慢性心功能不全-课件.ppt

1、第二十章 治疗慢性心功能不全的药Drugs for the treatment of chronic heart failure谭谭 斌斌湘南学院药理教研室湘南学院药理教研室充血性心力衰竭充血性心力衰竭 chronic(congestive)heart failure，CHF 心脏收缩和舒张功能障碍，动心脏收缩和舒张功能障碍，动 脉系统供血不足，静脉系统脉系统供血不足，静脉系统 （肺循环和体循环）淤血（肺循环和体循环）淤血 静脉系统淤血静脉系统淤血 CHF药物治疗的演变药物治疗的演变心肾模式（洋地黄和利尿药，心肾模式（洋地黄和利尿药，4060年代）年代）心循环模式（强心，利尿心循环模式（强心，

2、利尿+扩血管药，扩血管药，70 80年代）年代）神经内分泌综合调控模式神经内分泌综合调控模式 （受体阻断药，受体阻断药，ACE抑抑制药，制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代年代）现代治疗目标现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量延长寿命，降低病死率和提高生活质量 心功障碍 (收缩功能，舒张功能)输出量 神经激素(RAA，CA)钠水潴留 血容量 静脉淤血 血管收缩 阻抗 顺应性 后负荷 血管肥厚、重构 心肌1受体 心收缩力 顺应性 心肌肥大、重构 回心血量 前负荷 图20-1 心功不全的病理生理学及

3、药物作用的环节 RAA：肾素-血管紧张素-醛固酮：CA：儿茶酚胺；正性肌力药；减后负荷药；减前负荷药；抗RAA系统的药；利尿药；改善心血管病理重构的药物；受体阻断药；改善舒张功能的药物 一、一、CHF时心肌的功能和结构变化时心肌的功能和结构变化 1 1、功能变化、功能变化 影响心功能的因素：影响心功能的因素：收缩性收缩性（Ca2+收缩性收缩性 ）前负荷前负荷（心室肌在舒张末期所承受的（心室肌在舒张末期所承受的 压力，即左室舒张末压）压力，即左室舒张末压）后负荷后负荷（泵血阻力）、（泵血阻力）、耗氧量耗氧量、心率心率 收缩功能障碍（心肌收缩性收缩功能障碍（心肌收缩性 ）舒张功能障碍舒张功能障碍（

4、心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降低）（心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降低）血流动力学参数的变化（心输出量、射血分数、心脏指数、血流动力学参数的变化（心输出量、射血分数、心脏指数、心室压、心室压、dp/dtmax ；左、右室舒张末压、右房压；左、右室舒张末压、右房压 ）.2、结构变化结构变化 心肌细胞凋亡和心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量或坏死（心肌细胞数量 ）心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增 加，心肌组织纤维化加，心肌组织纤维化 心肌肥厚与心室重构（心肌重量心肌肥厚与心室重构（心肌重量 ，致形态，致形态 和功能改变）和功能改变）二、二

5、、CHF神经体液系统的变化（早期代偿，后期恶化）神经体液系统的变化（早期代偿，后期恶化）1、交感神经系统激活交感神经系统激活 NE浓度升高：胞内浓度升高：胞内Ca2+,心肌损伤心肌损伤 血管收缩（后负荷血管收缩（后负荷 ）心率心率 （耗氧量（耗氧量 ）2、肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统（RAAS）激活激活 Ang浓度增高（循环与局部组织）：收缩血浓度增高（循环与局部组织）：收缩血 管、促管、促NE释放，促释放，促ET-1生成，生长因子表达，生成，生长因子表达，心肌肥厚、醛固酮分泌心肌肥厚、醛固酮分泌 3、精氨酸加压素增多：、精氨酸加压素增多：收缩血管收缩血管 4、内皮素增

6、多：、内皮素增多：收缩血管，促生长致心室重构收缩血管，促生长致心室重构 5、肿瘤坏死因子（、肿瘤坏死因子（TNF-）增多）增多（巨噬细胞、（巨噬细胞、心肌细胞分泌）促进炎症反应，负性肌力作用心肌细胞分泌）促进炎症反应，负性肌力作用 6、心房钠尿肽、心房钠尿肽、EDRF、PGI2：排钠利尿、扩张排钠利尿、扩张 血管血管（多为有益（多为有益）第二节第二节、治疗、治疗CHF药物的分类药物的分类 1、强心苷类：、强心苷类：地高辛地高辛等等 2、非强心苷类正性肌力药：、非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农米力农、维司力农等（磷酸二等（磷酸二 酯酶抑制药）酯酶抑制药）3、血管紧张素转化酶抑制药：、血管紧

7、张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利卡托普利、依那普利等等 4、血管紧张素、血管紧张素（AT1）受体拮抗药：）受体拮抗药：氯沙坦氯沙坦等等 5、利尿药、利尿药 ：氢氯噻嗪、呋塞米氢氯噻嗪、呋塞米 6、受体阻断药受体阻断药 ：普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等等 7、血管扩张药：、血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪硝酸异山梨酯、肼屈嗪等等 第三节第三节 强心苷类药物强心苷类药物 强心苷类强心苷类（Cardiac glycosides，1775)来源于植物来源于植物 洋地黄毒苷洋地黄毒苷 地高辛地高辛 毛花苷毛花苷-C 毒毛花苷毒毛花苷-K强心苷强心苷=苷元苷元（配基）（配基

8、）糖糖 甾核、不饱和内酯环甾核、不饱和内酯环 葡萄糖、稀有糖葡萄糖、稀有糖2.糖体内过程体内过程 吸收率吸收率 起效起效 作用消作用消 半衰期半衰期 消除消除 肝肠循环肝肠循环 (%)时间时间 失时间失时间 方式方式 (%)洋地黄毒苷洋地黄毒苷 90-100 2-4h 3-10d 5-7d 肝为主肝为主 26 地高辛地高辛 60-85 1-2h 1-2d 33-36h 60-90%肾排肾排 毛花苷毛花苷C 20-30 10-30 1-1.5d 33h 90-100%少少 minmin毒毛花苷毒毛花苷K K 2-5 5-10 6h 19h 100%少少 min min 肾排肾排药理作用药理作用

9、(一）对心脏的作用一）对心脏的作用 1.1.正性肌力作用正性肌力作用（positive inotropic action)直接作用于心脏（在体、离体、体外培养直接作用于心脏（在体、离体、体外培养 细胞）细胞）收缩加强、敏捷收缩加强、敏捷表现：表现：心脏左室压力上升最大速（心脏左室压力上升最大速（dp/dtmax)心肌最大缩短速率心肌最大缩短速率(Vmax）收缩速）收缩速 度加快（敏捷）度加快（敏捷）左室功能曲线左移、上升（见图）左室功能曲线左移、上升（见图）强心苷强心苷心肌耗氧因素心肌耗氧因素强心苷强心苷作作 功功 耗氧量耗氧量强心苷作用机制强心苷作用机制抑制抑制Na+-K+-ATP酶酶 正性

10、肌力作用：正性肌力作用：酶活性部分抑制（约酶活性部分抑制（约20）Na Na-Ca2+交换交换 内内Ca2+（Ca2+内流、释放内流、释放)中毒机制中毒机制：酶活性抑制酶活性抑制 30%中毒中毒 （心律失常）（心律失常）细胞内失细胞内失K+最大复极电位最大复极电位 细胞内细胞内Ca2+堆积堆积 后除极与触发活动后除极与触发活动（治疗量）（治疗量）（过量）（过量）接近阈电位接近阈电位 自律性自律性 0 0相除极速度、幅度相除极速度、幅度 传导抑制传导抑制对心肌电生理的作用对心肌电生理的作用电生理特性电生理特性 窦房结窦房结 心房心房 房室结房室结 浦肯野纤维浦肯野纤维自律性自律性 降低降低 增高

11、增高传导性传导性 减慢减慢有效不应期有效不应期 缩短缩短 缩短缩短4.对心电图的影响对心电图的影响 治疗量：治疗量：T波压低，双相，倒置波压低，双相，倒置 ST-T波呈鱼钩状波呈鱼钩状 P-R间期延长间期延长（房室传导减慢）（房室传导减慢）Q-T间期缩短间期缩短（复极加快，浦肯（复极加快，浦肯 野纤维、心室肌野纤维、心室肌APD缩短）缩短）P-P间期延长间期延长（心率（心率 ）中毒量：中毒量：各种心律失常各种心律失常（二）对肾脏的作用二）对肾脏的作用 强心苷强心苷 CO 肾血流量肾血流量 Na+-K+-ATP酶酶 （肾小管细胞）（肾小管细胞）Na+重吸收重吸收 利尿利尿 抑制抑制RAASRAA

12、S活性活性（三）（三）对血管的作用对血管的作用 正常人正常人收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少，收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少，心衰病人心衰病人强心苷抑制交感神经，外阻降低，局部强心苷抑制交感神经，外阻降低，局部 血流增加血流增加临床应用临床应用 1.1.CHF：增加心输量，降低舒张末压与容积，改善血流增加心输量，降低舒张末压与容积，改善血流 动力学，缓解症状（水肿、动力学，缓解症状（水肿、呼吸困难），提高呼吸困难），提高 生活质量。生活质量。伴高血压、瓣膜病、先天性心脏病疗伴高血压、瓣膜病、先天性心脏病疗效好效好 严重二尖瓣狭窄及缩窄心包炎严重二尖瓣狭窄及缩窄心包炎无效无效 贫血、甲

13、亢、贫血、甲亢、VitB1缺乏、肺心病、心肌炎诱发缺乏、肺心病、心肌炎诱发 CHF较差较差 2.心律失常心律失常 心房颤动：心房颤动：减慢房室结传导，减慢心室率减慢房室结传导，减慢心室率 心房扑动：心房扑动：缩短心房肌缩短心房肌ERP，房扑，房扑 房颤房颤 心室率心室率 阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速给药方法给药方法不良反应不良反应 1 1、胃肠道反应：、胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛 2 2、神经系统：、神经系统：头痛、疲乏、眩晕、恶梦、视力模糊头痛、疲乏、眩晕、恶梦、视力模糊 色视障碍（黄、绿视）色视障碍（黄、绿视）3 3、心脏毒性：、心脏毒

14、性：室性早搏、房室结性、室性心动过室性早搏、房室结性、室性心动过 速、房室传导阻滞等速、房室传导阻滞等 胞内胞内Ca 2+后除极触发活动后除极触发活动 胞内胞内K+最大舒张电位最大舒张电位 自律性自律性 、传导传导 心律失常心律失常 强心苷强心苷 抑制抑制Na+-K+-ATP酶酶 中毒救治：中毒救治：1.1.停药停药 2.2.血血K+应补应补K+（口服或静滴）（口服或静滴）3.3.心动过缓、传导阻滞心动过缓、传导阻滞（阿托品）（阿托品）4.4.苯妥英钠苯妥英钠（阻止强心苷与受体结合）（阻止强心苷与受体结合）5.5.地高辛抗体地高辛抗体Fab片段片段（中和地高辛）（中和地高辛）五、药物相互作用五

15、、药物相互作用 1 1、奎尼丁奎尼丁提高地高辛血浓度提高地高辛血浓度 （组织置换）（组织置换）2 2、胺碘酮、钙结抗药、普罗帕酮胺碘酮、钙结抗药、普罗帕酮 提高地高辛血浓度提高地高辛血浓度 3 3、苯妥英钠苯妥英钠 地高辛浓度地高辛浓度第四节第四节 肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统抑制醛固酮系统抑制药药一、血管紧张素一、血管紧张素转化酶抑制药转化酶抑制药（ACEI)卡托普利卡托普利（captopril）依那普利（依那普利（enalapril）西拉普利（西拉普利（cilazapril）贝拉普利（贝拉普利（benazapril）雷米普利（雷米普利（ramipril）血管紧张素原血管紧张素

16、原 肾素肾素 Ang 缓激肽缓激肽 PGI2、NO ACE Ang 失活肽失活肽 舒血管舒血管 抗生长增殖抗生长增殖 收缩血管收缩血管 促促NE释放释放 促醛固酮分泌促醛固酮分泌 促促ET-1分泌分泌 促细胞增殖促细胞增殖ACE抑制剂抑制剂1 1、治疗、治疗CHF的作用机制的作用机制 ACEACE抑制药抑制药 抑制循环与局部组织抑制循环与局部组织ACE ACE Ang 缓激肽缓激肽扩张血管，降低前后负荷，扩张血管，降低前后负荷，CO扩张冠脉，增加冠脉供血，保护心肌，增加运动耐量扩张冠脉，增加冠脉供血，保护心肌，增加运动耐量 肾血管阻力，肾血流量，肾小球滤过，肾血管阻力，肾血流量，肾小球滤过，尿

17、量尿量减少醛固酮释放，减轻水钠潴留减少醛固酮释放，减轻水钠潴留减少减少NA释放和释放和ET-1分泌，保护心脏分泌，保护心脏抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆转重构肥厚抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆转重构肥厚逆转重构肥厚的机制逆转重构肥厚的机制Ang增加心肌细胞内增加心肌细胞内DNA、RNA含量，增加蛋白合成含量，增加蛋白合成Ang Ang受体受体 激活多条信号转导途径激活多条信号转导途径Ang与与AT1 结合结合 激活激活PLC 三磷酸肌醇、二酰甘油三磷酸肌醇、二酰甘油 细胞内细胞内Ca 2+激活激活C-fosxc-myc 促细胞生长促细胞生长激活酪氨酸蛋白激酶通路激活酪氨酸蛋白激酶通

18、路 激活核内转录因子激活核内转录因子 促细胞生长促细胞生长激活丝裂原激活的蛋白激酶（激活丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）核蛋白核蛋白 磷酸化磷酸化 促细胞生长促细胞生长2、临床应用广泛用于治疗临床应用广泛用于治疗CHF 改善血流动力学，改善左心室功能改善血流动力学，改善左心室功能 提高运动耐力，逆转心肌重构肥厚提高运动耐力，逆转心肌重构肥厚 改善生活质量，降低死亡率改善生活质量，降低死亡率 为治疗为治疗CHF的基础药物，与利尿药、的基础药物，与利尿药、地高辛合用地高辛合用一、药理作用一、药理作用 水钠排泄水钠排泄 血容量血容量 前负荷前负荷利尿药利尿药 钠排泄钠排泄 胞内胞内Ca2+外围阻力外

19、围阻力 后负荷后负荷 改善心功能，改善心功能，CO，缓解淤血症状，缓解淤血症状二、临床应用二、临床应用 轻度轻度CHF单用噻嗪类单用噻嗪类 中度中度CHF袢利尿药或噻嗪类和袢利尿药或噻嗪类和 留钾利尿药合用留钾利尿药合用 重度重度CHF、慢性、慢性CHF的急性发作、的急性发作、急性肺水肿急性肺水肿呋塞米呋塞米第六节第六节受体阻断药受体阻断药美托洛尔美托洛尔（metoprolol）比素洛尔比素洛尔（bisoprolol）卡维洛尔卡维洛尔（carvedilol）CHF 交感神经活性增高交感神经活性增高 心肌耗氧量，损伤心肌心肌耗氧量，损伤心肌 RAAS活性活性 受体下调（受体下调（肌浆网摄入肌浆网

20、摄入Ca 2+，加剧，加剧 CHF舒张功能障碍）舒张功能障碍）一、药理作用及机制一、药理作用及机制 1 1、阻断、阻断受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性 2 2、上调、上调受体受体恢复对儿茶酚胺的敏感性，促进恢复对儿茶酚胺的敏感性，促进 心肌舒缩功能的协调性心肌舒缩功能的协调性 3 3、抑、抑RAASRAAS和精氨酸加压素的作用，扩张血管，减轻和精氨酸加压素的作用，扩张血管，减轻 水钠潴留，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量水钠潴留，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量 4 4、减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注、减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注 5 5、

21、抗心率失常作用，降低、抗心率失常作用，降低CHF猝死的发生率猝死的发生率 6 6、卡维洛尔阻断、卡维洛尔阻断受体，降低受体，降低后负荷。后负荷。二、临床应用二、临床应用负性肌力作用可能使负性肌力作用可能使CHF恶化（恶化（1975年前禁用）年前禁用）用途：用途：1.1.扩张型心肌病的扩张型心肌病的CHF 2.2.伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗等伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗等 3.3.常规治疗无效者常规治疗无效者应用注意应用注意 1.1.小剂量（大剂量可加重心衰）小剂量（大剂量可加重心衰）2.2.疗效发挥需疗效发挥需23月月 3.3.合用其他抗合用其他抗CHFCHF药（如利尿药、药（如

22、利尿药、ACEI、强心苷等）、强心苷等）4.4.严重心动过缓、左室功能减退、房严重心动过缓、左室功能减退、房 室传导阻滞、低血压及支气管哮喘室传导阻滞、低血压及支气管哮喘 慎用或禁用。慎用或禁用。非苷类正性肌力药非苷类正性肌力药磷酸二酯酶抑制药磷酸二酯酶抑制药米力农米力农（milrinone）维司力农维司力农（vesnarinone）cAMP 正性肌力，扩血管正性肌力，扩血管 磷酸二酯酶（磷酸二酯酶（PDE）（）5AMP 米力农、维司力农米力农、维司力农维司力农维司力农还可促进还可促进Na+内流内流,增加心肌收缩成分对增加心肌收缩成分对Ca2+敏感性；抑敏感性；抑K+通道延长通道延长APD C

23、a2量量血管扩张药血管扩张药 硝酸酯类硝酸酯类（释放（释放NO）肼屈嗪，硝普钠肼屈嗪，硝普钠（NO）哌唑嗪哌唑嗪（阻断（阻断 1 受体）受体）药理作用改善药理作用改善CHF的血流动力学；的血流动力学；扩张静脉扩张静脉 回心血量回心血量 ，降低前负荷，降低前负荷，缓解肺淤血症状缓解肺淤血症状 扩张动脉扩张动脉 降低外阻，降低后负荷，降低外阻，降低后负荷，CO,改善组织缺血改善组织缺血后负荷后负荷注意事项：注意事项：1 1、降压时反射性兴奋交感神经和激活、降压时反射性兴奋交感神经和激活 RAAS；不单用。；不单用。2 2、血压不宜过度降低，不超过、血压不宜过度降低，不超过10-1 15 mmHg。3 3、硝酸酯类耐药现象、硝酸酯类耐药现象 4 4、不作为第一线药，辅助性措施。、不作为第一线药，辅助性措施。