(生物化学)08核苷酸代谢(正式)课件.ppt

1、北京大学医学部生物化学与分子生物学系北京大学医学部生物化学与分子生物学系王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢第一节 概述王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢一、核苷酸的生物功能一、核苷酸的生物功能（1）核酸合成的原料）核酸合成的原料（最主要功能）（最主要功能）（2）构成能量物质）构成能量物质（ATP、GTP）（3）参与代谢调节）参与代谢调节（cAMP、cGMP）（4）组成辅酶）组成辅酶 AMP是是NAD、FAD、辅酶、辅酶A的组成成分的组成成分（5）多种活化中间代谢物的载体）多种活化中间代谢物的载体 CDP胆碱、胆碱、CDP-乙醇胺参与合成磷脂乙醇胺参与合成磷脂 UDP-葡萄糖参与糖原合成葡萄

2、糖参与糖原合成王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢 一般情况下无需补充核苷酸。一般情况下无需补充核苷酸。例外：例外：乳清酸尿症：乳清酸尿症：病因：病因：乳清酸磷酸核糖转移酶和乳清酸核苷酸脱羧酶缺乏。乳清酸磷酸核糖转移酶和乳清酸核苷酸脱羧酶缺乏。乳清酸不能转为尿苷酸，不能合成尿嘧啶核苷酸。乳清酸不能转为尿苷酸，不能合成尿嘧啶核苷酸。表现：表现：尿中排出大量乳清酸、生长迟缓和重度贫血。尿中排出大量乳清酸、生长迟缓和重度贫血。治疗：治疗：补充尿嘧啶核苷，每日补充尿嘧啶核苷，每日1-1.51-1.5克。克。王海英，核苷酸代谢王海英

3、，核苷酸代谢一、核苷酸的主要生理功能：一、核苷酸的主要生理功能：合成合成DNA、RNA的原料，这是体内核苷酸最重要的功能。的原料，这是体内核苷酸最重要的功能。生物体的直接供能物质：生物体的直接供能物质：ATP、GTP、UTP、CTP等。主等。主要为要为ATP某些核苷酸的衍生物是多种生物合成过程的活性中间物质某些核苷酸的衍生物是多种生物合成过程的活性中间物质:UDP葡萄糖是糖原合成的活性中间物质葡萄糖是糖原合成的活性中间物质CDP甘油二酯甘油二酯是甘油磷酸酯合成的中间活性物质等。是甘油磷酸酯合成的中间活性物质等。环核苷酸环核苷酸cAMP与与cGMP作为信息分子，参加物质代谢和生作为信息分子，参加

4、物质代谢和生理过程的调节。理过程的调节。AMP是某些辅酶是某些辅酶(NAD+、NADP+、FAD、辅酶、辅酶A)的组成成的组成成分。分。小结王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢二、核苷酸的代谢动态二、核苷酸的代谢动态核苷酸核苷酸食物核酸食物核酸磷酸核糖，氨基磷酸核糖，氨基酸，一碳单位，酸，一碳单位，CO2，碱基，等，碱基，等组织核酸组织核酸能量代谢能量代谢组织核酸组织核酸某些辅酶某些辅酶 活性中间物质活性中间物质 环化核苷酸环化核苷酸 尿酸，尿酸，-氨基酸，氨基酸，NH3,CO2等等生物合成核苷多核苷多磷酸磷酸消化吸收降解王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢核苷酸代谢核苷酸代谢嘌呤核苷酸代谢嘌

5、呤核苷酸代谢嘧啶核苷酸代谢嘧啶核苷酸代谢合成合成分解分解合成合成分解分解从头合成从头合成补救合成补救合成从头合成从头合成补救合成补救合成王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢l从头合成途径从头合成途径(de novo synthesis pathway):利用磷酸利用磷酸核糖、氨基酸、二氧化碳等核糖、氨基酸、二氧化碳等简单简单物质为物质为原料原料，经过，经过一系列酶促反应，合成核苷酸的途径。一系列酶促反应，合成核苷酸的途径。l补救合成途径补救合成途径(salvage synthesis pathway):利用体内利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成核游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的

6、反应，合成核苷酸的过程，称为补救合成苷酸的过程，称为补救合成/重新利用途径。重新利用途径。王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢第一节第一节 嘌呤核苷酸代谢嘌呤核苷酸代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢u 从头合成从头合成（de novo synthesis）肝、小肠粘膜、胸腺肝、小肠粘膜、胸腺u 补救合成补救合成（salvage pathway）脑、骨髓脑、骨髓Metabolism of Purine NucleotidesBiosynthesis of Purine Nucleotides王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢1.1.部位：胞液部位：胞液2.2.原料：磷酸核糖、

7、天冬氨酸、谷氨酰胺、原料：磷酸核糖、天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、甘氨酸、CO2、一碳单位（甲酰基）、一碳单位（甲酰基）（一）嘌呤核苷酸的从头合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位、利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位、CO2等简单物质为等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的过程原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的过程王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸天冬氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）甘氨酸甘氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）谷氨酰胺谷氨酰胺（酰胺基）（酰胺基）【记忆】【记忆】:“:“竹

8、竿竹竿”(”(Gly)立中央立中央,“,“谷子谷子”(”(Gln)下下面长面长,二氧化碳二氧化碳“天天”(”(Asp)上上 飘飘,“,“假仙假仙”(”(甲酰甲酰)在在两旁两旁王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢天冬氨酸天冬氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺甘氨酸甘氨酸CO2一碳单位一碳单位磷酸核糖磷酸核糖 AMPIMP GMP关键酶：关键酶：PRPP PRPP合酶、酰胺转移酶合酶、酰胺转移酶（2）（1）王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢1.IMP的合成过程的合成过程（11步）步）王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢 磷酸核糖酰胺转移酶磷酸核糖酰胺转移酶 GAR合成酶合成酶 转甲酰基酶转甲酰基酶 FGAM合

9、成酶合成酶 AIR合成酶合成酶IMP生成总反应过程生成总反应过程腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶2、AMP和和GMP的生成的生成王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶（3）ADP、ATP 及及GDP、GTP 的生成的生成王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢（2）以）以5磷酸核糖为原料，逐步合成嘌呤核苷酸，而磷酸核糖为原料，逐步合成嘌呤核苷酸，而 非先合成嘌呤碱，再与磷酸核糖结合非先合成嘌呤碱，再

10、与磷酸核糖结合（先甜后苦）（先甜后苦）4.嘌呤核苷酸从头合成的特点嘌呤核苷酸从头合成的特点（5）主要在肝脏进行，其次是小肠粘膜和胸腺）主要在肝脏进行，其次是小肠粘膜和胸腺（4）先合成单磷酸核苷）先合成单磷酸核苷(NMP)，在此基础上合成二磷，在此基础上合成二磷 酸核苷和三磷酸核苷酸核苷和三磷酸核苷(NDP,NTP)（3）IMP是重要的中间产物是重要的中间产物（1 1）关键酶：）关键酶：PRPPPRPP合酶、酰胺转移酶合酶、酰胺转移酶王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢2AMP、GMP、IMPPRPP有活性，有活性，MW 133 000无活性，无活性，MW 270 000PRPP酰胺转移酶的变构

11、调节酰胺转移酶的变构调节3、从头合成的调节、从头合成的调节王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢ATP R-5-P PRPPPRAIMP腺苷酸代琥珀酸腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTPPRPP合成酶合成酶酰胺转移酶酰胺转移酶+-4个长反馈和个长反馈和2个前反馈个前反馈王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢IMP腺苷酸代琥珀酸腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPGTPATP-+2个短反馈及交叉调节个短反馈及交叉调节王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢R-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMP

12、 ADPATPXMPGMPGDP GTP+_IMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+调节方式：调节方式：反馈调节反馈调节和和交叉调节交叉调节王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢（二）（二）补救合成途径（或重新利用）补救合成途径（或重新利用）salvage pathway salvage pathway 细胞利用现成的嘌呤碱或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸细胞利用现成的嘌呤碱或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸1.特点：过程简单，氨基酸和能量消耗少特点：过程简单，氨基酸和能量消耗少2.方式：方式：（1）嘌呤）嘌呤+PRPP 腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核

13、糖转移酶 （adenine phosphoribosyl transferase,APRT）次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 （hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase,HGPRT）（2）嘌呤核苷磷酸化）嘌呤核苷磷酸化 激酶激酶BRP王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢腺嘌呤腺嘌呤 +PRPP AMP +PPi次黄嘌呤次黄嘌呤 +PRPP IMP +PPi鸟嘌呤鸟嘌呤 +PRPP 鸟嘌呤鸟嘌呤 +PPiAPRTHGPRTHGPRTAPRT：腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶HGPRT：次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷

14、酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷 AMP腺苷激酶腺苷激酶ATP AMP王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢3.3.生理意义：生理意义：（1 1）减少能量和氨基酸的消耗）减少能量和氨基酸的消耗 （2 2）为不能进行嘌呤从头合成的组织提供嘌呤核苷酸）为不能进行嘌呤从头合成的组织提供嘌呤核苷酸 脑、骨髓脑、骨髓v 脑组织需依赖补救途径合成嘌呤核苷酸脑组织需依赖补救途径合成嘌呤核苷酸HGPRT含量高含量高酰胺转移酶含量低酰胺转移酶含量低自毁容貌征：自毁容貌征：HGPRT缺失缺失王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢Lesch-Nyhan syndrome，又称为自毁容貌综合征。属属X

15、-连锁隐性遗传连锁隐性遗传，仅发现于男性。发病率为1/30万。患儿出生正常，8个月到1岁时出现肌张力障碍，指痉病和舞蹈症。患儿2-3岁开始强制性地吸自己的手指，嘴唇和口腔粘膜，并侵害他人，必须捆绑其双手或拔掉牙齿。故称为自毁容貌综合症。患儿还表现为高尿酸血症，约在十二岁左右夭折。本病患者由于缺乏缺乏HGPRT，因此合成IMP和GMP的量不足，则不能维持神经系统的正常功能，从而导致了神经功能的异常。HGPRT的缺乏同时使中枢神经系统中次黄嘌呤和黄嘌呤合成过多而产生毒害效应。由于患者体内嘌呤的生物合成过多，从而使尿酸合成过量，产生高尿酸血症高尿酸血症。遗传疾病遗传疾病王海英，核苷酸代谢王海英，核苷

16、酸代谢IMP腺苷酸代琥珀酸腺苷酸代琥珀酸XMPAMPGMP腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶NH3NADP+NH3 NADPHAMP、GMP、IMP的相互转变的相互转变（三）嘌呤核苷酸的相互转变（保持平衡）（三）嘌呤核苷酸的相互转变（保持平衡）王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶硫氧还蛋白硫氧还蛋白核糖核酸还原酶系核糖核酸还原酶系硫氧还蛋白还原酶硫氧还蛋白还原酶核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶特点：在二磷酸核苷（特点：在二磷酸核苷（NDP NDP dNDPdNDP）水平上进行）水平上进行王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢dNDP+ATP 激酶激酶

17、dNTP+ADP二磷酸脱氧核苷二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸还原酶，核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原型硫氧化还原蛋白还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧氧化型硫氧化还原蛋白化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）脱氧核苷酸的生成脱氧核苷酸的生成别构酶（别构酶（B1B2）王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢甲基化甲基化ADPGDPCDPUDP核糖核苷酸核糖核苷酸还原酶还原酶dADPdGDPdCDPdUDPATPADPdATPdGTPdCTPdUMPdTMPdTDPdTTP

18、王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢原料：磷酸核糖、一碳单位原料：磷酸核糖、一碳单位、CO2、Gly、Asp、Gln部位：胞液部位：胞液 活性磷酸核糖形式：磷酸核糖活性磷酸核糖形式：磷酸核糖焦磷酸（焦磷酸（PRPP）两个阶段：首先合成两个阶段：首先合成IMP，再，再由由IMP转变成转变成AMP与与GMP小结,从头合成从头合成(de novo synthesis)途径：利用简单物质为原料，经过途径：利用简单物质为原料，经过一系列酶促反应（复杂过程），合成核苷酸一系列酶促反应（复杂过程），合成核苷酸,补救合成补救合成(或重新利用或重新利用，salvage pathway)途径：利用体内游离途径：利

19、用体内游离碱基或核苷（现成原料），经过较简单的反应过程合成核苷酸碱基或核苷（现成原料），经过较简单的反应过程合成核苷酸1、嘌呤核苷酸从头合成途径：主要途径、嘌呤核苷酸从头合成途径：主要途径王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢 嘌呤核苷酸是在一磷酸水平上合成的嘌呤核苷酸是在一磷酸水平上合成的在合成嘌呤核苷酸的过程中逐步合成嘌呤环在合成嘌呤核苷酸的过程中逐步合成嘌呤环 调节酶：磷酸核糖焦磷酸激酶、磷酸核糖酰胺转移酶调节酶：磷酸核糖焦磷酸激酶、磷酸核糖酰胺转移酶 2、补救合成：脑、骨髓等只能进行补救合成、补救合成：脑、骨髓等只能进行补救合成 自毁容貌症：完全缺少次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶自毁容貌症

20、：完全缺少次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）原料：原料：NDP（dTMP的直接原料为的直接原料为dUMP）脱氧（还原）过程发生在二磷酸水平脱氧（还原）过程发生在二磷酸水平dTMP的生成发生在一磷酸水平的生成发生在一磷酸水平王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢嘌呤、氨基酸和叶酸的类似物，以竞争性抑制，或嘌呤、氨基酸和叶酸的类似物，以竞争性抑制，或“以假以假乱真乱真”等方式，干扰嘌呤核苷酸的合成（抗肿瘤）等方式，干扰嘌呤核苷酸的合成（抗肿瘤）（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物1.6-巯基嘌呤巯基嘌呤次黄嘌呤类似物次黄嘌呤类似物 （6-mercaptopurine,6-MP

21、）SH|C NHN C|CHHC C N N H O|C NHN C|CHHC C N N H 次黄嘌呤次黄嘌呤6-MP 王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRAIMPAMP/GMP=鸟嘌呤鸟嘌呤/次黄嘌呤次黄嘌呤6-MP6-MP6-MPHGPRT6-巯基嘌呤（巯基嘌呤（6MP）作用机理：）作用机理：（1）6MP核苷酸抑制核苷酸抑制IMP转变为转变为AMP、GMP（2）6MP核苷酸抑制核苷酸抑制PRPP酰胺转移酶，从头合成酰胺转移酶，从头合成 受阻受阻（3）6MP竞争抑制竞争抑制HGPRT，补救合成受阻，补救合成受阻王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢 O

22、 NH2|H2N-C-CH2-CH2-CH-COOH 谷氨酰胺谷氨酰胺 O NH2|氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸 N+=N-CH2-C-O-CH2-CH-COOH 2.氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸谷氨酰胺类似物谷氨酰胺类似物 作用机理：结构与谷氨酰胺类似，干扰嘌呤、嘧啶作用机理：结构与谷氨酰胺类似，干扰嘌呤、嘧啶 核苷酸的合成核苷酸的合成王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢3.氨喋呤、甲氨喋呤氨喋呤、甲氨喋呤临床应用：临床应用：MTX治疗白血病治疗白血病R作用机理：做为叶酸的类似物，竞争抑制二氢叶酸还原酶，阻止作用机理：做为叶酸的类似物，竞争抑制二氢叶酸还原酶，阻止四氢叶酸的生成，抑制一碳单位参与的嘌呤从头合

23、成途径四氢叶酸的生成，抑制一碳单位参与的嘌呤从头合成途径aminopterin,methotrexate,MTXR=H 氨喋呤氨喋呤 R=CH3 氨甲喋呤（氨甲喋呤（MTX）Folic Acid王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢PRPP PRA 甘氨酰胺甘氨酰胺 甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰 甲酰甘氨甲酰甘氨谷氨酰胺谷氨酰胺 核苷酸核苷酸 胺核苷酸胺核苷酸 脒核苷酸脒核苷酸 5-氨基咪唑氨基咪唑 5甲酰氨基咪唑甲酰氨基咪唑 IMP -4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸 -4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸 AMP 腺嘌呤腺嘌呤 PPi PRPP IMP 次黄嘌呤次黄嘌呤 PPi PRPP GMP 鸟嘌呤鸟嘌呤6

24、MPMTXMTX氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸6MP6MP6MP6MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢1.1.基本过程（类似于食物中核苷酸的消化）基本过程（类似于食物中核苷酸的消化）二二.嘌呤核苷酸的分解代谢嘌呤核苷酸的分解代谢AMPGMP次黄嘌呤次黄嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶鸟嘌呤脱氨酶鸟嘌呤脱氨酶尿酸尿酸黄黄嘌嘌呤呤氧氧化化酶酶Catabolism of Purine Nucleotides1.部位：肝、肾、小肠部位：肝、肾、小肠2.终产物：尿酸（终产物：尿酸（uric acid)王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸

25、代谢王海英，核苷酸代谢 正常人血尿酸正常人血尿酸 119-357 mol/L（20-60 mg/dl）男男 267.7 mol/L（45 mg/dl）女女 208.2 mol/L（35 mg/dl）2.嘌呤核苷酸的代谢嘌呤核苷酸的代谢终产物终产物 尿酸尿酸 水溶性很差水溶性很差 Uric Acid王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢血尿酸血尿酸 80 mg/dl结晶结晶 沉积于软组织、关节腔、肾沉积于软组织、关节腔、肾痛风性关节炎、肾结石痛风性关节炎、肾结石 痛风症痛风症 gout临床表现：临床表现：脚趾、踝关节、脚背疼痛脚趾、踝关节、脚背疼痛王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢原发性痛风症原

26、发性痛风症 先天性代谢缺陷性疾病先天性代谢缺陷性疾病 家族性、男性居多家族性、男性居多 原因：原因：HGPRT活性降低，嘌呤碱重新利用受阻，从头合成加速；活性降低，嘌呤碱重新利用受阻，从头合成加速；PRPP合酶活性增高，从头合成加速合酶活性增高，从头合成加速王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢继发性痛风症继发性痛风症 某些疾病状态下体内核酸大量分解某些疾病状态下体内核酸大量分解 白血病、恶性肿瘤、溶血性贫血白血病、恶性肿瘤、溶血性贫血 肾功能障碍使尿酸排出受阻肾功能障碍使尿酸排出受阻 酗酒、高嘌呤饮食、铅中毒等酗酒、高嘌呤饮食、铅中毒等 王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢痛风症的治疗痛风症的

27、治疗1、服用排尿酸的药物、服用排尿酸的药物丙磺舒、水杨酸、欣可芬丙磺舒、水杨酸、欣可芬机理：抑制肾小管对尿酸的重吸收，机理：抑制肾小管对尿酸的重吸收，从而促进尿酸的排出从而促进尿酸的排出王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢 OH|H C C N C|NHC C N NH 别嘌呤醇别嘌呤醇 OH|C N N C|CHHC C N NH 次黄嘌呤次黄嘌呤 2、别嘌呤醇（次黄嘌呤类似物）、别嘌呤醇（次黄嘌呤类似物）机理：机理：（1）抑制黄嘌呤氧化酶抑制黄嘌呤氧化酶 （2）生成别嘌呤醇核苷酸，消耗）生成别嘌呤醇核苷酸，消耗PRPP，反馈抑制嘌呤核苷酸重头合成；反馈抑制嘌呤核苷酸重头合成；王海英，核苷酸

28、代谢王海英，核苷酸代谢鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇痛风的治疗痛风的治疗PRPP别嘌呤核苷酸别嘌呤核苷酸抑制嘌呤核苷抑制嘌呤核苷酸的从头合成酸的从头合成王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢1、嘌呤核苷酸的分解代谢、嘌呤核苷酸的分解代谢最终产物：尿酸最终产物：尿酸 关键酶：黄嘌呤氧化酶关键酶：黄嘌呤氧化酶代谢抑制剂别嘌呤醇代谢抑制剂别嘌呤醇 2、嘌呤代谢障碍导致的相关疾病嘌呤代谢障碍导致的相关疾病痛风痛风 痛风的机理：尿酸生成过量或尿酸排出过少。如：痛风的机理：尿酸生成过量或尿酸排出过少。如：次次黄嘌呤黄嘌呤-鸟

29、嘌呤磷酸核糖转移酶（鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）不完全缺乏不完全缺乏促使嘌呤核苷酸过度生成促使嘌呤核苷酸过度生成 别嘌呤醇治疗痛风的机理：次黄嘌呤类似物，竞争性别嘌呤醇治疗痛风的机理：次黄嘌呤类似物，竞争性抑制黄嘌呤氧化酶；或转变为抑制黄嘌呤氧化酶；或转变为别嘌呤醇核苷酸，抑制嘌别嘌呤醇核苷酸，抑制嘌呤核苷酸从头合成呤核苷酸从头合成 小结王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢第二节第二节 嘧啶核苷酸代谢嘧啶核苷酸代谢一一.嘧啶核苷酸的合成代谢嘧啶核苷酸的合成代谢从头合成从头合成 de novo synthesis补救合成补救合成 salvage pathwayMetabolism of P

30、yrimidine NucleotidesBiosyntheses of Pyrimidine Nucleotides王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢 CN CC C N123456AspGlnCO2氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸嘧啶碱合成的元素来源嘧啶碱合成的元素来源王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢（一）（一）嘧啶核苷酸的从头合成嘧啶核苷酸的从头合成 部位：胞液部位：胞液 原料：原料：Asp,Gln,CO2,5-磷酸核糖磷酸核糖l 过程（先合成嘧啶环，再加磷酸核糖）过程（先合成嘧啶环，再加磷酸核糖）先苦后甜先苦后甜（1 1）尿嘧啶核苷酸）尿嘧啶核苷酸（UMP）的合成的合成（2 2）CTP的

31、合成的合成（3 3）dTMP的合成的合成王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢 O O|谷氨酰胺谷氨酰胺+HCO3 H2N-C-O-P-OH+谷氨酸谷氨酸|O-2ATP 2ADP+Pi氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶II-氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸（1 1）尿嘧啶核苷酸）尿嘧啶核苷酸（UMP）的合成的合成王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢 氨基甲酰磷酸的合成氨基甲酰磷酸的合成 （线粒体）（线粒体）鸟氨酸循环的详细步骤鸟氨酸循环的详细步骤CO2+NH3+H2O+2ATP氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶（N-乙酰谷氨酸，乙酰谷氨酸，Mg2+）COH2NO PO32-+2ADP+Pi氨基甲酰磷

32、酸氨基甲酰磷酸王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢 两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较-氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶I 氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶II-分布分布 线粒体（肝）线粒体（肝）胞液（所有细胞）胞液（所有细胞）氮源氮源 氨氨 谷氨酰胺谷氨酰胺变构激活剂变构激活剂 N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸(AGA)无无反馈抑制剂反馈抑制剂 无无 UMP（哺乳动物）（哺乳动物）功能功能 尿素合成尿素合成 嘧啶合成嘧啶合成-王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢CO2 +谷氨酰胺谷氨酰胺 NH2|O=C|OPHOOC CH2+|CH H2N COOH O|HO-C H2

33、N CH2|O=C CH N COOH H氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP谷氨酸谷氨酸2ADP+Pi天冬氨酸氨基天冬氨酸氨基甲酰基转移酶甲酰基转移酶Pi氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸 天冬氨酸天冬氨酸 氨甲酰天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸234561王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢 O|HO-C H2N CH2|O=C CH N COOH H O|C HN CH2|O=C CH N COOH HH2O二氢乳清酸酶二氢乳清酸酶氨甲酰天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸 二氢乳清酸二氢乳清酸王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢 O|C HN CH2|O=C CH N COOH H O|HN|O N COO

34、H HNAD+NADH+H+脱氢酶脱氢酶二氢乳清酸二氢乳清酸 乳清酸乳清酸王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢 O|HN|O N COOH H O|HN|O N COOH|R5P乳清酸乳清酸PRPP PPi磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶乳清酸核苷酸乳清酸核苷酸（OMP）王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢 O|HN|O N|R5P42653 O|HN|O N COOH|R5P尿嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷酸（UMP）脱羧酶脱羧酶CO2OMPuridine monophosphate1王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢 O|HN|O N|R5-P NH2|N|O N|

35、R5-PPPUTP尿苷酸激酶尿苷酸激酶二磷酸核二磷酸核苷激酶苷激酶CTP合成酶合成酶ATP ADPATPADP谷氨酸谷氨酸 谷氨酰胺谷氨酰胺ADP+Pi ATPUMPCTP（2 2）CTP 的合成的合成UDP王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢ADPGDPCDPUDP核糖核苷酸核糖核苷酸还原酶还原酶dADPdGDPdCDPdUDPATPADPdATPdGTPdCTPdUMP（甲基化）（甲基化）dTMPdTDPdTTP（3）脱氧胸腺嘧啶核苷酸（）脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）的合成）的合成dCMP脱氨脱氨胸苷酸合酶胸苷酸合酶N5,N10甲烯甲烯FH4王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢 dTMP

36、或或TMP的生成的生成TMP合酶合酶N5,N10-甲烯甲烯FH4FH2FH2还原酶还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP脱氨脱氨王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢1、嘧啶核苷酸的从头合成途径：主要途径、嘧啶核苷酸的从头合成途径：主要途径 原料：磷酸核糖、原料：磷酸核糖、CO2、Asp、Gln部位：胞液部位：胞液两个阶段：首先合成两个阶段：首先合成UMP，再由，再由UMP转变成转变成CTP与与dTMP 胞嘧啶核苷酸的生成发生在三磷酸胞嘧啶核苷酸的生成发生在三磷酸水平，由水平，由

37、UTP转变为转变为CTP先合成嘧啶环，再合成嘧啶核苷酸先合成嘧啶环，再合成嘧啶核苷酸调 节 酶：磷 酸 核 糖 焦 磷 酸 激 酶调 节 酶：磷 酸 核 糖 焦 磷 酸 激 酶（PRPP合成酶）、氨甲酰磷酸合成酶合成酶）、氨甲酰磷酸合成酶（CPS，位于细胞液中），位于细胞液中）小结王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢ATP+CO2+谷氨酰胺谷氨酰胺 =氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸 天冬氨酸天冬氨酸 =氨基甲酰天冬氨酸氨基甲酰天冬氨酸 PRPP|ATP+5磷酸核糖磷酸核糖 UMP UTP CTP-嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸4.4.嘧啶核苷酸从头合成的调节嘧啶核苷酸从头合成的调节氨基甲酰

38、磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶II（哺乳类）（哺乳类）Asp氨基甲酰基转移酶（细菌）氨基甲酰基转移酶（细菌）PRPP合酶合酶-（反馈抑制）（反馈抑制）王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢一磷酸嘧啶核苷一磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖嘧啶磷酸核糖转移酶转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷+ATP UMP +ADP尿苷激酶尿苷激酶（二）嘧啶核苷酸的补救合成（二）嘧啶核苷酸的补救合成脱氧胸苷脱氧胸苷ATPdTMPADP胸苷激酶胸苷激酶BRP嘧啶嘧啶+PRPP（尿嘧啶、胸腺嘧啶、乳清酸）（尿嘧啶、胸腺嘧啶、乳清酸）Salvage pathway肿瘤标志物肿瘤标志物王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢嘧啶、核苷、

39、氨基酸和叶酸的类似物嘧啶、核苷、氨基酸和叶酸的类似物（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物1.嘧啶类似物嘧啶类似物 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶（5-fluoro-uracil,5Fu）2.临床抗癌药，与胸腺嘧啶类似临床抗癌药，与胸腺嘧啶类似3.（1）转变为）转变为FdUMP，与，与dUMP结构相似，抑制胸苷酸结构相似，抑制胸苷酸4.合酶，减少合酶，减少dTMP合成合成5.（2）以）以FUMP方式参入方式参入RNA，破坏破坏RNA结构结构王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢thymine5-FuFCH3王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢2.氨基酸类似物氨基酸类似物 氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸

40、 与谷氨酰胺类似，抑制嘌呤、嘧啶核苷酸的合成与谷氨酰胺类似，抑制嘌呤、嘧啶核苷酸的合成3.叶酸类似物叶酸类似物 MTX dUMP 不能甲基化不能甲基化 dTMP合成受阻合成受阻 DNA合成受阻合成受阻王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢4.核苷类似物核苷类似物 阿糖胞苷，环胞苷（阿糖胞苷，环胞苷（抗癌药物）抗癌药物）抑制抑制CDP还原为还原为dCDP，影响，影响DNA合成合成阿糖胞苷阿糖胞苷环胞苷环胞苷王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢UMP UTP CTP CDP dCDPUDP dUDP dUMP dTMP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲喋呤氨甲喋呤5FU嘧啶核苷酸类似物的作用环

41、节嘧啶核苷酸类似物的作用环节王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢二、嘧啶核苷酸的分解代谢二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱嘧啶碱1-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2OCO2+NH3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基异丁酸脲基异丁酸-氨基异丁酸氨基异丁酸H2O丙二酸单酰丙二酸单酰CoA乙酰乙酰CoATAC肝肝尿素尿素甲基丙二酸单酰甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATAC糖异生糖异生王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢王海英，核

42、苷酸代谢 1、嘧啶核苷酸的分解代谢、嘧啶核苷酸的分解代谢 最终产物：最终产物：氨基酸、氨基酸、CO2、NH3 U、C -Ala、CO2、NH3 T-氨基丁酸、氨基丁酸、CO2、NH3（-Ala、-氨基丁酸均属于氨基丁酸均属于氨基酸）氨基酸）小结王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢嘌啶核苷酸与嘧啶核苷酸合成的比较嘌啶核苷酸与嘧啶核苷酸合成的比较相同点相同点1.合成原料基本相同合成原料基本相同嘌啶核苷酸嘌啶核苷酸嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸2.合成部位对高等动物来说合成部位对高等动物来说,主要在肝脏主要在肝脏3.都有都有2种合成途径种合成途径(从头和补救途径从头和补救途径)4.都是先合成一个与之有关的核苷

43、酸都是先合成一个与之有关的核苷酸,然后在此然后在此基础上进一步合成其它核苷酸基础上进一步合成其它核苷酸不同点不同点1.在在5-P-R基础上合成嘌基础上合成嘌呤环呤环2.先合成先合成IMP3.在在IMP基础上完成基础上完成AMP和和GMP的合成的合成1.先合成嘧啶环再与先合成嘧啶环再与 5-P-R结合结合2.先合成先合成UMP3.以以UMP为基础为基础,完成完成CTP,dTMP的合成的合成 王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢抗代谢物作用机理：竞争性抑制抗代谢物作用机理：竞争性抑制1、6巯基嘌呤（巯基嘌呤（6MP）：）：次黄嘌呤（次黄嘌呤（I）的类似物，抑制的类似物，抑制HGPRT及嘌呤核苷酸的

44、补救合成。在体内可转变为及嘌呤核苷酸的补救合成。在体内可转变为6巯基嘌巯基嘌呤核苷酸，抑制嘌呤核苷酸的从头合成。呤核苷酸，抑制嘌呤核苷酸的从头合成。2、5氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5FU）：）：胸腺嘧啶的类似物，抑制胸腺嘧啶胸腺嘧啶的类似物，抑制胸腺嘧啶核苷酸的合成。核苷酸的合成。3、阿糖胞苷：胞苷的类似物，抑制、阿糖胞苷：胞苷的类似物，抑制dCDP的生成。的生成。4、氨甲蝶呤（、氨甲蝶呤（MTX）：）：叶酸类似物，抑制四氢叶酸的合成，叶酸类似物，抑制四氢叶酸的合成，从而同时抑制嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的从头合成从而同时抑制嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的从头合成5、氮杂丝氨酸：、氮杂丝氨酸：Gln类

45、似物，同时抑制嘌呤核苷酸和嘧啶核类似物，同时抑制嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的从头合成苷酸的从头合成 小结王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢本章重点本章重点 从头合成从头合成 元素来源、原料、关键酶、重要中间产物、调节元素来源、原料、关键酶、重要中间产物、调节 补救合成补救合成 意义意义 脱氧核苷酸的生成脱氧核苷酸的生成（NDP dNDP）抗代谢物抗代谢物 作用机理作用机理 分解代谢分解代谢 产物（尿酸）、痛风症、痛风症的治疗产物（尿酸）、痛风症、痛风症的治疗嘌呤核苷酸代谢嘌呤核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢 从头合成从头合成 元素来源、元素来源、原料、关键酶、重要中间产物、调节原料、关键酶、重要中间产物、调节 两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较 脱氧胸腺嘧啶核苷酸的生成脱氧胸腺嘧啶核苷酸的生成 抗代谢物抗代谢物 作用机理作用机理 分解代谢分解代谢 产物产物嘧啶核苷酸代谢嘧啶核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢王海英，核苷酸代谢