环孢素与他克莫司对比副本课件.ppt
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1、环孢素与他克莫司的区别环孢素与他克莫司的区别 内容提要内容提要 药理学药理学 药代动力学药代动力学 不良反应(肾毒性)不良反应(肾毒性)血药浓度监测血药浓度监测药理作用药理作用环孢素A(cyclosporin A,CsA)他克莫司/FK506(tacrolimus)环孢菌素是从土壤中分离出来的真菌(多孢木霉菌)分泌的11个氨基酸组成的环形肽。他克莫司是从链霉菌属(筑波链霉菌)分离出来的一种大环内酯类免疫抑制剂。环孢素环孢素A A和他克莫司属和他克莫司属钙调磷酸酶钙调磷酸酶(calcineurin(calcineurin,Cn)Cn)抑制剂抑制剂。环孢素作用机制环孢素选择性、可逆性抑制IL-2介
2、导的T淋巴细胞增殖,主要作用在免主要作用在免疫反应的诱导期,即疫反应的诱导期,即抗原识别和克抗原识别和克隆增殖阶段隆增殖阶段,对细胞免疫和胸腺依,对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的赖性抗原的体液免疫体液免疫有较有较高的选择性抑制作用。抗原提呈细胞抗原提呈细胞T辅助细胞辅助细胞CD4供体供体 HLAIL-1IL-2T辅助细胞辅助细胞CD4T辅助细胞辅助细胞CD8IL-2受体受体IL-2受体受体IL-4,5,6受体受体IL-4,5,6CD4CD8B 细胞细胞B 细胞细胞CD4CD8B 细胞细胞补体激活补体激活肾肾 脏脏免疫反应的激活和扩增免疫反应的激活和扩增细胞免疫细胞免疫体液免疫体液免疫IL-2Buu
3、rman WA et al.J Immuol.1986;136:4035-4039Morris PJ.Cyclosporine.In:Morris PJ,ed.Kidney transplantation:Principles and Practice.3rd ed 1988:285-317他克莫司的免疫作用机制他克莫司的免疫作用机制T细胞受体细胞受体细胞外细胞外细胞内细胞内T细胞细胞细胞核细胞核离子离子通道通道信号信号IL-2基因基因脱磷酸作用脱磷酸作用他克莫司免疫作用机制:他克莫司免疫作用机制:FK506-FKBP12FK506-FKBP12复合物通过抑复合物通过抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸
4、酶制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶抑制活化抑制活化T T细胞核因子细胞核因子(NF-AT)(NF-AT)活性,从而降低活性,从而降低IL-2IL-2的转录水平,的转录水平,抑制抑制T T细胞活化而发挥免疫抑制作用细胞活化而发挥免疫抑制作用Lancet 1997;349:330Drugs 2003;63:1247-1297FK506FK506能抑制能抑制B B细胞(抑制细胞(抑制IL-10 IL-10、IL-8IL-8)CsA FKCsA FK免疫抑制作用:免疫抑制作用:抑制强度 IL2抑制作用 对CD4的作用 对CD8的作用 对对IL10IL10的作用的作用 -对对TGFTGF 的作用的作用:提高提
5、高TGFTGF -抑制抑制TGFTGF 受体受体 -IL-10免疫增强作用*活化活化IL-2非依赖性非依赖性T T细胞的活性细胞的活性;*提高提高B B细胞的功能细胞的功能,使抗体产生增加使抗体产生增加;*增加增加CD8+T T细胞和细胞和NK细胞的活性。细胞的活性。*急性排异肾组织中IL-10表达增加。*给予外源性IL-10可以加重移植物排异反应,而用IL-10抗体 则能明显延长移植物的存活时间。他克莫斯 vs CsA*FK506能更有效地抑制IL-10的产生。*CsA刺激TGF-的产生,FK506抑制TGF-的产生。*FK506免疫抑制作用是CsA的100倍。药物代谢动力学药物代谢动力学脂
6、溶性,脂溶性,经胃肠经胃肠道吸收;空腹时道吸收;空腹时吸收速率和程度最大吸收速率和程度最大,高脂饮食,高脂饮食降低其生物利用度,但胆汁不会降低其生物利用度,但胆汁不会影响其吸收;影响其吸收;用药用药1-3小时血药浓度达峰值。小时血药浓度达峰值。生物利用度生物利用度:儿童7-55%;成人7-32%;平均口服生物利用度20-25%服用方法:服用方法:宜空腹或至少进食前宜空腹或至少进食前1小时小时或进食后或进食后2小时服用达到最大吸收。小时服用达到最大吸收。他克莫司他克莫司 脂溶性,脂溶性,其口服生物利用度约为其口服生物利用度约为30,可随治疗时间的延长和药物,可随治疗时间的延长和药物剂量的增加而增
7、加。剂量的增加而增加。口服后达峰时间约为口服后达峰时间约为 2.5h。由于环孢素对胃部有刺激,不宜空腹由于环孢素对胃部有刺激,不宜空腹服用,最好饭后吃。服用,最好饭后吃。CsACsA他克莫司他克莫司分布分布在血液中,在血液中,33%-47%于血浆、于血浆、41%-58%于红细胞;于红细胞;在血浆中,在血浆中,90%与血浆蛋白结合(主要是脂蛋白)。与血浆蛋白结合(主要是脂蛋白)。在血液中,与红细胞高度结合,全血在血液中,与红细胞高度结合,全血/血浆浓度分布比血浆浓度分布比20:1;在血浆中,在血浆中,98.8%与血浆蛋白结合(主要是血清白蛋白和与血浆蛋白结合(主要是血清白蛋白和-1-酸糖蛋白)酸
8、糖蛋白);低血细胞比容和低蛋白水平导致游离药物增加,使药物清低血细胞比容和低蛋白水平导致游离药物增加,使药物清除率升高除率升高环孢素在血液中的分布环孢素在血液中的分布红细胞红细胞41%-58%粒细胞粒细胞5-12%29.7%-42.3%血浆中与脂蛋白结合血浆中与脂蛋白结合淋巴细胞淋巴细胞4-9%血浆中游离的血浆中游离的环孢素环孢素3.3-4.7%他克莫司在血液中的分布红细胞红细胞8595%白细胞白细胞血浆蛋白血浆蛋白HDLLDLVLDL 及及 游离他克莫司游离他克莫司各占各占0.14%分布对他克莫司不良反应的影响 他克莫司他克莫司 常见常见(1/100;1/10)不良反应不良反应 血液系统常见
9、血液系统常见:贫血、白细胞减少、血小板减少、白细胞增多、红细胞分析异常;神经系统常见神经系统常见:癫痫发作、意识障碍、感觉异常和迟钝、外周神经病变、眩晕、书写障碍、神经系统失调。代谢主要为肝脏(细胞色素P450-3A),部分在肠壁。消除半衰期为1027小时左右他克莫司他克莫司主要在肝脏,部分在肠壁,主要代谢酶CYP3A4。半衰期半衰期个体差异大:健康者全血平均半衰期23-46h。成人及儿童肝移植患者:11.7和12.4h;成人肾移植患者:15.6hCsA肝功能肝功能不全者不全者需调整需调整剂量剂量。排排 泄泄 环孢素环孢素 他克莫司他克莫司由胆汁经粪便排泄94%由肾由肾经小经小便排便排出出6%
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