第八章外源化合物致癌作用课件.ppt

1、中国癌症现状（中国癌症现状（2）肿瘤是可以预防的目的要求第一节第一节 化学致癌过程化学致癌过程Mechanisms of chemical carcinogegesis毒理学中“癌”肿瘤上皮细胞恶性病变上皮细胞恶性病变-癌癌间质细胞恶性病变间质细胞恶性病变-肉瘤肉瘤良性肿瘤良性肿瘤13生理特征生理特征英国的烟囟清扫工英国的烟囟清扫工阴囊癌阴囊癌多环芳烃化合物（多环芳烃化合物（3,4苯并芘、苯并芘、）（进展）（进展）多因素、多基因参与的多阶段过程多因素、多基因参与的多阶段过程q-长臂；长臂；p短臂短臂正常细胞必须通过肿瘤相关基因正常细胞必须通过肿瘤相关基因遗传改变的积累才能形成癌细胞遗传改变的积

2、累才能形成癌细胞APC、DCC、p53-抑癌基因，抑癌基因，Ras-癌基因癌基因20s世纪世纪40年代，年代，Rous、Mottram和和Bernblum等分别试验等分别试验i亚致癌剂量的多环芳烃，皮肤涂抹，（亚致癌剂量的多环芳烃，皮肤涂抹，（DMBA:二羟甲基丁酸）二羟甲基丁酸）P巴豆油（其中有促长作用的有效成分为佛波醇酯（巴豆油（其中有促长作用的有效成分为佛波醇酯（TPA）1.引发阶段（引发阶段（Initiation)。2.促长阶段（促长阶段（Promotion)3.进展阶段（进展阶段（Progression)DNADNA损伤损伤损伤固定损伤固定遗传性状改变遗传性状改变 突变细胞在内、外因

3、素的作用下，突变细胞在内、外因素的作用下，促进肿瘤细胞的分裂和增生促进肿瘤细胞的分裂和增生突变细胞突变细胞生长速度快生长速度快侵袭性和转移能力强侵袭性和转移能力强生理生化和免疫性状改变生理生化和免疫性状改变1.引发阶段（引发阶段（Initiation)2.促长阶段（促长阶段（Promotion)3.进展阶段（进展阶段（Progression)DNADNA损伤损伤损伤固定损伤固定遗传性状改变遗传性状改变 突变细胞在内、外因素的作用下，促突变细胞在内、外因素的作用下，促进肿瘤细胞的分裂和增长进肿瘤细胞的分裂和增长突变细胞突变细胞生长速度快生长速度快侵袭性和转移能力强侵袭性和转移能力强生化学和免疫性

4、状改变生化学和免疫性状改变引发阶段的主要特征引发阶段的主要特征不可逆不可逆 需要通过细胞分裂加以固定需要通过细胞分裂加以固定 剂量剂量-反应显示没有可测定的阈值，无可测定的反应显示没有可测定的阈值，无可测定的最大反应最大反应 存在自发的引发作用存在自发的引发作用 对外源性化学物质和其他化学因素敏感对外源性化学物质和其他化学因素敏感 引发作用必须发生在促长作用之前，引发作用必须发生在促长作用之前，“纯纯”引引发作用在无促长时不导致肿瘤发作用在无促长时不导致肿瘤1.引发阶段（引发阶段（Initiation)2.促长阶段（促长阶段（Promotion)3.进展阶段（进展阶段（Progression)

5、DNADNA损伤损伤损伤固定损伤固定遗传性状改变遗传性状改变 突变细胞在内、外因素的作用下，促突变细胞在内、外因素的作用下，促进肿瘤细胞的分裂和增长进肿瘤细胞的分裂和增长突变细胞突变细胞生长速度快生长速度快侵袭性和转移能力强侵袭性和转移能力强生化学和免疫性状改变生化学和免疫性状改变促长阶段的主要特征促长阶段的主要特征可逆性可逆性 促长剂通常是非致突变物，需要持续和促长剂通常是非致突变物，需要持续和 反复暴露反复暴露促长剂的有效性仅出现在引发作用之后促长剂的有效性仅出现在引发作用之后促长细胞群的存在取决于促长剂的持续存在促长细胞群的存在取决于促长剂的持续存在内源性促长剂可起自发促长作用内源性促长

6、剂可起自发促长作用剂量剂量-反应显示有可测定的阈值，有可测反应显示有可测定的阈值，有可测 定的最大效应定的最大效应对饮食和激素等因素敏感对饮食和激素等因素敏感促长作用的相对效力取决于达到最大效促长作用的相对效力取决于达到最大效 应的时间和剂量速率应的时间和剂量速率1.引发阶段（引发阶段（Initiation)2.促长阶段（促长阶段（Promotion)3.进展阶段（进展阶段（Progression)DNADNA损伤损伤损伤固定损伤固定遗传性状改变遗传性状改变 突变细胞在内、外因素的作用下，促突变细胞在内、外因素的作用下，促进肿瘤细胞的分裂和增长进肿瘤细胞的分裂和增长突变细胞突变细胞生长速度快生

7、长速度快侵袭性和转移能力强侵袭性和转移能力强生化学和免疫性状改变生化学和免疫性状改变进展阶段的主要特征进展阶段的主要特征不可逆不可逆伴随生长率和侵袭性的增加出现核型异常，核型不稳伴随生长率和侵袭性的增加出现核型异常，核型不稳定性导致细胞基因组结构的形态学改变定性导致细胞基因组结构的形态学改变有可测定的和有可测定的和/或形态学可描述的细胞基因组的改变或形态学可描述的细胞基因组的改变进展的早期阶段对环境因素敏感进展的早期阶段对环境因素敏感可见良性和可见良性和/或恶性肿瘤或恶性肿瘤促展剂可促进细胞进入该阶段，但可能不是引发剂促展剂可促进细胞进入该阶段，但可能不是引发剂可以发生自发的进展作用可以发生自

8、发的进展作用第二节 化学致癌机制化学物致癌机理：化学物致癌机理：(1)(1)亲电子剂学说亲电子剂学说(2)(2)染色体异常学说染色体异常学说(3)(3)癌基因学说癌基因学说 (4)(4)细胞异常增生、免疫抑制细胞异常增生、免疫抑制 (5)(5)癌变的表遗传学机制癌变的表遗传学机制(6)(6)癌变的阶段学说癌变的阶段学说指非基因序列改变所致基因指非基因序列改变所致基因表达水平变化表达水平变化:DNA甲基化甲基化/组蛋白修饰组蛋白修饰/染色质重塑染色质重塑/非非编码编码RNA突突变变代代 谢谢 酶酶须在体内代谢活化须在体内代谢活化（母体化合物）（母体化合物）a.直接致癌物直接致癌物b.间接致癌物的

9、间接致癌物的活化代谢产物活化代谢产物前致癌物 近致癌物 终致癌物主要主要 解解毒物毒物终致癌物终致癌物亲电子代谢物亲电子代谢物1971年Miller提出直接致癌物（direct carcinogen）间接致癌物终致癌物(ultimate carcinogen)亲电剂与生物大分子（如亲电剂与生物大分子（如DNA）亲核物结合）亲核物结合形成形成加合物加合物DNA损伤损伤部分细胞恶性转化部分细胞恶性转化肿瘤肿瘤致癌物致癌物多数具有遗传毒性，具有遗传毒性的致多数具有遗传毒性，具有遗传毒性的致癌物尽管化学结构和性质不尽相同，但有一共癌物尽管化学结构和性质不尽相同，但有一共同特点：同特点：均为亲电子剂。均

10、为亲电子剂。DNA加合物可作为人类接触环境致癌加合物可作为人类接触环境致癌物的生物标记物物的生物标记物DNADNA加合物是引起肿瘤的直接原因之一加合物是引起肿瘤的直接原因之一 对对DNADNA损伤而引起肿瘤的遗传毒性机制损伤而引起肿瘤的遗传毒性机制 对对DNADNA以外靶分子作用的非遗传毒性机制以外靶分子作用的非遗传毒性机制从本质上说，肿瘤是一种遗传物质改变导致的疾病，即从本质上说，肿瘤是一种遗传物质改变导致的疾病，即“遗传病遗传病”大多数环境因素的致癌作用都是通过影响遗传基因作用的，肿瘤是大多数环境因素的致癌作用都是通过影响遗传基因作用的，肿瘤是细胞中多种基因突变累积的结果。细胞中多种基因突

11、变累积的结果。1920年Roreri提出恶性肿瘤细胞起源于一个染色体不平衡的细胞 一个世纪前一个世纪前,两位德国科学家发现两位德国科学家发现,染色体紊乱可能是癌症的直染色体紊乱可能是癌症的直接成因接成因,但这一发现没有得到应有的关注但这一发现没有得到应有的关注,因为科学界的主流观点认因为科学界的主流观点认为为,基因突变才是引起癌症的真正原因基因突变才是引起癌症的真正原因,染色体紊乱只是癌症发生的染色体紊乱只是癌症发生的结果。随着检测技术的进步结果。随着检测技术的进步,越来越多的发现和证据与主流理论背道越来越多的发现和证据与主流理论背道而驰而驰。致癌剂的实际作用是导致非整倍化致癌剂的实际作用是导

12、致非整倍化 染色体的改变方式只与长出肿瘤的组织有关染色体的改变方式只与长出肿瘤的组织有关,而与患者没有太大的关而与患者没有太大的关系。这就是说系。这就是说,某一组织的细胞要发生癌变某一组织的细胞要发生癌变,染色体必须发生一定的改变染色体必须发生一定的改变,才能使细胞摆脱遗传程序的束缚。因此才能使细胞摆脱遗传程序的束缚。因此,非整倍体细胞要走上恶变之路非整倍体细胞要走上恶变之路,染色体变异就是最基本的条件。染色体变异就是最基本的条件。致癌物质会随机地造成染致癌物质会随机地造成染色体的损伤和有丝分裂的色体的损伤和有丝分裂的故障，受此影响的分裂细故障，受此影响的分裂细胞就会无法平均分配染色胞就会无法

13、平均分配染色体，使两个子细胞都变成体，使两个子细胞都变成非整倍体细胞。非整倍体细胞。大多数非整倍体细胞都不大多数非整倍体细胞都不能存活，但存活下来的细能存活，但存活下来的细胞继续分裂。轻度非整倍胞继续分裂。轻度非整倍体细胞及其子代细胞会逐体细胞及其子代细胞会逐步丧失正常功能，但还没步丧失正常功能，但还没有导致大量增值。有导致大量增值。细胞内染色体数目异常造成了更多染色体损伤和混乱，于是细胞内染色体数目异常造成了更多染色体损伤和混乱，于是每一代子细胞越加不稳定，并逐步发展出恶性细胞的特征。每一代子细胞越加不稳定，并逐步发展出恶性细胞的特征。癌基因癌基因原癌基因原癌基因癌基因癌基因突变突变致癌物致

14、癌物癌变癌变原癌基因与癌基因关系原癌基因与癌基因关系“原癌基因原癌基因”(proto-oncogene(proto-oncogene）就像一）就像一颗颗颗颗“定时炸弹定时炸弹”,埋藏在人类基因组里埋藏在人类基因组里,随时可能爆发随时可能爆发 ，一旦发生突变，一旦发生突变,原癌基原癌基因就会变成癌基因因就会变成癌基因 抑癌基因（抑癌基因（anti-oncogene）野生型抑癌基因的功能是使正常细胞以野生型抑癌基因的功能是使正常细胞以及肿瘤细胞分化避免增值过多（减少增及肿瘤细胞分化避免增值过多（减少增值和值和/或诱导分化和增加凋亡）或诱导分化和增加凋亡）（原癌基因）（原癌基因）癌基因、抑癌基因与生

15、长因子的关系癌基因、抑癌基因与生长因子的关系癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因生长因子生长因子正调控正调控负调控负调控产物产物终末分化增 殖化学致癌过程化学致癌过程完全致癌物：完全致癌物：兼有引发、促长和进展作用的兼有引发、促长和进展作用的化学物化学物外来化学物外来化学物与人体接触与人体接触大多数经大多数经代谢解毒代谢解毒排排 泄泄非遗传毒非遗传毒性化合物性化合物 直接致癌物直接致癌物少数经代谢活化少数经代谢活化直接或间接诱导直接或间接诱导有丝分裂、促进有丝分裂、促进细胞过度增殖细胞过度增殖作用于作用于大分子大分子DNA损损伤修复伤修复DNA加合物形加合物形成、癌基因与抑成、癌基因与抑癌基因的改变癌

16、基因的改变引发细胞引发细胞逃避细胞逃避细胞免疫监视免疫监视促癌物促癌物癌前病变癌前病变肿瘤肿瘤化学致癌物化学致癌物癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因DNA修复基因修复基因代谢酶基因代谢酶基因凋亡基因凋亡基因抗凋亡基因抗凋亡基因外源性因素外源性因素 理化生物因素、营养等理化生物因素、营养等内源性因素内源性因素遗传、免疫、激素、精神等遗传、免疫、激素、精神等生物体生物体 引起癌基因、抑癌基因等发生点突变、扩增、引起癌基因、抑癌基因等发生点突变、扩增、易位、重排、缺失等使癌基因活化，抑癌基因失易位、重排、缺失等使癌基因活化，抑癌基因失活，导致细胞的增殖、分化、凋亡异常引起肿瘤活，导致细胞的增殖、分化、凋亡

17、异常引起肿瘤 第三节第三节 化学致癌相关的分子事件化学致癌相关的分子事件第四节第四节 化学致癌物分类化学致癌物分类 IRAC分类分类 按化学致癌作用模式和机制分类按化学致癌作用模式和机制分类 按对人和动物致癌性的其它分类按对人和动物致癌性的其它分类人类致癌人类致癌动物致癌动物致癌 证据证据 证据证据1组（致癌物）组（致癌物）充分充分2组（组（A可疑致癌物）可疑致癌物）有限有限 充分充分 （B可能致癌物）可能致癌物）有限有限 不充分不充分 不足不足 充分充分3组（目前无法分类）组（目前无法分类）不足不足 不足不足4组（可能是非致癌物）组（可能是非致癌物）没有没有 没有没有根据致癌物对人类和动物的

18、致癌性分类根据致癌物对人类和动物的致癌性分类（国际癌症研究中心国际癌症研究中心 IARC，至，至2019年年1月共评价月共评价927种种）遗传毒性致癌物遗传毒性致癌物 表观遗传毒性致癌物表观遗传毒性致癌物（表观）（表观）第六节第六节 化学致癌物筛查的基本方法化学致癌物筛查的基本方法化学致癌物判断的证据化学致癌物判断的证据1.1.人群流行病学调查：人群流行病学调查：必须具备两项以上由必须具备两项以上由不同研究者在不同地点、不同对象中以不同不同研究者在不同地点、不同对象中以不同调查方法获得的结论相符的证据调查方法获得的结论相符的证据2.2.动物实验证据：动物实验证据：至少有两项按现行常规设至少有两

19、项按现行常规设计进行，符合计进行，符合GLPGLP，在不同物种动物所得结果，在不同物种动物所得结果一致的动物致癌物鉴定资料一致的动物致癌物鉴定资料基本方法基本方法 一、短期试验 （二）细胞转化试验（二）细胞转化试验适用于按照构效关系能预测靶器官的受试物适用于按照构效关系能预测靶器官的受试物何时应考虑进行致癌性评价：何时应考虑进行致癌性评价：二、哺乳动物长期致癌试验哺乳动物长期致癌试验动物：动物：敏感动物（两种）敏感动物（两种）刚断乳或断乳不久刚断乳或断乳不久雌雄各半雌雄各半每组每性别每组每性别5050只，希望在第只，希望在第1 1个肿瘤个肿瘤出现时，每组还有不少于出现时，每组还有不少于2525

20、只动物只动物剂量：剂量：3 3个染毒组个染毒组 无作用剂量组无作用剂量组 阈剂量组阈剂量组 发生肿瘤剂量组发生肿瘤剂量组1 1个对照组个对照组1 1个溶剂组（必要时）个溶剂组（必要时）结果观察、分析与评定结果观察、分析与评定致癌试验常用指标：致癌试验常用指标：1.肿瘤发生率肿瘤发生率：最重要指标：最重要指标2.多发性多发性：一个动物出现多个肿瘤或一个器官出现多个肿瘤：一个动物出现多个肿瘤或一个器官出现多个肿瘤3.潜伏期潜伏期：通常用各组第一个肿瘤出现时间为该组潜伏期：通常用各组第一个肿瘤出现时间为该组潜伏期肿瘤总发生率、恶性肿瘤总发生率、各器官或组织肿瘤发肿瘤总发生率、恶性肿瘤总发生率、各器官

21、或组织肿瘤发生率和恶性肿瘤发生率，各病理类型肿瘤发生率生率和恶性肿瘤发生率，各病理类型肿瘤发生率三、人群流行病学调查确定人类致癌物的唯一方法确定人类致癌物的唯一方法观察指标多是化学致癌作用的结果，对三早及预防不利观察指标多是化学致癌作用的结果，对三早及预防不利WHOWHO判定致癌试验的阳性标准：判定致癌试验的阳性标准：1.1.对照组也出现的肿瘤，试验组发生率增加对照组也出现的肿瘤，试验组发生率增加2.2.试验组出现对照组没有的肿瘤试验组出现对照组没有的肿瘤3.3.试验组肿瘤发生早于对照组试验组肿瘤发生早于对照组4.4.与对照组比，试验组动物的平均肿瘤数增加与对照组比，试验组动物的平均肿瘤数增加复习复习再见再见