lp(a)Lp(a)对内皮和平滑肌细胞的粘附,对内皮和平滑肌细胞的粘附,Lp(a)Lp(a)既既可为伤口提供修复所需脂质,并可促进可为伤口提供修复所需脂质,并可促进炎症细胞如单核细胞内流。炎症细胞如单核细胞内流。Lp(a)Lp(a)与冠心病与冠心病由于由于 Lp(a)Lp(a)
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