外源化学物的毒理作用机制课件.ppt

1、第一节第一节 一般毒作用机制一般毒作用机制第二节第二节 增毒及诱导终毒物形成的过程增毒及诱导终毒物形成的过程第三节第三节 终毒物与靶分子结合的机制终毒物与靶分子结合的机制第四节第四节 诱发细胞功能障碍诱发细胞功能障碍一、生物膜损伤一、生物膜损伤Schematic of typical animal cell.Organelles:(1)nucleolus(2)nucleus(3)ribosome(4)vesicle,(5)rough endoplasmic reticulum(ER),(6)Golgi apparatus,(7)Microtubule,(8)smooth ER,(9)mitoc

2、hondria,(10)vacuole,(11)cytoplasm,(12)lysosome,(13)centrioles 第一节第一节 一般毒作用机制一般毒作用机制v 许多环境因素作用于细胞膜，引起细胞膜结构和功能的改变。许多环境因素作用于细胞膜，引起细胞膜结构和功能的改变。膜成分的改变膜成分的改变膜脂流动性的改变膜脂流动性的改变膜上酶的活性膜上酶的活性膜通透性的改变膜通透性的改变四氯化碳导致大鼠肝细胞膜四氯化碳导致大鼠肝细胞膜磷脂和胆固醇含量下降磷脂和胆固醇含量下降DDT、对硫磷引起红细胞膜、对硫磷引起红细胞膜脂流动性降低；乙醇引起肝脂流动性降低；乙醇引起肝细胞线粒体膜脂流动性增高细胞线粒

3、体膜脂流动性增高有机磷化合物与红细胞膜上有机磷化合物与红细胞膜上的乙酰胆碱酯酶共价结合的乙酰胆碱酯酶共价结合主要是膜蛋白的改变，如重主要是膜蛋白的改变，如重金属与膜蛋白上的巯基、羰金属与膜蛋白上的巯基、羰基、氨基、磷酸基等的作用基、氨基、磷酸基等的作用1.自由基的产生和特点自由基的产生和特点2.活性氧系统活性氧系统3.自由基与脂质过氧化自由基与脂质过氧化二、化学物质对生物大分子的氧化损伤二、化学物质对生物大分子的氧化损伤自由基是具有不成对电子的原子、分子或离子。主自由基是具有不成对电子的原子、分子或离子。主要因为化合物的共价键的耗能要因为化合物的共价键的耗能均裂均裂而产生，也可以而产生，也可以

4、通过通过俘获电子俘获电子而产生。而产生。CH3H CH3+HCCl4+e CCl3+Cl-均裂电子俘获1.自由基的产生和特点自由基的产生和特点v 一个共价键化合物一个共价键化合物A-B,当它受到热、辐射及超声波等能当它受到热、辐射及超声波等能量的作用时，共价键可能要断裂，断裂方式有两种。量的作用时，共价键可能要断裂，断裂方式有两种。v 1.共价键异裂共价键异裂 A B A +BA B A +B形成阳离子和阴离子形成阳离子和阴离子2.共价键均裂共价键均裂形成两个自由基形成两个自由基 O2+eO2-超氧阴离子自由基超氧阴离子自由基 O2+2e+2H+H2O2 O2+3e+3H+H2O+OH.羟自由

5、基羟自由基 O2+4e+4H+2H2O 自由基可以带正电荷，也可以带负电荷，也可自由基可以带正电荷，也可以带负电荷，也可以不带任何电荷而成中性。以不带任何电荷而成中性。自由基的特性：自由基的特性：顺磁性，顺磁性，生物化学反应活性高，半衰期极短，一般仅能以生物化学反应活性高，半衰期极短，一般仅能以s计。计。抢夺抢夺其他自由基或非自由基的其他自由基或非自由基的电子电子对人体对人体造成的造成的影响影响:坏坏的方面的方面:OH使使脂质过氧化产生脂质过氧化产生 LOOLH+OH L+H2OL+O2 ROO好的方面好的方面:O2-杀杀死入侵病菌死入侵病菌，信号传导等作用，信号传导等作用NADPH+2O2

6、NADP+H+2.O2 有连锁反应，一般可分为有连锁反应，一般可分为引发引发(initiation)、增、增殖殖(propagation)及终止及终止(termination)三个阶段。三个阶段。有未成对电子，自由基和自由原子非常的活泼，有未成对电子，自由基和自由原子非常的活泼，通常无法分离得到通常无法分离得到。不过在许多反应中，自由。不过在许多反应中，自由基和自由原子以中间体的形式存在，尽管浓度基和自由原子以中间体的形式存在，尽管浓度很低，存留时间很短很低，存留时间很短。习惯上习惯上以以“”表示不成表示不成对电子对电子。常见常见的自由基的自由基:1.O2-超氧超氧阴离子阴离子自由基自由基 (

7、superoxide）2.OH 羟基羟基自由基自由基(hydroxyl radical)3.NO 一氧化氮一氧化氮 (nitric oxide)4.LOO 脂质过氧化脂质过氧化自由基自由基自由基自由基 百病之源百病之源2.活性氧系统（活性氧系统（reactive oxygen species，ROS）是指由氧化还原反应产生，并在其分子上含有氧是指由氧化还原反应产生，并在其分子上含有氧的一类化学性质非常活泼物质的总称。的一类化学性质非常活泼物质的总称。含有氧原子的自由基含有氧原子的自由基Ex:O2-&OH经化学反应经化学反应而而产生产生自由基的含氧衍生物自由基的含氧衍生物Ex:H2O2&HOCl

8、Fe2+H2O2 Fe3+OH+OH-HOCl+O2-O2+Cl-+OH活性氧系统活性氧系统1.O2-超氧超氧阴离子阴离子自由基自由基(superoxide）2.H2O2 过氧化氢过氧化氢(hydrogen peroxide)(非自由基非自由基)3.OH羟基羟基自由基自由基(hydroxyl radical)4.1O2 单线态氧单线态氧 (Singlet oxygen)(1)对多不饱和脂肪酸（对多不饱和脂肪酸（PUFA）的攻击）的攻击(2)对蛋白质分子的攻击对蛋白质分子的攻击(3)对核酸和其他大分子的影响对核酸和其他大分子的影响3.自由基对生物大分子的损害作用自由基对生物大分子的损害作用（1）

9、脂质过氧化损害：）脂质过氧化损害：由自由基引起的多不饱和脂肪酸的氧化作用由自由基引起的多不饱和脂肪酸的氧化作用对生物膜具有强烈的破坏作用。对生物膜具有强烈的破坏作用。自由基的形成与脂质过氧化的关系自由基的形成与脂质过氧化的关系 启动阶段启动阶段：由一些脂链侧链：由一些脂链侧链亚甲基碳上夺去亚甲基碳上夺去一个氢的化合物所启动。一个氢的化合物所启动。OH是最重要的脂质过是最重要的脂质过氧化的诱导物。氧化的诱导物。LH+OH L+H2O发展阶段发展阶段：已形成的自由基将作为启动子而产生新的自由已形成的自由基将作为启动子而产生新的自由基，使反应发展下去。在发展阶段中，形成的自由基总数保基，使反应发展下

10、去。在发展阶段中，形成的自由基总数保持不变，一种自由基团可经多种反应转变成另一种形式的自持不变，一种自由基团可经多种反应转变成另一种形式的自由基团。去氢后的碳原子形成由基团。去氢后的碳原子形成中心自由基中心自由基(L)。与脂质过氧化。与脂质过氧化反应关系最重要的是反应关系最重要的是脂质脂质过氧化自由基（过氧化自由基（LOO）和和脂质过脂质过氧化物氧化物的形成的形成（LOOH）。L+O2 LOO终止阶段终止阶段：只有两个自由基相互作用，才能使自由基反应只有两个自由基相互作用，才能使自由基反应链终止，消除自由基。链终止，消除自由基。脂质过氧化的后果：脂质过氧化的后果：细胞器和细胞膜结构的改变和功能

11、障碍细胞器和细胞膜结构的改变和功能障碍。脂质过氧化物的分解产物具有细胞毒性，其中特别有害的是一些脂质过氧化物的分解产物具有细胞毒性，其中特别有害的是一些不饱和醛类不饱和醛类。对对DNA影响：影响：一是脂质过氧化自由基（一是脂质过氧化自由基（LOO）和烷基自由基（）和烷基自由基（L）可引起）可引起DNA碱基，特别是鸟嘌呤碱基的氧化；碱基，特别是鸟嘌呤碱基的氧化；一是脂质过氧化物的分解产物，丙二醛可以共价结合方式导致一是脂质过氧化物的分解产物，丙二醛可以共价结合方式导致DNA链断裂和交联。链断裂和交联。对低密度脂蛋白对低密度脂蛋白(LDL)的作用。的作用。自由基对生物膜的损伤自由基对生物膜的损伤脂

12、质过氧化反应及其脂质自由基的生成（脂质过氧化反应及其脂质自由基的生成（LOOH、LOO、LO）（2）蛋白质的氧化损伤）蛋白质的氧化损伤对脂肪族氨基酸氧化损伤最常见的途径为：在对脂肪族氨基酸氧化损伤最常见的途径为：在-位置上将一个氢原子除去，形成位置上将一个氢原子除去，形成C-中心自由基，再中心自由基，再加氧其上，生成加氧其上，生成过氧基衍生物过氧基衍生物。后者分解成。后者分解成NH3及及-酮酸，或生成酮酸，或生成NH3、CO2与醛类或羧酸，破坏脂肪与醛类或羧酸，破坏脂肪族氨基酸的结构。族氨基酸的结构。芳香氨基酸很少出现芳香氨基酸很少出现-除氢，而多出现羟基衍生除氢，而多出现羟基衍生物。后者可将

13、苯环打开或在酪氨酸处交联成二聚体。物。后者可将苯环打开或在酪氨酸处交联成二聚体。由过渡金属介导出现氧化损伤，主要通过由过渡金属介导出现氧化损伤，主要通过Fenton反应。其损伤特点为部位特异性。因为，反应。其损伤特点为部位特异性。因为，在蛋白质结构内只有某个或几个金属结合部位的在蛋白质结构内只有某个或几个金属结合部位的氨基酸受到影响。氨基酸受到影响。脂质过氧化的自由基中间产物作用，如烷氧自脂质过氧化的自由基中间产物作用，如烷氧自由基由基(LO)和过氧自由基和过氧自由基(LOO)，可与过氧化脂，可与过氧化脂质紧密联系的蛋白质反应。质紧密联系的蛋白质反应。后果后果氧化的后果是凝集与交联，或是蛋白质

14、的氧化的后果是凝集与交联，或是蛋白质的降解与断裂，这主要取决于蛋白质成分的降解与断裂，这主要取决于蛋白质成分的特征及自由基的种类。特征及自由基的种类。（3）核酸的氧化损伤：）核酸的氧化损伤：碱基损伤碱基损伤 活性氧攻击活性氧攻击DNA的靶位点是腺嘌呤与鸟嘌呤的的靶位点是腺嘌呤与鸟嘌呤的C8，嘧啶的嘧啶的C5与与C6双键。其可能的机制为：双键。其可能的机制为：氧自由基直接作用于双键部位，使之获得一个加氧自由基直接作用于双键部位，使之获得一个加合基而改变其结构。合基而改变其结构。OH使脱氧核苷脱嘌呤，即自由基可使使脱氧核苷脱嘌呤，即自由基可使DNA链上链上出现无嘌呤或无嘧啶部位。出现无嘌呤或无嘧啶

15、部位。OH可以自动从胸嘧啶的甲基中除去可以自动从胸嘧啶的甲基中除去H原子。原子。DNA链断裂：链断裂：uOH对对DNA的攻击，主要针对的攻击，主要针对DNA分子中的分子中的核糖部分，可能的位置在核糖部分，可能的位置在DNA分子中核糖的分子中核糖的3和和4碳位上，造成碳位上，造成DNA链的断裂。链的断裂。u自由基对胸腺嘧啶碱基作用，造成的损害经自由基对胸腺嘧啶碱基作用，造成的损害经修复酶切除，可产生类似的单链断裂。修复酶切除，可产生类似的单链断裂。u氧化应激可启动细胞内的一系列代谢过程，氧化应激可启动细胞内的一系列代谢过程，激活核酸酶，导致激活核酸酶，导致DNA链的断裂。链的断裂。DNA链断裂在

16、基因突变的形成过程中有重要意链断裂在基因突变的形成过程中有重要意义。义。DNA链断裂后，有下列途径产生突变：链断裂后，有下列途径产生突变：uDNA链断裂造成链断裂造成部分碱基的缺失部分碱基的缺失；uDNA链断裂后，正常的细胞将启动修复过程，链断裂后，正常的细胞将启动修复过程，多种酶可以辨别多种酶可以辨别DNA内异常，并通过切割、再内异常，并通过切割、再合成、重合等途径使之修复。如酶也受自由基合成、重合等途径使之修复。如酶也受自由基破坏或功能难以达到修复的要求，可能造成被破坏或功能难以达到修复的要求，可能造成被修复的修复的DNA碱基的错误掺入和错误编码碱基的错误掺入和错误编码；u可能引起可能引起

17、癌基因的活化，或抑癌基因的失活。癌基因的活化，或抑癌基因的失活。非共价结合（非共价结合（nonconvalent binding）三、与生物大分子的结合三、与生物大分子的结合共价结合学说认为：共价结合学说认为：许多外源化学物对细胞的损害作用与其许多外源化学物对细胞的损害作用与其本身本身或其亲电代谢物不可逆地结合于细胞大分子的亲核或其亲电代谢物不可逆地结合于细胞大分子的亲核部位部位（如蛋白质的巯基）有密切关系。这类外源化（如蛋白质的巯基）有密切关系。这类外源化学物或其本身有足够的形成共价键的反应活性，或学物或其本身有足够的形成共价键的反应活性，或能通过细胞代谢活化过程而转变为能介导共价结合能通过

18、细胞代谢活化过程而转变为能介导共价结合的产物。的产物。共价结合（共价结合（convalent binding）:指化学毒物或其具有活性的代谢产物与机体的一指化学毒物或其具有活性的代谢产物与机体的一些重要大分子发生共价结合，从而改变核酸、蛋些重要大分子发生共价结合，从而改变核酸、蛋白质、酶、膜脂质等生物大分子的化学结构与其白质、酶、膜脂质等生物大分子的化学结构与其生物学功能。生物学功能。加合物加合物(adducts)指活性化学物与细胞大分子之间通过共价键形成指活性化学物与细胞大分子之间通过共价键形成的稳定复合物。的稳定复合物。1）蛋白质分子中的氨基、羟基、巯基）蛋白质分子中的氨基、羟基、巯基2）

19、DNA、RNA中的碱基、核糖或脱氧核糖以中的碱基、核糖或脱氧核糖以及磷酸酯等亚单元及磷酸酯等亚单元3）脂质中的磷脂酰丝氨酸、胆碱和乙醇胺）脂质中的磷脂酰丝氨酸、胆碱和乙醇胺生物大分子中亲核部位：生物大分子中亲核部位：1）与核酸结合：）与核酸结合：在核酸分子中，碱基、戊糖及磷酸等任何一个亚在核酸分子中，碱基、戊糖及磷酸等任何一个亚单元均可受到攻击，造成化学性损伤。单元均可受到攻击，造成化学性损伤。碱基碱基是最常是最常见也是最重要的靶。见也是最重要的靶。后果：碱基置换、碱基丢失、链断裂、核酸交联后果：碱基置换、碱基丢失、链断裂、核酸交联等。等。共价结合的类型和后果共价结合的类型和后果 毒物与核酸共

20、价结合成不同类型加合物后，引起毒物与核酸共价结合成不同类型加合物后，引起不同的生物效应，包括细胞毒性、诱变作用、活化癌不同的生物效应，包括细胞毒性、诱变作用、活化癌基因、细胞癌变等。基因、细胞癌变等。毒物与核酸的共价结合是研究化学毒物致癌作用毒物与核酸的共价结合是研究化学毒物致癌作用的热点。的热点。一旦毒物与核酸共价结合成加合物，致癌过程即一旦毒物与核酸共价结合成加合物，致癌过程即已启动，随后进入促进和发展阶段。已启动，随后进入促进和发展阶段。与与DNA形成加合物是启动致癌作用的化合物的形成加合物是启动致癌作用的化合物的一个重要特征一个重要特征DNA加合物形成的后果取决于加合物在加合物形成的后

21、果取决于加合物在DNA链链上的位置和加合物的性质上的位置和加合物的性质G（鸟嘌呤）（鸟嘌呤）-C（胞嘧啶）（胞嘧啶）N1（G）氢键氢键N3（C）加合物位于加合物位于G的的O6位置位置N2（G）氢键氢键N1（T）G（鸟嘌呤）（鸟嘌呤）-T（胸腺嘧啶）（错配）（胸腺嘧啶）（错配）蛋白质分子中有许多官能团可与外源化学物蛋白质分子中有许多官能团可与外源化学物或其活性代谢物共价结合，或其活性代谢物共价结合，从而影响蛋白质的结从而影响蛋白质的结构和功能。构和功能。如半胱氨酸的巯基、组氨酸的咪唑基、色氨如半胱氨酸的巯基、组氨酸的咪唑基、色氨酸的吲哚基、酪氨酸的酚基、赖氨酸的酸的吲哚基、酪氨酸的酚基、赖氨酸的

22、-氨基、氨基、精氨酸的胍基以及苏氨酸和丝氨酸的羟基等。精氨酸的胍基以及苏氨酸和丝氨酸的羟基等。2）与蛋白质结合）与蛋白质结合生物学后果：生物学后果：细胞膜结构及通透性改变；细胞膜结构及通透性改变；引起各亚细胞结构和功能损伤；引起各亚细胞结构和功能损伤；影响酶的催化功能，引起代谢异常及能量供应影响酶的催化功能，引起代谢异常及能量供应障碍；障碍；导致遗传毒性；导致遗传毒性；引起机体特殊的免疫反应。引起机体特殊的免疫反应。3）与脂质结合：）与脂质结合：外源化学物或其活性代谢产物与脂质发生共价外源化学物或其活性代谢产物与脂质发生共价结合的部位主要有丝氨酸、胆碱及乙醇胺等，脂结合的部位主要有丝氨酸、胆碱

23、及乙醇胺等，脂质的化学损伤使膜结构和功能改变。质的化学损伤使膜结构和功能改变。4）致死性掺入：）致死性掺入：是指外源化学物或其代谢活性产物作为生物合成是指外源化学物或其代谢活性产物作为生物合成的的“原料原料”掺入生物大分子，从而导致生物大分掺入生物大分子，从而导致生物大分子组成及功能的异常。子组成及功能的异常。第二节第二节 增毒及诱导终毒物形成的机制增毒及诱导终毒物形成的机制42一、终毒物的概念一、终毒物的概念1、终毒物的概念、终毒物的概念终毒物是指与内源性靶分子如受体、酶、终毒物是指与内源性靶分子如受体、酶、DNA、微丝蛋、微丝蛋白、脂质等反应，或者严重改变生物学微环境，导致机体白、脂质等反

24、应，或者严重改变生物学微环境，导致机体结构和功能改变而表现出毒性的物质。结构和功能改变而表现出毒性的物质。2、终毒物的来源：、终毒物的来源：外源性化学物的原形：如外源性化学物的原形：如CO，重金属等；，重金属等；外源性化学物的代谢物，即代谢活化：如正已烷、四氯外源性化学物的代谢物，即代谢活化：如正已烷、四氯 化碳的活性代谢产物；化碳的活性代谢产物；活性氧与活性氮：活性氧与活性氮：内源性物质的产物：内源性物质的产物：终毒物与其来源终毒物与其来源43443、终毒物的类型、终毒物的类型v外源性化学物经代谢活化后，最常见的是转化外源性化学物经代谢活化后，最常见的是转化为以下四种产物。为以下四种产物。亲

25、电物；亲电物；亲核物；亲核物；自由基；自由基；氧化还原性反应物。氧化还原性反应物。v毒物引起的毒效应强度主要取决于终毒物在毒物引起的毒效应强度主要取决于终毒物在靶靶位点的浓度和持续时间。位点的浓度和持续时间。含有一个缺电子原子（带部分或含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子，它能通过与亲全部正电荷）的分子，它能通过与亲核物中的富电子原子共享电子对而发核物中的富电子原子共享电子对而发生反应。生反应。二、亲电物的形成二、亲电物的形成亲亲 电电 物：物：亲电物的形成机理亲电物的形成机理 插入一个氧原子，插入一个氧原子，从其附着的原从其附着的原子中抽取一个电子，使其具有亲电性子中抽取一个电子，

26、使其具有亲电性共轭双键形成，通过氧的去电子作用而被共轭双键形成，通过氧的去电子作用而被极化，使得双键碳之一发生电子缺失极化，使得双键碳之一发生电子缺失 键异裂形成阳离子亲电物键异裂形成阳离子亲电物表表2 亲电代谢物产生的毒性亲电代谢物产生的毒性亲电子代谢物亲电子代谢物源毒物源毒物催化增毒酶催化增毒酶毒性作用毒性作用非离子亲电物非离子亲电物醛醛,酮酮乙醛乙醛乙醇乙醇ADH 肝纤维化肝纤维化(？)佐美酸葡萄糖醛佐美酸葡萄糖醛酸苷酸苷 佐美酸佐美酸GT异构化异构化作用作用免疫反应免疫反应(？)2,5己二酮己二酮 己烷己烷p450轴索疾病轴索疾病表表2 亲电代谢物产生的毒性亲电代谢物产生的毒性(续续)

27、亲电子代谢物亲电子代谢物源毒物源毒物催化增毒酶催化增毒酶毒性作用毒性作用2,5己二酮己二酮 己烷己烷p450轴索疾病轴索疾病,不饱和醛不饱和醛,酮酮丙烯醛丙烯醛丙烯醇丙烯醇ADH肝脏坏死肝脏坏死丙烯醛丙烯醛丙烯胺丙烯胺MAO血管损伤血管损伤粘糠醛粘糠醛苯苯多个酶多个酶 骨髓损伤骨髓损伤4羟基壬醛羟基壬醛脂肪酸脂肪酸脂质过氧化脂质过氧化作用作用细胞损伤（？）细胞损伤（？）表表2 亲电代谢物产生的毒性亲电代谢物产生的毒性(续续)亲电子代谢物亲电子代谢物源毒物源毒物 催化增毒酶催化增毒酶毒性作用毒性作用苯醌苯醌,苯醌亚胺苯醌亚胺DES4,4苯醌苯醌DES过氧化物酶过氧化物酶致癌作用（？）致癌作用（？

28、）N乙酰基乙酰基p苯醌亚胺苯醌亚胺对乙酰对乙酰氨基酚氨基酚p450,过氧化过氧化物酶物酶肝脏坏死肝脏坏死表表2 亲电代谢物产生的毒性亲电代谢物产生的毒性(续续)亲电子代谢物亲电子代谢物源毒物源毒物催化增毒催化增毒酶酶毒性作用毒性作用环氧化物环氧化物,芳烃氧芳烃氧化物化物黄曲霉素黄曲霉素B1-8,9-环氧化物环氧化物黄曲霉素黄曲霉素B1 p450致癌作用致癌作用2氯环氧乙烷氯环氧乙烷氯化乙烯氯化乙烯p450致癌作用致癌作用溴苯溴苯3,4-环氧化环氧化物物溴苯溴苯p450肝脏坏死肝脏坏死BP-7,8-二醇二醇-9,10-环氧化物环氧化物苯并（苯并（a）芘）芘p450致癌作用致癌作用表表2 亲电代谢

29、物产生的毒性亲电代谢物产生的毒性(续续)亲电子代谢物亲电子代谢物源毒物源毒物催化增毒酶催化增毒酶毒性作用毒性作用亚砜亚砜硫代乙酰胺硫代乙酰胺S氧氧化物化物硫代乙硫代乙酰胺酰胺FMO肝脏坏死肝脏坏死亚硝基化合物亚硝基化合物亚硝基磺胺甲亚硝基磺胺甲基异噁唑基异噁唑 磺胺甲磺胺甲基异噁基异噁唑唑 p450免疫反应免疫反应膦酸酯膦酸酯对氧磷对氧磷对硫磷对硫磷p450ChE抑制抑制表表2 亲电代谢物产生的毒性亲电代谢物产生的毒性(续续)亲电子代谢物亲电子代谢物源毒物源毒物催化增毒酶催化增毒酶毒性作用毒性作用酰卤化物酰卤化物光气光气氯仿氯仿p450肝脏坏死肝脏坏死三氟乙酰基氯化三氟乙酰基氯化物物氟烷氟烷p

30、450免疫性肝炎免疫性肝炎硫羰乙酰卤化物硫羰乙酰卤化物2,3,4,4四氯硫四氯硫丁基丁基3烯醇烯醇酸氯化物酸氯化物HCBDGSTGGTDPCCL肾小管坏死肾小管坏死表表2 亲电代谢物产生的毒性亲电代谢物产生的毒性(续续)亲电子代谢物亲电子代谢物源毒物源毒物催化增毒酶催化增毒酶毒性作用毒性作用硫乙烯酮硫乙烯酮氯氯1,2,2三氯三氯乙烯硫乙烯酮乙烯硫乙烯酮HCBDGSTGGTDPCCL肾小管坏死肾小管坏死金属离子金属离子二价汞离子二价汞离子汞元素汞元素过氧化物酶过氧化物酶脑损伤脑损伤二水合二氨基铂二水合二氨基铂离子（离子（）顺铂顺铂 s.r肾小管坏死肾小管坏死表表2 亲电代谢物产生的毒性亲电代谢物

31、产生的毒性(续续)亲电子代谢物亲电子代谢物源毒物源毒物催化增毒酶催化增毒酶毒性作用毒性作用阳离子亲电子物阳离子亲电子物碳鎓离子碳鎓离子苯甲基碳鎓阳离子苯甲基碳鎓阳离子7,12DMBAp450ST致癌作用致癌作用碳鎓阳离子碳鎓阳离子DENAp450s.r.氮鎓离子氮鎓离子芳基氮鎓离子芳基氮鎓离子AAF,DMAB,HAPPp450ST致癌作用致癌作用锍离子锍离子表锍离子表锍离子1,2二溴乙烷二溴乙烷GST致癌作用致癌作用三、自由基形成三、自由基形成 亲核物的形成是毒物活化亲核物的形成是毒物活化作用较少见的一种机制。作用较少见的一种机制。四、亲核物的形成四、亲核物的形成 丙烯腈环氧化后和谷胱甘肽结合

32、形成丙烯腈环氧化后和谷胱甘肽结合形成氰化物；氰化物；CO是二卤甲烷经过氧化脱卤的有毒代是二卤甲烷经过氧化脱卤的有毒代谢产物；谢产物；硒化氢是由亚硒酸盐与谷胱甘肽或其硒化氢是由亚硒酸盐与谷胱甘肽或其他巯基反应形成的。他巯基反应形成的。硝酸盐通过肠道细菌还原、亚硝酸酯或硝酸硝酸盐通过肠道细菌还原、亚硝酸酯或硝酸酯与谷胱甘肽反应而形成亚硝酸盐；酯与谷胱甘肽反应而形成亚硝酸盐；氨苯砜羟胺和氨苯砜羟胺和5-羟伯氨喹啉通过协同氧化作羟伯氨喹啉通过协同氧化作用而引起高铁血红蛋白的形成；用而引起高铁血红蛋白的形成；还原剂如维生素还原剂如维生素C以及还原酶如以及还原酶如NADPH依赖依赖的黄素酶使的黄素酶使Cr6+还原为还原为Cr5+。五、氧化还原活性还原剂的形成五、氧化还原活性还原剂的形成