孕激素的临床应用-合肥课件.ppt

1、孕激素的临床应用孕激素的临床应用 达芙通的特点和优达芙通的特点和优势势张 炜复旦大学附属妇产科医院 一、内源性孕激素的来源一、内源性孕激素的来源n非孕期 颗粒黄体细胞 泡膜黄体细胞二、孕激素的生理作用二、孕激素的生理作用n主要作用：雌激素拮抗 使增殖期子宫内膜转化为分泌期 通过负反馈调节，影响垂体促性腺激素的分泌 维持妊娠卵泡卵泡Schindler AE et al.Maturitas 2003;46SI:S7-S16.天然孕激素天然孕激素天然存在天然存在人工合成孕激素人工合成孕激素结构与孕酮或睾酮相关结构与孕酮或睾酮相关三、孕激素的分类三、孕激素的分类17-羟基孕酮羟基孕酮 19-去甲睾酮去

2、甲睾酮 醋酸甲羟孕酮醋酸甲羟孕酮(MPA)醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮醋酸环丙孕酮醋酸环丙孕酮 甾烷甾烷 甲基炔诺酮甲基炔诺酮 诺孕酯诺孕酯 孕二烯酮孕二烯酮 19-去甲孕酮去甲孕酮 曲美孕酮曲美孕酮 雌烷雌烷炔诺酮炔诺酮 =醋酸醋酸炔诺酮炔诺酮(NETA)烯丙雌醇烯丙雌醇 黄体酮黄体酮逆转孕酮逆转孕酮 地屈孕酮地屈孕酮孕激素孕激素孕激素制剂种 类 性 能 制剂规格 作用持续时间 雌素活性 雄素活性 抗雌素 抗雄素天然孕酮 黄体酮 针剂10mg/支 1天 20mg/支 微囊型孕酮 口服制剂100mg/片 1天效能为剂量的1/10孕酮衍生物 甲羟孕酮 片剂2mg,100mg/片 1-3天 (安宫黄体

3、酮)针剂150mg 1-4天 甲地孕酮 片剂1mg/片 1-3天 (妇宁片)氯地孕酮 片剂2mg/片 6mg/片 已酸孕酮 弱 弱 针剂125mg/支 10-14天 醋酸环丙孕酮 片剂1mg/片19去甲睾酮衍生物 炔诺酮 弱 片剂 0.625mg/片 1-3天 (妇康片)18甲基炔诺酮 片剂0.3mg/片 1-3天 异炔诺酮 片剂2.5mg/片 5mg/片 1-3天天然孕激素天然孕激素生产生产从山药或大豆中从山药或大豆中提取薯蓣皂甙元提取薯蓣皂甙元黄体酮黄体酮地屈孕酮地屈孕酮口服黄体酮口服黄体酮 须微粒化后才可被生物利用须微粒化后才可被生物利用 甾体负荷大甾体负荷大 非非-孕激素样代谢产物孕激

4、素样代谢产物 嗜睡嗜睡 地屈孕酮地屈孕酮口服低剂量生效口服低剂量生效甾体负荷小甾体负荷小单一的孕激素效应单一的孕激素效应 专利技术专利技术 九个步骤九个步骤 九个月时间九个月时间 花费昂贵花费昂贵 Schindler et al Maturitas 46,Suppl.1,87,2003OCH3HCH3COCH3OHCH3COCH3CH3地屈孕酮地屈孕酮黄体酮黄体酮地屈孕酮地屈孕酮CH3COCH3CH3OH孕激素雄激素样作用糖皮质激素样作用地屈孕酮MPA+孕酮+地屈孕酮与醋酸甲羟孕酮（地屈孕酮与醋酸甲羟孕酮（MPA）比较）比较醋酸甲羟孕酮醋酸甲羟孕酮(MPA)CH3CH3O6OCOOCOCH3C

5、HSchindler AE et al.Maturitas 2003;46SI:S7-S16.CH3O?10OOHCCH地屈孕酮与炔诺酮比较地屈孕酮与炔诺酮比较炔诺酮炔诺酮孕激素雄激素样作用雌激素样作用地屈孕酮炔诺酮+孕酮Schindler AE et al.Maturitas 2003;46SI:S7-S16.地屈孕酮地屈孕酮CH3COCH3CH3OH 黄体酮和孕激素类药物的生物活性黄体酮和孕激素类药物的生物活性Schindler AE et al.Maturitas 2003;46SI:S/-S16P:孕激素活性孕激素活性 Anti-E:抗雌激素活性抗雌激素活性 E:雌激素活性雌激素活性

6、A:雄激素活性雄激素活性 GlucoC:糖皮质激素活性糖皮质激素活性 Anti-MC:抗盐皮质激素活性抗盐皮质激素活性 各种孕激素的生物学活性比较各种孕激素的生物学活性比较各种孕激素的生物学活性比较各种孕激素的生物学活性比较非绝经期妇女子宫内膜分泌期观察到的理想形态学评分总体形态学评分不使用孕激素炔诺酮dl-甲基炔诺酮醋酸甲羟孕酮地屈孕酮孕酮孕激素有效促使绝经期女性子宫内膜转入分泌期孕激素有效促使绝经期女性子宫内膜转入分泌期孕激素种类每日剂量炔诺酮0.35 mg醋酸甲羟孕酮，MPA5 mg 地屈孕酮10 mg微粒化黄体酮200 mgKing RJ,Whitehead MI Fertil Ste

7、ril.1986 Dec;46(6):1062-6.比较不同的口服孕激素促使子宫内膜达比较不同的口服孕激素促使子宫内膜达到分泌期的剂量到分泌期的剂量1.Schindler AE et al.Maturitas 2003;46SI:S7-S16.2.Cagnacci A et al.Maturitas.2004;48:456-462.常用孕激素制剂的差异常用孕激素制剂的差异孕激素地屈孕酮MPA炔诺酮雄激素样作用 无轻度有雌激素样作用 无无代谢物有糖皮质激素样作用 无有无HDL无影响(糖代谢无影响 对乳房的作用用于治疗乳房涨痛 乳房涨痛 组织培养液中生长中枢神经系统（与对照组相似药理学特征药理学特

8、征20mg/d不影响内源性血浆孕酮水平不影响内源性血浆孕酮水平Balasch J,Vanrell J,Rivera F et al.Fertil Steril 1980;34(1):21-23.-8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 1620151050时间（天数）孕酮的血药浓度（ng/ml）排卵 月经 达芙通20mg/d 对照组推荐剂量范围内，推荐剂量范围内，不抑制女性排卵不抑制女性排卵,无升无升BBT作用作用四、孕激素的基本用法四、孕激素的基本用法u 单孕激素u 雌、孕激素序贯疗法u 雌、孕激素联合周期法u 雌、孕激素联合连续法五、孕激素的临床应用五、孕激素的临床应用

9、n 月经初潮后的最初2年,50-80%为无排卵周期 部分排卵周期 排卵周期 围绝经期：约约20的绝经过渡期妇女出现无排卵功血。的绝经过渡期妇女出现无排卵功血。Caruso-Nicoletti M et al.Ital J Ped 2003;29:110-113.1.功功 血血无排卵功血的内膜特性无排卵功血的内膜特性雌激素过度刺激，无孕激素拮抗A.Jakimiuk 12.ISGE Congress,2006功血治疗功血治疗-止血止血功血治疗功血治疗-调节周期调节周期n人工周期使用地屈孕酮治疗月经周期不规则和功能使用地屈孕酮治疗月经周期不规则和功能失调性子宫出血失调性子宫出血Tabaste JL

10、et al.Rev Fr Gynecol Obstet 1984;79:19-25地屈孕酮可有效缩短月经周期地屈孕酮可有效缩短月经周期2.闭经闭经闭经的诊断孕激素试验达芙通：10 mg闭经的治疗雌3.月经失调月经失调EPP 特点：特点：-保持正常月经周期保持正常月经周期 -对青春期后对青春期后HPO轴的发育成熟没有影响轴的发育成熟没有影响 -不抑制排卵不抑制排卵 -对中枢无致热作用对中枢无致热作用 -无雄激素样作用无雄激素样作用 使用方法：使用方法：于月经周期第于月经周期第11-25天服用地屈孕酮，天服用地屈孕酮，每次服用每次服用10mg，每天，每天2次次Data on file Clinic

11、al Expert Report 2001.International SmPC Dydrogesterone,April 8,2003.地屈孕酮是青春期月经失调的理想制剂地屈孕酮是青春期月经失调的理想制剂 痛经是由于分泌期子宫内膜合成的前列腺素 (PGF2)引起子宫肌层收缩而造成的 孕激素治疗地屈孕酮：通过降低前列腺素的合成率而发挥疗效。于月经周期第5-25天服用10mg/次，bid，至少服用3个周期Speroff L et al.Clinical Gyn Endo and Infert 1999;6:566.4.痛经痛经地屈孕酮治疗痛经的作用机制地屈孕酮治疗痛经的作用机制Zahradnik

12、 HP.Fortschr Med 1984;102(79):79-82.01020304050基线时使用地屈孕酮后46.1 26.911.8 3.1*P0.05经血中的PGF2水平(ug)地屈孕酮治疗青春期女性痛经地屈孕酮治疗青春期女性痛经Ohlenroth G,Hatzmann W.Med Welt 1982;33:645-646.5.子宫内膜增生症子宫内膜增生症n简单型子宫内膜增生：后半周期法，月经周期后半周期，用10-14天，连用36周期 MPA 10mg，qd 地屈孕酮10mg Bid6.子宫内膜息肉子宫内膜息肉n达芙通 后半周期法 月经周期中期后用药，10mg Bid 14天，3个月

13、 全周期法 月经周期5-25天10mg，Bid，3个月nMPA：10mg，qd，三个月复查7.7.1.Fanchin R,Righini C,Olivennes F et al.Hum Reprod 1998;13(7):1968-1974.2.Hidalgo A,Suzano RC,Revuelta MP et al.Gen Pharmacol 1996;27(5):879-885.血清孕激素水平与子宫内膜容受性保持一致血清孕激素水平与子宫内膜容受性保持一致血清孕激素峰值出现在月经周期第2024天（或排卵后的610天），与种植窗完全吻合。早孕丢失发生在黄体中晚期早孕丢失发生在黄体中晚期通常在

14、月经周期第2024天（或排卵后的610天），此时子宫内膜表现出最大的胚胎种植容受性。排斥排斥 还是保护还是保护?滋养层发育中的胚胎母体血供早孕胚胎早孕胚胎母体的胚胎保护性免疫调节母体的胚胎保护性免疫调节Th1Th2蜕膜蜕膜NK活性活性不对称不对称ABs保护性免疫调节保护性免疫调节流产流产 妊娠妊娠 IL-4 IL-10 TGF-2 IL-2 g-IFN TNF-孕酮介导封闭因子孕酮介导封闭因子:胚胎存活的关键胚胎存活的关键1.Eblen AC,Gercel-Taylor C,Shields LBE et al.Fertil Steril 2000;73(2):305-313.2.Faust Z

15、S,Laskerin G,Rukvina D et al.Am J Reprod Immunol 1999;42:71-75.3.Chao K-H,Yang Y-S,Ho H-N et al.Am J Reprod Immunol 1995;34:274-280.4.Raghupathy R,Makhseed M,Azizieh F et al.Cellular Immunology 1999;196:122-130.胎儿母-胎体界面(蜕膜 V1/CD56+细胞和外周血单核细胞)孕酮介导的封闭因子非对称性抗体 结合 无效应器功能无补体无细胞毒性无吞噬作用Th1 TNFIFNIL-2 IL-12

16、 IL-18 Th2IL-3IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13蜕膜NK细胞活性阻断抗体阻断抗体封闭胎儿抗体Th2为主导达芙通达芙通PIBF 阳性细胞(%)Szekeres-Barth J.Gynecological Endocrinology 2001;15(S5):43.地屈孕酮浓度 g/ml01020304050601.5361225501000结果显示结果显示n地屈孕酮能够显著地抑制Th1细胞因子生成。n地屈孕酮诱导Th2细胞因子的生成n从而导致Th1/Th2细胞因子比率的重要转变。孕激素用法及用量孕激素用法及用量n黄体酮注射液20mg/d，qd，im地屈孕酮治疗组地屈孕酮治疗

17、组无治疗措施组无治疗措施组地屈孕酮治疗先兆流产的随机对照研究地屈孕酮治疗先兆流产的随机对照研究（妊娠维持超过（妊娠维持超过2020周）周）首次剂量首次剂量40mg40mg，维持剂量，维持剂量10mg,bid10mg,bid（n=154n=154）Omar et al 2005Omar et al 2005百百分分比比复发性流产地屈孕酮的临床疗效复发性流产地屈孕酮的临床疗效出出生生率率(%)(%)地屈孕酮组地屈孕酮组HCGHCG组组无治疗措施无治疗措施El-Zibdeh 2001El-Zibdeh 2001ATE=18.7%NNT=5ATE=18.7%NNT=5达芙通达芙通1.Houfflin-

18、Debarge V,Subtil D,Puech F.Rev Prat 1998;48:571-575.2.Bacq Y,Sapey T,Brechot MC et al.Hepatology 1997;26:358-364.3.Benifla JL,Dumont M,Levardon M et al.Contracept Fertil Sex 1997;25:165-169.8.子宫内膜异位症和腺肌症子宫内膜异位症和腺肌症达芙通有效缓解子宫内膜异位症的症状达芙通有效缓解子宫内膜异位症的症状达芙通达芙通 可以：可以：显著降低疼痛评分显著降低疼痛评分大多数患者的疼痛消失大多数患者的疼痛消失或或疼

19、痛发生的频率和疼痛疼痛发生的频率和疼痛的严重程度均明显缓解的严重程度均明显缓解Kaiser E,Wagner ThA.TW Gynaekologie 1989;2:386-388.1009080706050403020100治愈有效无效加重主观的临床观察 盆腔妇科触诊检查发现腹腔镜检查发现病人比例10.辅助生殖治疗辅助生殖治疗孕激素的作用 调节P/E2比值 改善黄体功能 改善子宫内膜容受性 提高受孕率 降低流产率原理：原理：IVF周期中的黄体期和正常周期中的黄体期明显不同穿刺抽取卵母细胞时对卵泡的机械损伤 -正常情况下卵泡是孕激素分泌的基础超生理水平的E2促使卵泡溶解GnRH 治疗后一段时间内

20、的黄体不足 垂体功能的完全恢复需要2-3周时间 一项随机临床试验荟萃分析(Soliman S,1994)显示：IVF中HCG或黄体酮的补充可以明显提高妊娠成功率n目前常用的治疗药物：n目前常用治疗药物：HCG OHSS的风险增加IM progesterone 注射部位疼痛PO progesterone 肝脏毒性的风险较大PV progesterone 部分患者不愿意使用阴道内药物Duphaston 口服制剂，患者容易接受用药方法用药方法n 芬吗通芬吗通 1/1017E21mg地屈孕酮地屈孕酮10mg142817E22mg地屈孕酮地屈孕酮10mg1428芬吗通芬吗通 2/10地屈孕酮地屈孕酮5m

21、g128Stevenson J et al.Climacteric 2005;8:352-359芬吗通芬吗通 1/10、芬吗通芬吗通 2/10和血脂代谢和血脂代谢研究设计研究设计:双盲，安慰剂对照，前瞻性，随机化双盲，安慰剂对照，前瞻性，随机化研究对象研究对象:绝经后妇女绝经后妇女,N=579治疗治疗:安慰剂；安慰剂；1 mg 雌二醇联合雌二醇联合5 或或10 mg 地屈孕酮地屈孕酮 2 mg雌二醇联合雌二醇联合10 或或20 mg地屈孕酮地屈孕酮治疗时间治疗时间:4周为一个周期，共周为一个周期，共26个周期个周期Stevenson J et al.Climacteric 2005;8:352

22、-359芬吗通芬吗通 1/10、芬吗通、芬吗通 2/10 和血脂代谢和血脂代谢安慰剂(N=54)1/5mg(N=62)1/10mg(N=74)2/10mg(N=60)2/20mg(N=67)HDL胆固醇增加%第13个周期第26个周期0510152025*与安慰剂组相比，p1 细胞凋亡Franke HR,Vermes I.,Maturitas 2003;46 S1:S55-S58.IMSIMS最新指南最新指南(2007(2007年年2 2月月)：不同孕激素对乳腺癌的影响不同不同孕激素对乳腺癌的影响不同Climacteric 2007,10:181-94小结：达芙通小结：达芙通小结：达芙通小结：达芙通小结：达芙通小结：达芙通