卵巢癌新型标志物课件.ppt

1、HE4(HE4(人附睾蛋白人附睾蛋白4)4)卵巢癌的新型标志物卵巢癌的新型标志物罗氏诊断朱姝罗氏诊断朱姝1内容卵巢癌与生物标志物卵巢癌与生物标志物盆腔肿块卵巢癌的风险评估2卵巢癌流行病学资料流行病学资料20%女性诊断为附件肿块或囊肿，10%的患者接受卵巢肿块切除手术1 13-21%肿块为恶性肿瘤 2 女性疑似卵巢癌的比例非常高 发病率为2-15/10万女性 发病率稳定持续上升发病率/100,000资料来源:Globocan 2008 database;http:/globocan.iarc.fr/1 Curtin JP.Gynecol Oncol.1994;55:S42-S46.2 NIH C

2、onsensus Development Conference Statement.Gynecol Oncol.1994;55:S4-S14.3卵巢癌风险因素风险因素高危人群高危人群年龄为独立风险因素家族史阳性，特别是卵巢癌和乳腺癌家族史BRCA基因突变：BRCA1突变(风险升高60倍)、BRCA2(风险升高30倍)、HNPCC(风险升高13倍)子宫内膜异位症，未育和不育低风险人群低风险人群预防性的卵巢切除术口服避孕药4卵巢癌的特点卵巢癌是女性健康的杀手卵巢癌是女性健康的杀手高发病率和高死亡率高发病率和高死亡率 早期发病隐匿，确诊时约70%已属晚期 治疗后仍有70%将复发及时正确的治疗可显著改

3、善生存预后及时正确的治疗可显著改善生存预后1 1 手术病理分期 肿瘤细胞减灭术 紫杉醇+卡铂作为一线化疗方案 需要更好风险评估工具或手段，及时发现高危人群需要更好风险评估工具或手段，及时发现高危人群1ACOG Practice Bulletin.Obstet Gynecol.2007;110:201-2135卵巢癌早期诊断生存率大大改善早期诊断生存率大大改善 75-95%局限性卵巢癌（病灶局限在卵巢）10-17%远处转移 I期为局限性卵巢癌上皮性卵巢癌上皮性卵巢癌5年生存率年生存率%6卵巢癌诊断流程现存诊断流程难以作出正确诊断现存诊断流程难以作出正确诊断 家族史 腹部/盆腔检查 CA-125

4、经经阴超声阴超声检查检查 CT 磁共振成像（MRI）PET/CT 胃肠功能评估 血常规 生化检查探探查查手手术术组织病理检查 良性恶性 盆腔盆腔肿块肿块和/或腹水,腹胀和/或早期症状表早期症状表现现不明不明显显或或缺乏特异性，缺乏特异性，例如出血、盆腔或腹部疼痛，泌尿系统症状7卵巢癌诊断面临的挑战良恶性的鉴别诊断良恶性的鉴别诊断 诊断常用的两种方法：经阴超声检测(TVU)和 CA125 TVU 不能对肿块的良恶性做出准确的判断TVU结果准确解释需要丰富的临床经验积累 CA125在卵巢癌管理的特异性和敏感性均在一定的局限性 超过50%的I期患者CA125水平不升高 CA125在某些卵巢癌良性疾病

5、出现升高 某些妇科恶性肿瘤并不表达假阳性和假阴性比例太高假阳性和假阴性比例太高临床对良恶性肿瘤的鉴别存在困难临床对良恶性肿瘤的鉴别存在困难8卵巢癌的生物标志物CA 125 不完美的不完美的“金标准金标准”CA125是判断卵巢癌疗效和监测复发的良好指标局限性：局限性：敏感性低：只有50%的 I期卵巢癌和80%的上皮性卵巢癌出现CA125的 升高 特异性低：妇科良性疾病和其他系统恶性疾病也可出现CA125的升高1 NIH Consensus Development Conference Statement.Gynecol Oncol.1994,55,S4-S14.2 ACOG Practice B

6、ulletin.Obstet Gynecol.2007,110,201-213.9卵巢癌的生物标志物有比有比CA 125更优秀的指标？更优秀的指标？1 NIH Consensus Development Conference Statement.Gynecol Oncol.1994,55,S4-S14.2 ACOG Practice Bulletin.Obstet Gynecol.2007,110,201-213.与CA125联合检测可以：减少假阴性 优化敏感性和特异性 早期发现I/II期的卵巢癌大量的卵巢癌的肿瘤标志物研究大量的卵巢癌的肿瘤标志物研究近期的研究发现有15种标志物（包括HE4）

7、在卵巢癌表达升高10HE4生物学特点生物学特点乳清酸性蛋白家族乳清酸性蛋白家族(WAP(WAP家族家族)由2个乳清酸性蛋白域（WAP）和一个4-二硫中心(WFDC2)组成 乳清酸性蛋白基因编码的13KDa的分泌性糖蛋白 N-端糖基化：20-25 kDa（CA 125分子量 200 kDa!)蛋白酶抑制剂家族蛋白酶抑制剂家族 相应的底物和HE4的生物学功能未知 可能是抗菌、抗炎因子1 Bouchard D et al.Lancet Oncol 2006;7,16774.2 Hellstrm I et al.Cancer Res.2003,63,36953700.11在正常组织中的表达在正常组织中

8、的表达仅在正常的人附睾、呼吸道上 皮细胞及生殖道表达。在卵巢癌中的表达在卵巢癌中的表达 90%浆液性卵巢癌中表达在肺腺癌中的表达在肺腺癌中的表达在 60%肺腺癌中高表达在 10%肺鳞癌中表达HE4生物学特点生物学特点12 HE4 抗原在浆液性、子宫内膜样及透明状细胞性卵巢癌中高表达。抗原在浆液性、子宫内膜样及透明状细胞性卵巢癌中高表达。在粘液性、生殖细胞及性索卵巢癌中几乎不表达。在粘液性、生殖细胞及性索卵巢癌中几乎不表达。13卵巢癌新型标志物HE4 在生殖系统和呼吸系统表达 卵巢癌最常见升高的标志物 无论疾病的早期还是晚期阶段，均出现mRNA和蛋白水平表达的升高 对 CA 125有效补充CA1

9、25与与HE4的联合的联合应用将最大程度的提高敏感性和特异性应用将最大程度的提高敏感性和特异性14Sens at 95%SpecAUCCA 12543.3%0.84HE472.9%0.91CA 125+HE476.4%0.91卵巢癌肿瘤标志物联合检测卵巢癌肿瘤标志物联合检测15卵巢癌、卵巢良性疾病及正常对照三组卵巢癌、卵巢良性疾病及正常对照三组HE4浓度水平的比较浓度水平的比较 16组别组别Cut-off值值(pM/L)(pM/L)敏感性敏感性特异性特异性阳性预测值阳性预测值阴性预测值阴性预测值总符合率总符合率卵巢癌卵巢癌7086.483.8 74.8%91.7%84.8%HE4对卵巢恶性肿瘤

10、的诊断能力对卵巢恶性肿瘤的诊断能力17HE4 的临床研究研究概述研究概述 德国临床中心针对358表观健康女性进行血清HE4检测 德国和西班牙两个临床研究中心针对896位表观健康人群、良性和 恶性疾病人群HE4检测结果分布的研究18HE4 的临床研究结果HE4 水平与年龄相关水平与年龄相关表观健康女性不同年龄的表观健康女性不同年龄的HE4HE4水平水平19HE4的临床研究结果健康女性健康女性HE4 水平水平140 pmol/L超过超过98%98%表观健康女性表观健康女性HE4HE4的水平的水平 140 pmol/L 140 pmol/L20HE4的临床研究结果HE4 在良性疾病的水平在良性疾病的

11、水平 妊娠妇女妊娠妇女HE4 70 pmol/L HE4 140 pmol/LHE4 140 pmol/L21HE4的临床意义与病理组织分型有关与病理组织分型有关不同病理组织分型的卵巢肿瘤的HE4水平a 卵巢癌组与交界性卵巢上皮肿瘤和良性卵巢上皮肿瘤比较，P0.05,P0.01b 交界性卵巢上皮肿瘤与良性卵巢上皮肿瘤，P0.0522HE4的临床意义反映卵巢癌治疗的效果反映卵巢癌治疗的效果HE4水平的变化与病程发展的关系病情进展(PD)、稳定(SD)与缓解(包括完全缓解和部分缓解，CR+PR）之间，HE4浓度变化率差别具有显著性(chisquare值为26.6，P 35 U/ml 异常)CA 1

12、25HE4HE4和CA 125的水平与是否绝经相关34卵巢癌风险评估两种不同的评估方法两种不同的评估方法：RMI 和和 ROMARMI(恶性风险指数恶性风险指数)ROMA(恶性风险计算方法）恶性风险计算方法）公式和得公式和得分分RMI=U x M x CA 125U=超声检查超声检查M=经期状态经期状态绝经绝经前前:PI=-12,0+2,38*LNHE4+0,0626*LNCA125绝经绝经后后:PI=-8,09+1,04*LNHE4+0,732*LNCA125绝经前的公式，绝经前的公式，HE4权重更大权重更大,CA125在绝经前良性疾病升高更常见在绝经前良性疾病升高更常见U=0,影像学评分为

13、影像学评分为0 =1,影像学评分为影像学评分为1 =3,影像学评分为影像学评分为2-5M=1,绝经前患者绝经前患者=3,绝经后患者绝经后患者ROMA=exp(PI)/1+exp(PI)35ROMA 指数 前瞻性研究，共入组 384例患者 通过ROMA指数将人群分成低风险组和高风险组，从而预测卵巢癌的可能性 Elecsys HE4和 Elecsys CA 125 II联合应用的cut-off值的特异性设置为75%绝经期前的女性绝经期前的女性ROMA 指数指数 11.4%=上皮性卵巢癌的高风险组上皮性卵巢癌的高风险组ROMA 指数指数 11.4%=上皮性卵巢癌的低风险组上皮性卵巢癌的低风险组绝经期

14、后的女性绝经期后的女性ROMA 指数指数 29.9%=上皮性卵巢癌的高风险组上皮性卵巢癌的高风险组ROMA 指数指数 29.9%=上皮性卵巢癌的低风险组上皮性卵巢癌的低风险组36ROMA指数性能性能 将分期I-IV期上皮性卵巢癌正确风险分级的敏感性为84.3%，特异性为75%阳性预测值（PPV）：64.9%阴性预测值（NPV）：90%37ROMA指数对良性疾病和上皮性卵巢癌有效的鉴别诊断对良性疾病和上皮性卵巢癌有效的鉴别诊断ROC-AUC(95%CI):绝经前女性=0.858(0.779-0.937)绝经后女性=0.923(0.885-0.962)ROC=接受者操作特性曲线AUC=曲线下面积R

15、OC曲线下面积越大鉴别诊断的准确性曲线下面积越大鉴别诊断的准确性越高越高N=384绝经后女性绝经前女性38卵巢癌风险评估ROMA指数比指数比RMI敏感性更好敏感性更好患者的患者的ROC分析分析 RMI(恶性风险指数恶性风险指数)ROMA(恶性风险分级）恶性风险分级）良性 vs.OvCa+LMP84.6%94.3%良性 vs.OvCa（I,II期）64.7%85.3%1 Moore RG et al.Am.J.Obstet.Gynecol.2010,2022 Ob.Gyn.News,2009,Vol.44,No.6临床敏感性，特异性临床敏感性，特异性=75%39ROMA 指数女性盆腔肿块的卵巢癌

16、风险分级工具女性盆腔肿块的卵巢癌风险分级工具 CA 125+HE4 ROMA指数风险分级指数风险分级ROMA指数可以将盆腔肿块的上皮性卵巢癌风险进行分级 ROMA指数的计算需要考虑患者是否绝经，决定HE4和CA125的权重CA125在绝经前女性良性疾病常常升高HE4对绝经前女性有更好的特异性40总结：HE4联合联合CA125改善卵巢癌的管理改善卵巢癌的管理能有效的对卵巢良性包块、能有效的对卵巢良性包块、囊肿和卵巢癌进行囊肿和卵巢癌进行鉴别诊断鉴别诊断卵巢癌的疗效评估卵巢癌的疗效评估早期发现复发和转移早期发现复发和转移卵巢癌卵巢癌预后评估预后评估卵巢癌卵巢癌早期诊断早期诊断的的高灵敏度标志物高灵

17、敏度标志物41HE4文献汇总为临床应用提供更多循证医学依据为临床应用提供更多循证医学依据Possible clinical utilityAuthorPublicationDiscrimination of ovarian tumours from ovarian endometriotic cystsHuhtinen et al.British Journal of Cancer 2009,1 5Differential diagnosis of gynecological pelvic benign and malignant tumorsWang et al.Clin Oncol Can

18、cer Res 2009,6,72-74Measuring HE4 in urine may aid diagnosis and the monitoring of response to therapyHellstrm et al.Cancer Letters 2010,296,43-48HE4 as a marker for early detection of recurrent endometrial cancer and monitoring response to therapyMoore et al.Gynecologic Oncology 2008,110,196201HE4

19、may be a screening tool for early diagnosis of transitional cell carcinoma(TCC)in the urinary system,and may become a prognostic marker for TCC in the urinary systemXi et al.Journal of Clinical Laboratory Analysis 2009,23,357361Assays measuring SMRP(mesothelin)and HE4 in serum and other body fluids(including urine for SMRP)are likely to be clinically useful for patients with ovarian cancer,data indicate that they complement CA 125Hellstrm et al.Ovarian Cancer,G.Coukos et al.(eds.),Springer,2008,15-2142