半合成抗生素生产工艺课件.ppt
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- 合成 抗生素 生产工艺 课件
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1、半合成抗生素生产半合成抗生素生产工艺工艺专业班级:国生物专业班级:国生物F0904姓姓 名:名:学学 号:号:第一节第一节 概述概述半合成抗生素半合成抗生素(semisynthetic antibioticssemisynthetic antibiotics)是在生物合成抗生素的基础上发展起来的,针对是在生物合成抗生素的基础上发展起来的,针对生物合成抗生素的化学稳定性、毒副作用、抗菌生物合成抗生素的化学稳定性、毒副作用、抗菌谱等问题,通过结构改造可以增加稳定性、降低谱等问题,通过结构改造可以增加稳定性、降低毒副作用、扩大抗菌谱、减少耐药性、改善生物毒副作用、扩大抗菌谱、减少耐药性、改善生物利用
2、度,提高药物治疗的效果。利用度,提高药物治疗的效果。如头孢氨苄如头孢氨苄(CefalexinCefalexin)、头孢拉定、头孢拉定(CefadroxilCefadroxil)、头孢克洛、头孢克洛(CefaclorCefaclor)、克拉、克拉霉素霉素(ClarithomycinClarithomycin)、阿奇霉素、阿奇霉素(AzithromycinAzithromycin)等。等。一、头孢菌素一、头孢菌素(Cephalosporins)(一一)、天然头孢菌素、天然头孢菌素头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属(Cephalosporium)真菌中分离出含有真菌中分
3、离出含有-内酰胺环内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素,天然的头孢菌素有三种并氢化噻嗪环的抗生素,天然的头孢菌素有三种化合物,即头孢菌素化合物,即头孢菌素C、N和和P。头孢菌素头孢菌素P抗菌活性中等,但耐药性强。头孢菌抗菌活性中等,但耐药性强。头孢菌素素N抗菌活性较低,而头孢菌素抗菌活性较低,而头孢菌素C的抗菌谱广、毒的抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性与其半合成头孢菌素的性较小。但由于抗菌活性与其半合成头孢菌素的活性无法比拟,所以在临床上几乎没有应用。活性无法比拟,所以在临床上几乎没有应用。NSHHOHN-OOOCH3OOHONH3+O12354678头孢菌素稳定性头孢菌素稳定性NSHHOHNROO
4、CH3OOHOHO-NSHHOHNROCH2OOHHONSHHOHNROOCH3OOHONSHHOHNROOHOOHNSHHOHNROOO3-HydroxycephalosporinCephalosporin Lactone(二)发展历史(二)发展历史1948年,意大利人Broyzn发现头孢菌素1956年,Abrahamd等人从头孢菌素(Cephalosporin)的培养液中分离出头孢菌素C(Cephalosporin C)1961年,确定了头孢菌素C的结构1962年,美国礼来公司的研究人员成功采用化学裂解头孢菌素C制造头孢菌素母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)。(三三)、半合成头孢菌素的分类
5、和其结构特征、半合成头孢菌素的分类和其结构特征NSHHOH2NCH3OOHNSHHOH2NOOHOCH3ONSHHOH2NOOHCH2NSHHOH2NClOOH7-ACA7-ADCANSHHOHNSOCO2HNNNNSNNCH3NSHHOHNOOCO2HSN头孢唑林头孢唑林(Cefazolin)头孢噻啶头孢噻啶(Cefaloridine)NSHHOHNOOCO2HSNCH3ONSHHOHNOOCO2HCH3OSNSHHOHNOOCO2HCH3OCN 头孢匹林头孢匹林(Cephapirin)头孢噻吩头孢噻吩(Cefalothin)头孢乙腈头孢乙腈(Cefacetrile)NSHHOHNCH3OC
6、O2HNH2HClNSHHOHNCH3OCO2HNH2HONSHHOHNCH3OCO2HNH2头孢氨苄头孢氨苄(Cefalexin)头孢羟氨苄头孢羟氨苄(Cefadroxil)头孢拉定头孢拉定(Cefradinel)特点:特点:第一代头孢菌素虽耐青霉素酶,但不耐第一代头孢菌素虽耐青霉素酶,但不耐-内酰内酰胺酶,主要由于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感胺酶,主要由于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。革兰阳性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。第二代头孢菌素第二代头孢菌素NSHHOHNSOCO2HNNNNCH2SO3HHONSHHOHNOCO2HNH2CH3HONSH
7、HOHNOOCO2HNH2OOH3CON 头孢尼西头孢尼西(Cefonicid)头孢呋辛头孢呋辛(Cefuroxime)头孢丙烯头孢丙烯(Cefprozil)NSHOCH3OHNSOCO2HNNNNCH3CONH2HOOCNHHOHNClOCO2HNH2NSHHOHNSOCO2HNNNNCH2NH2CH2COOH 头孢雷特头孢雷特(Ceforanide)头孢替坦头孢替坦(Cefotatan)氯碳头孢氯碳头孢(Loracarbef)特点:特点:第二代头孢菌素与第一代头孢菌素在第二代头孢菌素与第一代头孢菌素在 化化学结构上没有明显的区别,但对多数学结构上没有明显的区别,但对多数-内内酰胺酶稳定,抗
8、菌谱较第一代广,对革兰酰胺酶稳定,抗菌谱较第一代广,对革兰氏阴性菌的作用较为第一代强,但抗革兰氏阴性菌的作用较为第一代强,但抗革兰氏阳性则较第一代低氏阳性则较第一代低。第三代头孢菌素第三代头孢菌素NSOCOOHCOHNCH2OCOCH3NSH2NN OCH3H HNSOCOOHCOHNHHNSHNN OCH3H H头孢噻肟头孢噻肟(Cefotaxime)头孢唑肟头孢唑肟(Ceftizoxime)NSOCOOHCOHNNSH2NN OCH3H HCH2SNNNHOOCH3NSOCOOHCOHNNSH2NNOH HCCOOHCH3CH3N+头孢曲松头孢曲松(Ceftriaxone)头孢他啶头孢他啶
9、(Ceftazidime)NSOCOOHCOHNNSH2NN OCH2COOHH HNSOCOOHCOHNCH2H HNHHONONOOC2H5SN NNNH3CCH2头孢哌酮头孢哌酮(Cefoperazone)头孢克肟头孢克肟(Cefixime)NSOCOOHCOHNNSH2NH HCH2COOHNSOCOHNNSH2NN OHH HCH2OHO头孢噻腾头孢噻腾(Ceftibuten)头孢地尼头孢地尼(Cefdinir)NSOCOHNNSH2NN OCH3H HOOOCH3OCH3OCH3OCH3头孢泊肟酯头孢泊肟酯(Cefpodoxime proxetil)特点:特点:第三代头孢菌素的抗菌
10、谱更广,对革兰氏阴性菌第三代头孢菌素的抗菌谱更广,对革兰氏阴性菌的作用活性强,但对革兰氏阳性菌的活性比第一的作用活性强,但对革兰氏阳性菌的活性比第一代差,部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强。代差,部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强。第三代头孢菌素在其侧链的化学结构上具有明显第三代头孢菌素在其侧链的化学结构上具有明显的特征,以的特征,以2-氨基噻唑氨基噻唑-甲氧亚胺基乙酰基居多,甲氧亚胺基乙酰基居多,由于亚胺基双键的引入,使其具有顺反异构,顺由于亚胺基双键的引入,使其具有顺反异构,顺式体的侧链部分与式体的侧链部分与-内酰胺环接近,因此具有对内酰胺环接近,因此具有对多数多数-内酰胺酶高度稳定性,而反式
11、体的侧链部内酰胺酶高度稳定性,而反式体的侧链部分与分与-内酰胺环距离较远,对内酰胺环距离较远,对-内酰胺酶多不稳内酰胺酶多不稳定性。定性。Ar(7-ACA/7-ADCA)NOORAr(7-ACA/7-ADCA)NORO顺式体反式体第四代头孢菌素第四代头孢菌素NHHONHOSCOONNOCH3SNH2NNHHONHOSCOONSNH2NCH3NOCH3 头孢匹罗头孢匹罗(Cefpirom)头孢吡肟头孢吡肟(Cefepime)NHHONHOSCOONNNNSNH2NOCH3NNHHONHOSCOONNNH2NOCH3SNH2NCH2OH头孢唑兰头孢唑兰(Cefozopran)头孢瑟利头孢瑟利(Ce
12、foselis)特点:特点:第四代头孢菌素在化学结构上的特征为在第四代头孢菌素在化学结构上的特征为在7位连位连有优异第三代头孢菌素共有的有优异第三代头孢菌素共有的2-氨基噻唑氨基噻唑-甲氧甲氧亚胺基乙酰基侧链和亚胺基乙酰基侧链和3位存在的季胺基团。位存在的季胺基团。其季胺基团与分子中羧基形成内盐。具有较低其季胺基团与分子中羧基形成内盐。具有较低-内酰胺酶亲和性与诱导性,可通过革兰阴性菌外内酰胺酶亲和性与诱导性,可通过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度,对青膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度,对青霉素结合蛋白亲合力强。因此其抗菌活性更强,霉素结合蛋白亲合力强。因此其抗菌活性更强,
13、尤其是对金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌,并且尤其是对金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌,并且对对-内酰胺酶尤其是超广谱质粒酶和染色体酶稳内酰胺酶尤其是超广谱质粒酶和染色体酶稳定,穿透力高。定,穿透力高。分类分类第一代第一代第二代第二代第三代第三代第四代第四代抗抗G活活性性+抗抗G G活活性性+抗铜抗铜绿假绿假单细单细胞胞差差代表药代表药头孢噻吩,头孢唑林头孢噻吩,头孢唑林头孢氨苄,头孢拉定头孢氨苄,头孢拉定头孢羟氨苄头孢羟氨苄小小头孢孟多头孢孟多头孢呋辛头孢呋辛头孢西丁头孢西丁/强强头孢噻肟头孢噻肟头孢哌酮头孢哌酮头孢曲松头孢曲松头孢他定头孢他定/无无头孢吡肟头孢吡肟头孢匹罗头孢匹罗头孢利定头孢利定酶
14、酶稳稳定定性性肾肾毒毒性性有有 中中 无无/更更强强?常见者为过敏反应,偶见过敏性休克。过常见者为过敏反应,偶见过敏性休克。过敏者约有敏者约有5%5%10%10%对头孢菌素有交叉过敏反应;对头孢菌素有交叉过敏反应;?静脉给药可发生静脉炎;静脉给药可发生静脉炎;?第一代的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄第一代的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄大剂量时可出现肾脏毒性,这与近曲小管细大剂量时可出现肾脏毒性,这与近曲小管细胞损害有关;胞损害有关;?第三、四代头孢菌素偶见二重感染;第三、四代头孢菌素偶见二重感染;?头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血酶原血症或血小板减少。酶原
15、血症或血小板减少。第一代第一代主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿路感染、皮肤和软组织感染;路感染、皮肤和软组织感染;第二代第二代可用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、可用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染;菌血症、尿路感染和其他组织器官感染;第三代第三代用于危及生命的败血症、脑膜炎、用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染,有效控制肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染,有效控制严重的铜绿假单胞菌感染;严重的铜绿假单胞菌感染;第四代第四代用于对第三代耐药的细菌感染。用于对第三代耐药的细菌感染。7位位氢原子氢原子以甲氧基取代可增加以甲氧基取
16、代可增加-内酰胺环的稳定性内酰胺环的稳定性;环中的环中的S原子可影响抗菌效力,将其改为碳或氧可提高抗菌活性原子可影响抗菌效力,将其改为碳或氧可提高抗菌活性;3位取代基即可提高抗菌活性,又能影响药物代谢动力学的性质。位取代基即可提高抗菌活性,又能影响药物代谢动力学的性质。头孢类抗生素的结构改造 7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团,对其进行结构修饰,可扩位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团,对其进行结构修饰,可扩大抗菌谱并可提高抗菌大抗菌谱并可提高抗菌、活性活性-内酰胺酶稳定性内酰胺酶稳定性;NSOCOOHCOHNCH2OCOCH3H HR抗菌谱的决定基团抗菌活性药物代谢-内酰胺 酶稳定性抗菌活性(四
17、)半合成头孢菌素构效关系(四)半合成头孢菌素构效关系.7位侧链引入亲酯性基团,如苯环,噻吩,含氮位侧链引入亲酯性基团,如苯环,噻吩,含氮杂环并在杂环并在3位引入杂环,可扩大抗菌谱,增强抗位引入杂环,可扩大抗菌谱,增强抗菌活性。如第一代的头孢菌素的头孢噻吩、头孢菌活性。如第一代的头孢菌素的头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林和头孢匹林。噻啶、头孢唑林和头孢匹林。.7位酰胺的位酰胺的位引入亲水性基团位引入亲水性基团-SO3H、-NH2、-COOH,可扩大抗菌谱得到广谱头孢菌素如头孢,可扩大抗菌谱得到广谱头孢菌素如头孢来星等,此类药物对绿脓杆菌的外壁有很高的渗来星等,此类药物对绿脓杆菌的外壁有很高的渗透作用
18、,此基团的引入既可增加了口服吸收,也透作用,此基团的引入既可增加了口服吸收,也极大地改变抗菌活性对酶的稳定性。若同时用极大地改变抗菌活性对酶的稳定性。若同时用-CH3、-Cl或含氮杂环取代基替代或含氮杂环取代基替代3位上的取代基,位上的取代基,除改进口服吸收外还可使其对革兰氏阴性菌和绿除改进口服吸收外还可使其对革兰氏阴性菌和绿脓杆菌都有效。脓杆菌都有效。带有带有7-为顺式为顺式-甲氧亚胺基甲氧亚胺基-2-氨噻唑的侧氨噻唑的侧链可提高对链可提高对-内酰胺酶的稳定性。并且由内酰胺酶的稳定性。并且由于增强了对革兰氏阴性菌外膜的渗透,从于增强了对革兰氏阴性菌外膜的渗透,从而扩大了抗菌谱。这主要由于发现
19、引入肟而扩大了抗菌谱。这主要由于发现引入肟后,甲氧基可占据靠后,甲氧基可占据靠-内酰胺羰基的位置。内酰胺羰基的位置。阻止酶分子对阻止酶分子对-内酰环的接近。而使药物内酰环的接近。而使药物具有耐酶、广谱的性质。具有耐酶、广谱的性质。.7位侧链肟型的甲氧基改变成羧基,可避位侧链肟型的甲氧基改变成羧基,可避免交叉过敏,如将头孢噻肟改造成头孢他免交叉过敏,如将头孢噻肟改造成头孢他啶,头孢克肟。口服后血药浓度高,持续啶,头孢克肟。口服后血药浓度高,持续时间长,具有良好的生物利用度。时间长,具有良好的生物利用度。.3位改造,如乙酰甲氧基被位改造,如乙酰甲氧基被-CH3、-Cl等基团取等基团取代可增强抗菌活
20、性,并改变药物在体内的吸收分代可增强抗菌活性,并改变药物在体内的吸收分布,对细胞的渗透性等药物代谢动力学性质。为布,对细胞的渗透性等药物代谢动力学性质。为了克服头孢菌素半衰期短,代谢不稳定,对了克服头孢菌素半衰期短,代谢不稳定,对-内内酰胺酶缺乏稳定的缺点,除在酰胺酶缺乏稳定的缺点,除在7-氨基上引入不同氨基上引入不同的酰基外。在的酰基外。在3-甲基位置上以多种硫代杂环取代甲基位置上以多种硫代杂环取代乙酰氧基。其硫代杂环的结构特征和理化性质,乙酰氧基。其硫代杂环的结构特征和理化性质,如环的大小、位置、杂原子的类型数目、芳香性如环的大小、位置、杂原子的类型数目、芳香性和亲水性等均与其抗菌活性活性
21、有关。用带有酸和亲水性等均与其抗菌活性活性有关。用带有酸性功能基的杂环替代乙酰基,使蛋白结合力增强,性功能基的杂环替代乙酰基,使蛋白结合力增强,在血浆中半衰期长,成为长效抗生素。在血浆中半衰期长,成为长效抗生素。.2位羧基是抗菌活性基团,不能改变,为改善药物代谢动力学性质,利用前药原理可制成酯,改善了口服吸收,提高生物利用度。在体内迅速被非特异性酯酶水解而释放促原药发挥作用,延长了作用时间,.第四代头孢菌素品种逐渐增多,其特点是3位含有带正电荷季铵,正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力。并对-内酰胺酶显示低亲合性。.7位引入甲氧基的衍生物为头霉素类,由于甲氧基的空间位阻作用,阻滞内酰胺环与酶分子接
22、近,增加了药物对-内酰胺酶的稳定性,并提高对厌氧菌的活性。但如果继续增大烷氧基的体积,将极大减少其抗菌活性。.5位S用生物电子等排体-O-、-CH2-取代时,分别称为氧头孢菌素和碳头孢烯类。碳头孢烯为一类新的-内酰胺抗生素,由于立体位阻作用使药物耐-内酰胺酶,具有广谱、耐酶、长效的性质。-CH2-取代S原子后,还增加了药物在体内的稳定性。.氧头孢菌素由于氧原子比硫原子体积小,两面角小,使母核环张力增大,所以其抗菌活性增强,对革兰氏阴性菌作用显著并且还改善了药代动力学性质。头孢菌素类的生产工艺路线头孢菌素类的生产工艺路线微生物酰化法微生物酰化法化学酰化法化学酰化法青霉素扩环法青霉素扩环法 半合成
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