抑郁焦虑疼痛的神经生物学机制及内在联系课件.pptx

1、贾福军 教授临床特征的一致性临床特征的一致性中枢机制的一致性中枢机制的一致性神经解剖学神经解剖学神经递质神经递质治疗的一致性治疗的一致性Vonkorff和和Simon(1996)提出了两种可能提出了两种可能的模式来理解疼痛和抑郁焦虑的关系：的模式来理解疼痛和抑郁焦虑的关系：某些个体对生理和心理症状具有遗传易感性，某些个体对生理和心理症状具有遗传易感性，更可能将低落的情绪放大为躯体不适；更可能将低落的情绪放大为躯体不适；明显疼痛造成的应激诱发或恶化心理症状。明显疼痛造成的应激诱发或恶化心理症状。世界精神卫生协会世界精神卫生协会(WPA)(WPA)抑郁障碍教育抑郁障碍教育项目项目 躯体疾病与抑郁症

2、躯体疾病与抑郁症 抑郁障碍和疼痛抑郁障碍和疼痛焦虑疼痛反应机制睡眠障碍Painful stimulusGraphic with permission of Walter Zieglgnsberger.Max Planck Institute of Psychiatry,Munich,Germany.抑郁疼痛临床特征的一致性临床特征的一致性中枢机制的一致性中枢机制的一致性神经解剖学神经解剖学神经递质神经递质治疗的一致性治疗的一致性难以集中难以集中注意力注意力疲乏疲乏精神精神运动运动性迟滞性迟滞内疚感内疚感/无无用感用感胃口胃口/体重体重自杀自杀睡眠障碍睡眠障碍抑郁情绪抑郁情绪兴趣兴趣/愉快感愉快

3、感难以集中难以集中注意力注意力疲乏疲乏精神运动精神运动技能技能惊恐发作惊恐发作易激惹易激惹睡眠障碍睡眠障碍焦虑焦虑担忧担忧肌肉肌肉紧张紧张强迫强迫恐怖、恐怖、回避回避抑郁症焦虑障碍 焦虑障碍和抑郁患者都可能出现睡眠障碍、食欲不振、注意力不集中、疲惫、易激惹及多种躯体症状Stephen M.Stahl Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications Third Edition 2008.CAMBRIDGE UNIVERSITY.Stephen M.Stahl Stahls E

4、ssential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications Third Edition 2008.CAMBRIDGE UNIVERSITY.抑郁患者和疼痛患者都可能出现注意力不集中、疲惫、睡眠障碍以及一系列的情绪症状Stephen M.Stahl Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications Third Edition 2008.CAMBRIDGE UNIVERSITY.从心境和

5、焦虑障碍多疼痛性功能性躯体综合症的谱系从心境和焦虑障碍多疼痛性功能性躯体综合症的谱系焦虑和心境障碍功能性躯体障碍混合性焦虑障碍亚型广泛性焦虑障碍抑郁障碍纤维肌痛肠易激头痛疼痛心境/焦虑疲劳担心睡眠认知从心境和焦虑障碍从心境和焦虑障碍到到疼痛性功能性躯体综合症的谱系疼痛性功能性躯体综合症的谱系焦虑和心境障碍功能性躯体障碍混合性焦虑障碍亚型广泛性焦虑障碍抑郁障碍纤维肌痛肠易激头痛疼痛心境/焦虑疲劳担心睡眠认知 58.1%69.7%的GAD患者共病MDD（12个月内）58%的抑郁症共病焦虑障碍（终生患病率），其中GAD 17.2%中国四省市流行病学调查显示，精神障碍共病中抑郁与焦虑障碍共病占63%K

6、essler RC,DuPont RL.Am J Psychiatr y,1999,156:1915-1923 Stein D J.J Clin Psychiatey,2001,62(Suppl 11):29 34 Philips M,et al.Lancet 2009;373:2041-53Scott et al.J Affect Disord 2007;103(13):113-20.世界精神健康调研世界精神健康调研(N=42,249)*p0.05哮喘*高血压*关节炎*心脏病*背/颈痛*慢性头痛*多部位疼痛*抑郁焦虑抑郁和焦虑胜算比Stephen M.Stahl Stahls Essenti

7、al Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications Third Edition 2008.CAMBRIDGE UNIVERSITY.疼痛症状和心境或焦虑障碍可能性疼痛症状和心境或焦虑障碍可能性的剂量的剂量-效应曲线效应曲线患抑郁症的可能性患焦虑障碍的可能性难以解释的疼痛性躯体症状的数目疼痛症状和心境或焦虑障碍可能性疼痛症状和心境或焦虑障碍可能性的剂量的剂量-效应曲线效应曲线患抑郁症的可能性患焦虑障碍的可能性难以解释的疼痛性躯体症状的数目研究同时针对抑郁症和疼痛症状，研究同时针对抑郁症和疼痛症状，包括：包括

8、：头痛背部疼痛颈部疼痛肢体/关节痛胸痛骨盆疼痛腹部疼痛一般疼痛平均患病率数据来自于14项针对抑郁症患者的疼痛症状的研究抑郁症抑郁症不伴疼痛症状不伴疼痛症状35%抑郁症抑郁症伴有疼痛症状伴有疼痛症状65%患病率并不受精神科或初级保健机构而影响患病率并不受精神科或初级保健机构而影响 抑郁症患者抑郁症患者Bair MJ,et al.Arch Intern Med.2003;163:24332445.MDD=major depressive disorder.785928.30102030405060708090共病GAD/MDD（N=559）单纯GAD（N=422)对照组（N=336)疼痛的患病（%

9、）*P0.0001 VS 安慰剂 P0.0001 VS 单纯GAD广泛性焦虑障碍患者发生痛性不适的比例是正常人的2倍抑郁症与广泛性焦虑障碍共病患者中，痛性不适的比例进一步大大增高，可达3/4以上Irene Romera.et al.Journal of Affective Disorders 127(2010)160168临床特征的一致性临床特征的一致性中枢机制的一致性中枢机制的一致性神经解剖学神经解剖学神经递质神经递质治疗的一致性治疗的一致性Berton and Nestler,Nature Reviews Neuroscience,7:137,2006FC:额叶皮质Frontal cort

10、ex(esp.prefrontal and cingulate)-cognitive function,attentionHP:腹侧海马Ventral Hippocampus-cognitive function,memoryNAc:伏隔核Nucleus Accumbens(ventral striatum)-reward and aversionAmy:杏仁核Amygdala-mediates responses to emotional stimuliHYP:下丘脑Hypothalamus regulates sleep,appetite,energy,sexVTA:中脑腹侧被盖区 Ven

11、tral Tegmental Area-Sends dopaminergic projections to other areasDR:背侧中缝核 Dorsal Raphe nuclei-send serotonergic input to other areasLC:蓝斑Locus Coeruleus-sends noradrenergic input to other areas.大量研究聚焦于海马和前额叶皮层（PFC）。某些皮层下区域与奖偿、害怕和动机密切相关。这些区域包括伏隔核（NAc）、杏仁核、下丘脑。Rot et al.CMAJ 2009;180(3):305-13.Canadia

12、n Medical Association Journal,This work is protected by copyright and the making of this copy was with the permission of Access Copyright.Any alteration of its content or further copying in any form whatsoever is strictly prohibited.MDD=Major depressive disorder.杏仁核与调节情绪，杏仁核与调节情绪，控制学习和记忆有关控制学习和记忆有关恐

13、惧恐惧忧虑忧虑焦虑焦虑奈德药理学彩色图谱以杏仁核为以杏仁核为中心的环路中心的环路皮质皮质-纹状体纹状体-丘脑丘脑-皮质皮质CSTC环路环路恐惧担心Stephen M.Stahl,et al.Stahls Essential Psychopharmacology:Neuroscientific Basis and Practical Applications.Third Edition恐惧恐惧眶额叶皮质眶额叶皮质前扣带前扣带回皮质回皮质杏仁核杏仁核Stephen M.Stahl,et al.Stahls Essential Psychopharmacology:Neuroscientific B

14、asis and Practical Applications.Third Edition纹状体纹状体丘脑丘脑背外侧前额叶背外侧前额叶皮质皮质忧虑忧虑/强迫强迫大脑大脑转换传输/调节知觉/经验脊髓背角 传导皮肤Slide courtesy of Walter Zieglgnsberger,Max Planck Institute of Psychiatry,Munich,Germany.脊髓丘脑束从背角神经元投射到丘脑，然后到达躯体感觉皮层脊髓延髓束的上行神经元投射到脑干神经元，然后到丘脑和边缘结构（情绪）二级投射神经元(至大脑)GABA能抑制性中间神经元脊髓神经胶质细胞下行抑制通路C-纤维A

15、/A-纤维GABA=-aminobutyric acid.1.Baron.Nat Clin Pract Neurol 2006;2(2):95-106.2.Fields.Annu Rev Neurosci 1991;14:219-45.3.Gassner et al.Pain 2009;145(1-2):204-10.两者疼痛可能调节疼痛和情感的脑区1-4丘脑前扣带回前额叶皮质海马杏仁核岛叶皮质躯体感觉皮层纹状体1.Apkarian et al.Eur J Pain 2005;9(4):463-84.2.Casey.Cortical mechanisms mediating acute and

16、 chronic pain in humans.In:Cervero et al.eds.Handbook of Clin Neurology 2006:159-77.3.Charney et al.eds.Neurobiology of Mental Illness 2nd ed.2004.4.Schweinhardt et al.Curr Opin Neurol 2006;19(4):392-400.精神动力疲劳（躯体的）注意集中问题缺少兴趣/愉快感愉快感兴趣疲劳/精力精神动力疲劳（精神上的）内疚感自杀无价值感心境内疚感自杀无价值感心境睡眠食欲疲劳（躯体的）精神动力环路异常与症状的关联：相

17、关脑区环路异常与症状的关联：相关脑区的异常产生相应的临床症状。的异常产生相应的临床症状。PFC,PFC,前额叶前额叶;BF,;BF,基底前脑基底前脑;S,;S,纹状体纹状体;NA,;NA,伏隔核伏隔核;T,;T,丘脑丘脑;HY,HY,下丘脑下丘脑;A,;A,杏仁核杏仁核;H,;H,海马海马;NT,;NT,脑干神经递质中枢脑干神经递质中枢;SC,;SC,椎椎管管;C,;C,小脑小脑.纤维肌痛脑区及调节环路纤维肌痛脑区及调节环路纤维肌痛的每个症状与假设功能失调的大脑环路的匹配纤维肌痛的每个症状与假设功能失调的大脑环路的匹配愉快感兴趣疲劳/精力精神动力疲劳（躯体的）疼痛疲劳（躯体的）疼痛心境抑郁心境

18、焦虑睡眠食欲疼痛心境“纤维-雾”注意集中问题缺少兴趣/愉快感精神动力疲劳（精神上的）疼痛愉快感兴趣疲劳/精力精神动力疲劳（躯体的）抑郁心境焦虑睡眠食欲疲劳（躯体的）疼痛v痛觉中枢位于丘脑，而痛觉中枢位于丘脑，而抑郁与丘脑抑郁与丘脑有关有关 HPAHPA轴功能异常活跃是抑郁、焦虑的发病机制之一轴功能异常活跃是抑郁、焦虑的发病机制之一v大脑边缘系统也是两者相互影响的结构基础大脑边缘系统也是两者相互影响的结构基础慢性慢性疼痛的信号投射疼痛的信号投射大脑边缘叶和第二感觉区，在引大脑边缘叶和第二感觉区，在引起疼痛时伴情绪反应起疼痛时伴情绪反应边缘系统边缘系统 参与参与了了情绪的调节，在情绪的调节，在抑郁

19、抑郁、焦虑焦虑的发生的发生中发挥关键的作用。刺激动物边缘系统的区域已显示中发挥关键的作用。刺激动物边缘系统的区域已显示可导致焦虑反应。可导致焦虑反应。临床特征的一致性临床特征的一致性中枢机制的一致性中枢机制的一致性神经解剖学神经解剖学神经递质神经递质治疗的一致性治疗的一致性Mood,emotion,cognitive functionMotivationSexAppetiteAggressionAnxietyIrritabilityEnergy InterestImpulsivityDriveNE5-HTDopamineStahl SM.In:Essential Psychopharmacol

20、ogy:Neuroscientific Basis and Practical Applications.2nd ed.Cambridge,UK:Cambridge University Press;2000:135-197.焦虑的恐惧症状和以杏仁核为中心的环路的功能障碍有关，调节这些环路的NT包括5-TH,GABA,谷氨酸，NE，促肾上腺素皮质激素释放因子/HPA轴等Stephen M.Stahl Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications Third Edition

21、 2008.CAMBRIDGE UNIVERSITY.谷氨酸谷氨酸促肾上腺素皮质促肾上腺素皮质激素释放因子激素释放因子/HPA轴轴杏仁核为中心的神杏仁核为中心的神经回路经回路中枢神经系统中重要的抑制性神经递质，在降低多种神经元活性上起重要作用，当人体内GABA缺乏时，会产焦虑等情绪。5-HT功能不足时，杏仁核的5-HT能信息输入减少，杏仁核的过度激活，恐惧相关的信息的输出增多，产生焦虑。NE系统的失衡可导致恐惧焦虑5-HT,NE5-HT,NE功能不足也与功能不足也与抑郁的发病密切相关抑郁的发病密切相关电压门控离子电压门控离子通道通道前额叶皮质前额叶皮质杏仁核杏仁核抑郁主抑郁主要脑区要脑区焦虑主

22、焦虑主要脑区要脑区Stephen M.Stahl Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications Third Edition 2008.CAMBRIDGE UNIVERSITY.“中枢敏化中枢敏化”持久炎症和神经损伤引起的刺激导致脊髓持久炎症和神经损伤引起的刺激导致脊髓兴奋性上调兴奋性上调NMDANMDA受体激活导致神经元长时期的受体激活导致神经元长时期的兴奋性上调兴奋性上调“中枢去抑制中枢去抑制”中枢抑制主要通过中枢抑制主要通过脊髓中间神经元和脑干下行通路脊髓中间神经元和

23、脑干下行通路，由抑制性神，由抑制性神经递质如经递质如r r 一氨基丁酸（一氨基丁酸（GABAGABA）、甘氨酸、）、甘氨酸、肾上腺素能、肾上腺素能、5 5羟色胺羟色胺（5 5一一HTHT）和脑啡肽等递质完成和脑啡肽等递质完成中枢抑制调控着感觉信息在脊髓背角的传递中枢抑制调控着感觉信息在脊髓背角的传递当内源性抑制机制被阻断，则表现当内源性抑制机制被阻断，则表现兴奋性增强兴奋性增强的效应的效应蓝蓝斑斑(NE 源源中中缝缝核核(5-HT 源源)杏仁核杏仁核海海马马下行下行NE通路通路下行下行5-HT通路通路上行疼痛通路上行疼痛通路边缘边缘系系统统前前额额叶皮叶皮层层Adapted from 1.By

24、master et al.Curr Pharm Des 2005;11(12):1475-93.2.Fields.Nat Rev Neurosci 2004;5(7):565-75.3.Fields et al.Annu Rev Neurosci 1991;14:219-45.5-HT=5-羟色胺;NE=去甲肾上腺素.痛觉感受器激活谷氨酸P物质+GABA甘氨酸内源性大麻素内啡肽单胺类神经甾体神经递质以及神经调节物质(GATING)GATINGC和A纤维GABA=-aminobutyric acid.神经元，胶质细胞和神经内分泌因子的调节下行抑制:去甲肾上腺素 5-羟色胺通路Figures ad

25、apted from:1.Fields HL,Basbaum AI.Textbook of Pain.4th ed.London,UK:Churchill Livingstone;1999:310.2.Fields HL,et al.Annu Rev Neurosci.1991;14:219245.Copyright 1991,by permission from Annual Reviews.上行通路+背侧脑桥被盖（DLPT）NE中脑导水管周围灰质(PAG)延髓腹外侧髓质（RVM）5-HT背角(二级神经元)初级传入-+RVMDLPTPAGDLF(背背外侧索外侧索)皮质皮质下丘脑外侧下丘脑外侧

26、丘脑丘脑杏仁核杏仁核髓质髓质 上行痛觉通路上行痛觉通路 下行调节通路下行调节通路 -5-HT+/-NE-A,cA 痛觉感受器GABA 中间神经元中间神经元 大脑感知疼痛上行痛觉通路1下行调节通路2 慢性疼痛与痛觉通路的激活增加和抑制降低有关3,4 5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）是下行抑制通路的关键调节神经递质2,5,6 5-HT和NE在中枢神经系统的活动增强可以抑制疼痛2,5,6疼痛感知符号 +=促进 -=抑制1.Iyengar et al.J Pharmacol Exp Ther 2004;311(2):576-84.2.Woolf.Ann Intern Med 2004;14

27、0(6):441-51.3.DeSantana et al.Curr Pain Headache Rep 2008;12(5):338-43.4.Staud R.Curr Rheumatol Rep 2011;13(6):513-20.5.Richardson BP.Ann N Y Acad Sci 1990;600:511-19.6.Marieb et al.In:Human Anatomy&Physiology,2007.临床特征的一致性临床特征的一致性中枢机制的一致性中枢机制的一致性神经解剖学神经解剖学神经递质神经递质治疗的一致性治疗的一致性抑郁GAD其它焦虑亚型GAD抑郁GAD1960

28、s1970s&1980s1990s二十一世纪抑郁GAD其它焦虑亚型抑郁首选抗抑郁药治疗首选抗焦虑药治疗首选抗焦虑药或抗抑郁药治疗Stahl SM,Stahls Essential Psychopharmacology,2nd Edition,Cambridge University Press 2002：304305 其它焦虑亚型其它焦虑亚型SSRI和SNRI等5-HT能药物通过增强杏仁核的5-HT能信息输入，经过一段时间延时后，抑制杏仁核的过度激活，减少了与恐惧相关的信息输出，缓解焦虑下丘脑导水管周围灰质中缝核前扣带回皮质眶额叶皮质杏仁核臂旁核恐惧恐惧增强5-HT能信息输入减少恐惧信号输出S

29、tephen M.Stahl Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications Third Edition 2008.CAMBRIDGE UNIVERSITY.正常激活区域钠离子通道调节钠离子通道调节 卡马西平卡马西平奥卡西平奥卡西平TCAS托吡酯托吡酯拉莫三嗪拉莫三嗪利多卡因利多卡因下行抑制通路下行抑制通路(NE/5-HT,脑啡肽脑啡肽)抗抑郁药，抗抑郁药，SNRIs组，组，SSRIs类药物类药物-肾上腺素能阻断剂肾上腺素能阻断剂阿片类药物阿片类药物曲马多曲马多大麻大麻钙离

30、子通道调节钙离子通道调节 加巴喷丁加巴喷丁左乙拉西坦左乙拉西坦奥卡西平奥卡西平拉莫三嗪拉莫三嗪普瑞巴林普瑞巴林NMDA受体拮抗剂受体拮抗剂氯胺酮氯胺酮右美沙芬右美沙芬美沙酮美沙酮美金刚美金刚1.Beydoun et al.J Pain Symptom Manage 2003;25(5 Suppl):S18-30.2.Raskin et al.Pain Med 2006;7(5):373-85.3.Argoff et al.Mayo Clin Proc 2006;81(4 Suppl):S12-25.4.Cole.Pain Medicine 2007;8(Suppl 2):S27-S32.周的抗

31、抑郁药物治疗（ADT）改变了大脑对疼痛的反应活动情况。N=24P.05疼痛耐受Graff-Guerrero A,et al.J Affect Disord.2008;107:161168.Copyright 2008,by permission from Elsevier.p 经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量p Study Constantly,And You Will Know Everything.The More You Know,The More Powerful You Will Be写在最后Thank You在别人的演说中思考，在自己的故事里成长Thinking In Other PeopleS Speeches，Growing Up In Your Own Story讲师：XXXXXX XX年XX月XX日