神经元间信息传递的神经化学课件.ppt

1、神经元间信息传递的神经化学v神经信息物质的概念：神经信息物质的概念：在神经系统内部或神经在神经系统内部或神经细胞和靶细胞之间细胞和靶细胞之间传递传递与神经活动有关信息的与神经活动有关信息的化学物质化学物质，包括神经递，包括神经递质、神经调质和神经激质、神经调质和神经激素等。素等。第一节第一节 神经递质与调质概论神经递质与调质概论 一、一、神经递质概念与分类神经递质概念与分类 由一个神经元末梢释放担任信使，作用于次一级神由一个神经元末梢释放担任信使，作用于次一级神经元或效应器细胞膜上相应的经元或效应器细胞膜上相应的受体受体发生发生效应效应的神经的神经化化学物质。学物质。神经递质（神经递质（neu

2、rotransmitter）的基本概念的基本概念特点：特点：传递信息快，作用强，选择性高传递信息快，作用强，选择性高Back in 1920s,Otto Loewi discovered the first neurotransmitter.离体双蛙心灌流实验离体双蛙心灌流实验v 经典神经递质(ACH,NE,DA,5-HT，GLU,GABA等)v 神经肽(阿片肽，速激肽，CRH,NT等)v 其它类型vNO、COv组织胺组织胺(Histamine)v腺苷腺苷(ATP)神经递质的主要特征神经递质的主要特征 1）存在）存在合成合成该递质的该递质的原料和酶系原料和酶系2）贮存于）贮存于囊泡，囊泡，避免

3、被破坏避免被破坏3）突触前）突触前刺激刺激能导致该递质的能导致该递质的释放释放4）递质作用于突触后膜上相应的）递质作用于突触后膜上相应的受体受体，发挥效应，发挥效应5）突触部位存在该类递质的快速）突触部位存在该类递质的快速失活或重摄取失活或重摄取机制机制6）作用可被模拟或阻断（）作用可被模拟或阻断（可干预可干预）神经肽:高频的或成簇的电刺激在神经细胞中，乙酰胆碱是由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰移位酶（胆碱乙酰化酶）的催化作用下合成的。中枢神经递质：指CNS神经元间传递信息的化学物质重症肌无力 (myasthenia gravis,MG)脑内50%以上突触是以Glu为递质的兴奋性突触胞裂外排(结合

4、型变游离型)脑内分布相对集中传出神经系统药物可通过直接作用于受体或影响递质的合成、贮存、释放和灭活发挥药理效应。1）防止脊髓运动神经元在胚胎期发生的凋亡Burst firing肾上腺素受体(NE,E)2）贮存于囊泡，避免被破坏凡含有儿茶酚结构的生物胺类神经递质统称为儿茶酚胺（catecholamines，CA）老年痴呆症的突出病理改变之一:ACTH 促肾上腺皮质激素 39肽经典神经递质(ACH,NE,DA,5-HT，GLU,GABA等)一、神经系统药物作用特点FSH 卵泡刺激素神经递质的分类神经递质的分类 按照生理功能按照生理功能 兴奋性神经递质兴奋性神经递质抑制性神经递质抑制性神经递质 按照

5、分布部位按照分布部位 外周神经递质外周神经递质中枢神经递质中枢神经递质 按照化学性质按照化学性质 胆碱类胆碱类单胺类单胺类氨基酸类氨基酸类肽类肽类嘌呤类嘌呤类脂类等脂类等 NO特殊特殊二、二、神经递质合成与贮存神经递质合成与贮存 合成部位：神经元胞体或轴突末梢的胞浆合成部位：神经元胞体或轴突末梢的胞浆贮存部位：贮存部位：突触前彼此分离的突触囊泡突触前彼此分离的突触囊泡不同的神经递质有不同的神经递质有不同的合成途径不同的合成途径神经递质释放神经递质释放:胞吐胞吐三、三、神经递质释放与清除神经递质释放与清除 神经递质的清除神经递质的清除酶降解酶降解 扩散（重摄取扩散（重摄取）酶降解酶降解重载入重载

6、入四、四、神经调质概念和特征神经调质概念和特征 神经调质（神经调质（neuromodulater）概念）概念 神经元产生的一类化学物质，大多经神经元产生的一类化学物质，大多经G蛋白蛋白耦联并诱发缓慢的突触前或突触后电位。它们虽耦联并诱发缓慢的突触前或突触后电位。它们虽不直接不直接引起突触后生物学效应，却能调节神经递引起突触后生物学效应，却能调节神经递质在突触前的释放及突触后细胞的兴奋性，质在突触前的释放及突触后细胞的兴奋性，调制调制突触后突触后细胞对神经递质的反应细胞对神经递质的反应。特点：作用缓慢而持久，且范围较广特点：作用缓慢而持久，且范围较广v 由神经细胞、胶质细胞或其他分泌细胞分泌由神

7、经细胞、胶质细胞或其他分泌细胞分泌v 对神经递质起对神经递质起调制作用，调制作用，本身不直接负责跨突触本身不直接负责跨突触信号传递或不直接引起效应细胞的功能改变信号传递或不直接引起效应细胞的功能改变v 间接间接调制神经递质在突触前神经末梢的释放及其调制神经递质在突触前神经末梢的释放及其基础活动水平基础活动水平 神经调质主要特征神经调质主要特征五、五、神经递质与调质共存神经递质与调质共存神经递质共存（神经递质共存（neurotransmitter coexistance）一个神经元同时含有多种神经递质或调质以及一个神经元同时含有多种神经递质或调质以及两个神经元之间通过多种化学传递的现象两个神经元

8、之间通过多种化学传递的现象 经典递质储存在经典递质储存在大，小囊泡中，大，小囊泡中，而神经肽与经典而神经肽与经典递质共同储存在递质共同储存在大囊泡中大囊泡中 神经递质与调质间的相互作用神经递质与调质间的相互作用突触前相互调节突触前相互调节释放量释放量突触后相互调节突触后相互调节拮抗或协调拮抗或协调神经传递和调节的形式更加神经传递和调节的形式更加精细和多样化精细和多样化递质共存的递质共存的形式和意义形式和意义第二节第二节 神经递质与调质各论神经递质与调质各论 一、一、神经肽神经肽体内能够传递信息的多肽，主要分布于神经组织。体内能够传递信息的多肽，主要分布于神经组织。不是小分子化合物。不是小分子化

9、合物。神经肽的最初发现神经肽的最初发现 von Euler(1931):P 物质（物质（substance P)。测定垂体后叶加压素（测定垂体后叶加压素（vasopressin,VP）催产素（催产素（oxytocin,OT）。）。Erspamer(60年代年代)两栖动物皮肤活性肽。两栖动物皮肤活性肽。到目前已发现几十种神经肽相应神经肽受体及作用机制的研究也日到目前已发现几十种神经肽相应神经肽受体及作用机制的研究也日新月异。新月异。（一）解剖学分类（一）解剖学分类（按分布和发现的部位分类按分布和发现的部位分类）垂体肽垂体肽ACTH 促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素 39肽肽-MSH -促黑素促黑

10、素 13肽肽 GH 生长激素生长激素 191肽肽 FSH 卵泡刺激素卵泡刺激素 LH 黄体生成素黄体生成素 神经肽的分类神经肽的分类下丘脑下丘脑释放激素释放激素CRH 促皮质素释放激素促皮质素释放激素 41肽肽GHRH 生长激素释放激素生长激素释放激素 44肽肽SS 生长抑素生长抑素 14肽肽 GnRH 促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素 10肽肽TRH 促甲状腺素释放激素促甲状腺素释放激素 3肽肽VP(ADH)加压素（抗利尿激素）加压素（抗利尿激素）9肽肽 OT 催产素催产素 9肽肽脑肠肽脑肠肽1.从脑和胃肠道中均被分离：从脑和胃肠道中均被分离：SP（11肽）、肽）、SS（14肽）、肽）、

11、NT（13肽）、肽）、CCK8（8肽）肽）2.从脑中被分离，从脑中被分离，RIA、ICC示胃肠道中有相示胃肠道中有相 应的物质应的物质 M-ENK（5肽）、肽）、L-ENK（5肽）肽）、-END（31肽）、肽）、TRH（3肽）肽）3.从胃肠道中分离，从胃肠道中分离，RIA、ICC示脑中有相应示脑中有相应 的物质的物质 VIP（28肽）肽）(二二)分子生物学分类（按所属家族分类）分子生物学分类（按所属家族分类）1.速激肽（速激肽（tachykinins）:SP、NKA、NKB、NPK、泡蟾肽、章鱼涎肽、泡蟾肽、章鱼涎肽2.垂体后叶激素：垂体后叶激素：VP、OT3.内阿片肽：内阿片肽：ENK、-E

12、ND、DYN4.胆囊收缩样肽：胆囊收缩样肽：CCK-85.内皮素内皮素6.心钠素心钠素7.胰多肽相关肽等胰多肽相关肽等前神经肽原前神经肽原DNAmRNA转录转录翻译翻译去掉去掉神经肽原神经肽原信号肽信号肽翻译后加工翻译后加工活性肽活性肽神经肽的生物合成神经肽的生物合成前神经肽原的合成前神经肽原的合成信号肽引导前神经肽原的合成信号肽引导前神经肽原的合成神经肽合成、加工、运输和分泌神经肽合成、加工、运输和分泌神经肽的释放和作用方式神经肽的释放和作用方式(一一)释放释放 神经肽的部分功能是作为神经递质来实现的。神经肽的部分功能是作为神经递质来实现的。电刺激或高钾引起细胞膜去极化电刺激或高钾引起细胞膜

13、去极化打开电压依赖性打开电压依赖性钙通道钙通道细胞细胞Ca2+内流内流囊泡释放神经递质和神囊泡释放神经递质和神经肽。经肽。钙通道钙通道:p经典递质：经典递质：T或或N型通道型通道突触区突触区p神经肽神经肽:L型型(或或N型型)通道通道突触外区突触外区电刺激：电刺激：p经典递质：单一或低频率的电刺激经典递质：单一或低频率的电刺激p神经肽神经肽:高频的或成簇的电刺激高频的或成簇的电刺激神经肽的释放神经肽的释放Dense core vesicles are transported down the axon to terminalsDSVs are docked outside the active

14、 zone Released upon large,sustained calcium entry into the cellHigh frequency action potentialsBurst firingStorage of peptide neurotransmittersFischer-Colbrie et al.,1982;Obendorf et al.,1988 Synaptic vesicles=50 nmDense core vesicles=100 nm神经肽的作用方式神经肽的作用方式1.神经递质方式（突触传递方式）神经递质方式（突触传递方式）轴突末梢轴突末梢突触后膜的

15、特异性受体突触后膜的特异性受体突触后神经元突触后神经元或靶细胞产生或靶细胞产生EPSP/IPSP特点：距离近、传递速度快、作用强、选择性专一特点：距离近、传递速度快、作用强、选择性专一2.神经激素方式神经激素方式（神经内分泌方式）（神经内分泌方式）激素激素血循环血循环远隔的靶器官远隔的靶器官3.神经调质方式神经调质方式（突触调制方式）（突触调制方式）以旁分泌的方式，调节突触前终末递质的释放或改变以旁分泌的方式，调节突触前终末递质的释放或改变靶细胞对递质的敏感性。靶细胞对递质的敏感性。特点：弥散速度慢，起效慢，作用较弱，选择性较差特点：弥散速度慢，起效慢，作用较弱，选择性较差。二、二、乙酰胆碱乙

16、酰胆碱1.分布和作用分布和作用外周外周胆碱能纤维胆碱能纤维v副交感神经节后纤维副交感神经节后纤维v交感、副交感神经节前纤维交感、副交感神经节前纤维v躯体运动神经纤维躯体运动神经纤维v支配汗腺的交感神经节后纤维支配汗腺的交感神经节后纤维v骨骼肌的交感舒血管纤维骨骼肌的交感舒血管纤维中枢中枢胆碱能神经元胆碱能神经元v中枢发出的运动神经、脑干网状上行激动系统、纹中枢发出的运动神经、脑干网状上行激动系统、纹状体、边缘系统和大脑皮层等状体、边缘系统和大脑皮层等含毒蕈碱的蘑菇含毒蕈碱的蘑菇含烟碱植物的花含烟碱植物的花v受体受体胆碱能受体胆碱能受体烟碱型受体（烟碱型受体（N N型受体型受体，对烟碱（，对烟碱

17、（nicotinenicotine）比较敏感）比较敏感）节前纤维、躯体运动神经纤维节前纤维、躯体运动神经纤维毒蕈碱受体（毒蕈碱受体（M M型受体型受体，对毒蕈碱（，对毒蕈碱（muscarinemuscarine）比较敏感）比较敏感 ）副交感神经节后纤维副交感神经节后纤维老年痴呆症的突出病理改变之一老年痴呆症的突出病理改变之一:基底前脑复合体胆碱能神经元明显丢失基底前脑复合体胆碱能神经元明显丢失 功能：参与心血管活动、摄食、饮水、睡眠、觉醒、感觉功能：参与心血管活动、摄食、饮水、睡眠、觉醒、感觉和运动、和运动、学习和记忆学习和记忆的调节。的调节。在神经细胞中，乙酰胆碱是由胆碱和乙酰辅酶在神经细胞

18、中，乙酰胆碱是由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱在胆碱乙酰移位酶（胆碱乙酰化酶）的催化作用下合成的。由乙酰移位酶（胆碱乙酰化酶）的催化作用下合成的。由于该酶存在于胞浆中，因此乙酰胆碱在胞浆中合成，合于该酶存在于胞浆中，因此乙酰胆碱在胞浆中合成，合成后由小泡摄取并贮存起来。成后由小泡摄取并贮存起来。2.乙酰胆碱的合成乙酰胆碱的合成v 光敏感光敏感v 易水解易水解v 易被乙酰胆碱酯酶分解易被乙酰胆碱酯酶分解在核周体合成后运在核周体合成后运至末梢的胞浆中至末梢的胞浆中在胆碱能神经末梢在胆碱能神经末梢（富含（富含Mi和和ChAT）合成合成 胆碱、乙酰辅酶胆碱、乙酰辅酶A和和胆碱乙酰基转移酶胆碱乙酰基转移酶3.贮

19、存和释放贮存和释放v 胞浆内合成，后进入囊泡贮存，结合型胞浆内合成，后进入囊泡贮存，结合型Achv 胞裂外排胞裂外排(结合型变游离型结合型变游离型)4.重摄取和失活重摄取和失活 在突触间隙，大部分在突触间隙，大部分Ach在在AchE的作用下水的作用下水解成解成胆碱胆碱和和乙酸乙酸而失去活性而失去活性 Ach迅速被迅速被AchE降解降解,Ach在突触间隙在突触间隙弥散弥散的量很的量很小小 胆碱胆碱可被可被再摄取再摄取转运回突触前末梢，调控突转运回突触前末梢，调控突触间隙触间隙Ach浓度浓度胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂（ChEI）抑制）抑制AchE，造成突触间隙Ach聚集，延长Ach作用密胆碱抑制

20、胆碱再摄取密胆碱抑制胆碱再摄取黑寡妇毒蜘蛛毒黑寡妇毒蜘蛛毒液促胞吐液促胞吐肉毒杆菌毒素肉毒杆菌毒素抑制胞吐抑制胞吐烟碱或毒蕈碱烟碱或毒蕈碱刺激受体刺激受体箭毒阻断受体箭毒阻断受体v可逆性可逆性ChEI(毒扁豆碱和新斯的明毒扁豆碱和新斯的明)可使可使AchE失活失活4小时左小时左右，常用于青光眼、重症肌无力及肠道平滑肌功能障碍右，常用于青光眼、重症肌无力及肠道平滑肌功能障碍v中枢作用的中枢作用的ChEI(他克林和多奈哌齐等他克林和多奈哌齐等)可使可使AD患者中枢患者中枢Ach浓度增加，缓解浓度增加，缓解AD 的认知功能障碍的认知功能障碍不可逆不可逆ChEI磷酸化磷酸化AchE，使之不易水解，酶难

21、以恢复，久后，使之不易水解，酶难以恢复，久后，还会导致酶完全不可活化，称为酶的还会导致酶完全不可活化，称为酶的“老化老化”。有机磷杀虫剂。有机磷杀虫剂（如敌百虫、对硫磷等）属此类不可逆性（如敌百虫、对硫磷等）属此类不可逆性AchE抑制剂。抑制剂。5.胆碱能突触的药理学胆碱能突触的药理学ACh乙酰胆碱的生理功能：乙酰胆碱的生理功能：参与镇痛；增进学习与记忆能力；调节觉醒与睡眠；参与镇痛；增进学习与记忆能力；调节觉醒与睡眠；参与体温调节；参与摄食和饮水；升高血压作用；参与体温调节；参与摄食和饮水；升高血压作用；对维持机体的运动与感觉有意义。对维持机体的运动与感觉有意义。大大S：“肉毒杆菌改变了女明

22、星的生命肉毒杆菌改变了女明星的生命”。二、二、儿茶酚胺类儿茶酚胺类v 化学结构化学结构v凡含有儿茶酚结构的生物胺类神经凡含有儿茶酚结构的生物胺类神经递质统称为儿茶酚胺递质统称为儿茶酚胺（catecholamines，CA）v人脑内仅约人脑内仅约0.0005%的神经元是以的神经元是以CA作为神经递质作为神经递质 v对脑内所有的回路系统有调节作用，对脑内所有的回路系统有调节作用，通过促进和削弱神经元之间的联系，通过促进和削弱神经元之间的联系，调节脑内回路系统的可塑性调节脑内回路系统的可塑性单单胺胺类类儿茶儿茶酚胺酚胺DANEE 5-HT组胺组胺 v 合成合成胞浆中胞浆中 囊泡中囊泡中 原料：原料：

23、血液中的血液中的酪氨酸酪氨酸 限速酶限速酶 1.去甲肾上腺素去甲肾上腺素外周肾上腺素能神经纤维：外周肾上腺素能神经纤维：绝大多数交感神经节后纤维绝大多数交感神经节后纤维中枢肾上腺素神经元中枢肾上腺素神经元 主要位于主要位于低位脑干低位脑干中脑网状结构、脑桥的蓝斑、延髓网中脑网状结构、脑桥的蓝斑、延髓网状结构腹外侧部分状结构腹外侧部分v 分布分布主要由交感节后神经元和脑内主要由交感节后神经元和脑内肾上腺素能神经末梢肾上腺素能神经末梢合合成和分泌，是后者释放的主要递质，也是一种激素，成和分泌，是后者释放的主要递质，也是一种激素，由肾上腺髓质合成和分泌，由肾上腺髓质合成和分泌，v 合成与分解合成与分

24、解 在囊泡内进行在囊泡内进行 神经摄取神经摄取 非神经摄取非神经摄取 单胺氧化酶单胺氧化酶v 作用作用作为作为脑干网状结构上行激动系统脑干网状结构上行激动系统的重要组成部分，的重要组成部分，维持大脑皮质维持大脑皮质觉醒觉醒，参与，参与情感情感调节调节调节体温、摄食、心血管活动调节体温、摄食、心血管活动在针刺镇痛和吗啡镇痛中起作用在针刺镇痛和吗啡镇痛中起作用在在CNS抑制抑制or兴奋兴奋?？脑内脑内NE减少，表减少，表现精神抑郁；过现精神抑郁；过量表现出狂躁量表现出狂躁 2.多巴胺多巴胺分布分布 脑内分布相对集中脑内分布相对集中中脑黑质、间脑中脑黑质、间脑、嗅脑、嗅脑v受体受体 多巴胺受体（多巴

25、胺受体（DAR）D1型型D2型型产自黑质，贮存于纹状体产自黑质，贮存于纹状体参与对参与对躯体运动，垂体内躯体运动，垂体内分泌，精神活动分泌，精神活动的调节的调节v黑质黑质-纹状体纹状体通路通路DA功能减弱帕金森病功能减弱帕金森病 治疗：补充治疗：补充DA的绝对不足或使用的绝对不足或使用DA受体激动药受体激动药v 纹状体纹状体DA亢进亨廷顿（亢进亨廷顿（Huntington）舞蹈病）舞蹈病v中脑中脑-边缘系统和中脑边缘系统和中脑-皮质通路皮质通路DA（D2）受体功）受体功能亢进能亢进精神分裂症精神分裂症 治疗：治疗：DA受体拮抗药受体拮抗药贮存：多巴胺能神经末梢的囊泡贮存：多巴胺能神经末梢的囊泡

26、 不含多巴胺不含多巴胺-羟化酶羟化酶代谢：酶促降解，与代谢：酶促降解，与NE相似，更新速度更快相似，更新速度更快 脑内脑内DA的代谢产物：的代谢产物：HVA(同型香草酸同型香草酸)v 贮存与代谢贮存与代谢单胺类神经递质与多动单胺类神经递质与多动症、抽动症的发病有着症、抽动症的发病有着根本联系根本联系 递质失衡递质失衡三、三、兴奋性氨基酸兴奋性氨基酸（EAA）谷氨酸（谷氨酸（Glu）天冬氨酸（天冬氨酸（Asp）兴奋性神经递质：兴奋性神经递质：v 几乎脑内所有信息传递回路都有几乎脑内所有信息传递回路都有EAA参与参与v Glu是脑内主要的兴奋性神经递质，对大脑普遍是脑内主要的兴奋性神经递质，对大脑

27、普遍的兴奋作用的兴奋作用v 脑内脑内50%以上突触是以以上突触是以Glu为递质的兴奋性突触为递质的兴奋性突触v 在学习、记忆、神经元的可塑性，神经系统发育，在学习、记忆、神经元的可塑性，神经系统发育，缺血性脑病、癫痫、脑外伤和老年性中枢退行性疾缺血性脑病、癫痫、脑外伤和老年性中枢退行性疾病等疾病的发病过程发挥重要作用。病等疾病的发病过程发挥重要作用。脑内脑内Glu合成合成（1）谷氨酰胺（）谷氨酰胺（glutamine，Gln）经）经谷氨酰胺酶谷氨酰胺酶水解水解（2）-酮戊二酸通过酮戊二酸通过的的转氨基转氨基作用作用Glu-Gln循环：谷氨酸能神经元释放至突触间隙的循环：谷氨酸能神经元释放至突触

28、间隙的Glu在激活相应受体的同时在激活相应受体的同时向周围弥散，可被相邻的胶质细胞摄取，进入胶质细胞的向周围弥散，可被相邻的胶质细胞摄取，进入胶质细胞的Glu经谷氨酰胺脱羧经谷氨酰胺脱羧酶合成酶合成Gln转运出胶质细胞，部分被谷氨酸能神经元摄取形成神经元和胶质细转运出胶质细胞，部分被谷氨酸能神经元摄取形成神经元和胶质细胞之间的胞之间的“Glu-Gln循环循环”。四、四、抑制性氨基酸抑制性氨基酸（IAA）GABA：-氨基丁酸氨基丁酸主要分布于中枢神经系统中，周围神经系统和其他主要分布于中枢神经系统中，周围神经系统和其他组织中很少。在脑内含量很高。组织中很少。在脑内含量很高。Gly：甘氨酸：甘氨酸

29、是结构最简单的氨基酸，广泛存在于体内各组织中，是结构最简单的氨基酸，广泛存在于体内各组织中，在神经系统中一脊髓含量最高，是主要的存在于脊在神经系统中一脊髓含量最高，是主要的存在于脊髓的抑制性神经递质。髓的抑制性神经递质。-丙氨酸丙氨酸牛黄酸牛黄酸GABA主要生理功能是：主要生理功能是：抗焦虑作用；抗惊厥作用；抗焦虑作用；抗惊厥作用；镇痛作用；抑制摄食活动；调节腺垂体和神经垂体镇痛作用；抑制摄食活动；调节腺垂体和神经垂体的分泌。的分泌。Gly的主要功能是：的主要功能是：对感觉和运动进行抑制性调控。对感觉和运动进行抑制性调控。第三节第三节 神经营养因子神经营养因子神经营养因子（神经营养因子（neu

30、rotrophic factors，NTFs）：）：一组超出普通维持生存所必需的基本营养物质一组超出普通维持生存所必需的基本营养物质以外的，对神经细胞起以外的，对神经细胞起特殊营养作用特殊营养作用的的多肽多肽分子，分子，是诸多细胞生长调节因子中的一类。是诸多细胞生长调节因子中的一类。v 参与调节发育过程中的神经元存活参与调节发育过程中的神经元存活v 促进神经细胞的生长和延长生存时间促进神经细胞的生长和延长生存时间v 促进胚胎发育、细胞分化、创伤愈合促进胚胎发育、细胞分化、创伤愈合v 参与免疫调节及至肿瘤发生等参与免疫调节及至肿瘤发生等 一、一、分类分类 根据结构同源性以及产生生物学效应共同的信

31、号转导机制分类。根据结构同源性以及产生生物学效应共同的信号转导机制分类。表表 神经营养因子及其受体神经营养因子及其受体 神经营养因子家族及其代表成员神经营养因子家族及其代表成员 神经营养因子受体家族及其代表成员神经营养因子受体家族及其代表成员 神经营养素家族神经营养素家族 Trk(R-PTKs)胶质细胞源性神经营养因子家族胶质细胞源性神经营养因子家族 与与Ret偶联偶联 睫状神经生长因子家族睫状神经生长因子家族与与Janus激酶（激酶（JAK）偶联）偶联 表皮生长因子家族表皮生长因子家族ErbB（R-PTKs）其他生长因子其他生长因子受体受体-蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶白介素及相关细胞因子白

32、介素及相关细胞因子涉及多种涉及多种转化生长因子（转化生长因子（TGF）家族）家族受体蛋白丝氨酸受体蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶其他细胞因子其他细胞因子涉及多种涉及多种趋化因子趋化因子G蛋白偶联受体蛋白偶联受体二、二、代谢和作用方式代谢和作用方式v 源于靶细胞而源于靶细胞而逆向营养逆向营养神经元神经元v 某些贮存于某些贮存于大致密囊泡大致密囊泡内内 v 通过蛋白质通过蛋白质降解降解而终止其信号而终止其信号v 作用很复杂，主要通过信息的逆向传递、旁分泌传递、作用很复杂，主要通过信息的逆向传递、旁分泌传递、自分泌传递、信息顺向传递和非分泌作用等方式发挥效应自分泌传递、信息顺向传递和非分泌作用等方

33、式发挥效应三、三、神经营养素家族神经营养素家族（neurotrophins,NT）v 碱性的小分子蛋白质碱性的小分子蛋白质v 氨基酸组成约氨基酸组成约50%同源同源v 均通过均通过Trk受体受体v 胞内信号转导机制相同胞内信号转导机制相同 特征特征神经生长因子神经生长因子(NGF)脑源性神经营养因子（脑源性神经营养因子（BDNF）神经营养素神经营养素-3（NT-3）神经营养素神经营养素-4（NT-4）NT-6、NT-7（源自鱼类）（源自鱼类）成员成员（1）NGF的结构与分布的结构与分布v 五聚体五聚体蛋白，分子量为蛋白，分子量为140 KD，2个个、1个个和和2个个亚单位亚单位v 亚单位亚单位

34、含有含有118个氨基个氨基酸残基，是酸残基，是NGF与受体结与受体结合的关键区域合的关键区域v主要分布于中枢和周围神主要分布于中枢和周围神经系统经系统X-ray crystallographic structures of NGF alone and bound to p75NTR1.神经生长因子神经生长因子（Nerve Growth Factor,NGF）（2）NGF的主要生物学效应的主要生物学效应 在发育期在发育期 1)诱导神经纤维定向生长诱导神经纤维定向生长2)控制神经元存活的数量控制神经元存活的数量3)刺激某些神经元胞体和树突的发育刺激某些神经元胞体和树突的发育4)影响神经纤维支配靶区

35、的密度，如影响神经纤维支配靶区的密度，如NGF水平高的水平高的器官，交感神经纤维分布的密度大器官，交感神经纤维分布的密度大5)促进神经元的分化，使神经元胞体增大、树突发促进神经元的分化，使神经元胞体增大、树突发育、轴突生长育、轴突生长6）引起神经元胞体内蛋白质合成、糖、脂肪代谢引起神经元胞体内蛋白质合成、糖、脂肪代谢7）促进微丝和微管蛋白的合成和微管的磷酸化等促进微丝和微管蛋白的合成和微管的磷酸化等 在成年期在成年期 v 神经元对神经元对NGF的依赖下降的依赖下降v 部分交感及成熟的感觉神经元、前脑胆碱能神部分交感及成熟的感觉神经元、前脑胆碱能神经元需依赖经元需依赖NGF存活存活v NGF与学

36、习记忆密切相关与学习记忆密切相关v 神经受损伤后，效应神经元及靶区神经受损伤后，效应神经元及靶区NGF水平增水平增高，有利于轴突的再生高，有利于轴突的再生 v NGF对非神经系统也有作用对非神经系统也有作用2.脑源性神经营养因子脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)分布分布 脑（以海马、皮层最多）脑（以海马、皮层最多）脊髓脊髓肌肉、心、肺肌肉、心、肺 v 1982年年Barde等在猪脑提取液中分离获得等在猪脑提取液中分离获得v 1989年其基因被克隆、测序年其基因被克隆、测序v 分子量分子量13 KD，由，由120个氨基酸组成，与个氨

37、基酸组成，与NGF有有50%60%同源同源 BDNF生物学效应生物学效应 1）防止脊髓）防止脊髓运动神经元运动神经元在胚胎期发生的凋亡在胚胎期发生的凋亡2）维持成年运动神经元的存活）维持成年运动神经元的存活3)促进病变神经元的存活和轴突再生促进病变神经元的存活和轴突再生4)对对其他神经元其他神经元的作用的作用星形胶质细胞（红）星形胶质细胞（红）表达表达BDNF（黄），（黄），作用于神经元（蓝）作用于神经元（蓝）第四节 神经系统药物作用 一、一、神经系统药物作用特点神经系统药物作用特点1.外周神经系统药理特点外周神经系统药理特点外周神外周神经系统经系统 传出神经传出神经传入神经传入神经 植物神经

38、系统（自主神经系统）植物神经系统（自主神经系统）运动神经系统运动神经系统传出神经系统药物可通过直接作用于传出神经系统药物可通过直接作用于受体受体或影响或影响递质的递质的合成合成、贮存贮存、释放释放和和灭活灭活发挥药理效应。发挥药理效应。药物直接与受体结合，产生与递质相似的作用，称药物直接与受体结合，产生与递质相似的作用，称激动剂（激动剂（agonist）药物与受体结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，妨碍递质与受体药物与受体结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，妨碍递质与受体的结合，阻断了冲动的传递，产生与递质相反的作用，称的结合，阻断了冲动的传递，产生与递质相反的作用，称阻断剂阻断剂（blo

39、cker）或拮抗剂（）或拮抗剂（antagonist）直接作用于受体的药物直接作用于受体的药物v直接影响递质生物合成直接影响递质生物合成工具药（无临床价值）工具药（无临床价值）v影响递质的转化影响递质的转化如新斯的明抑制胆碱酯酶如新斯的明抑制胆碱酯酶 v影响递质转运和贮存影响递质转运和贮存如麻黄素促如麻黄素促NE释放释放v影响递质在神经末梢的贮存影响递质在神经末梢的贮存 如利舍平抑制囊如利舍平抑制囊泡对泡对NE的摄取的摄取2.中枢神经系统药理学特点中枢神经系统药理学特点两类两类 中枢兴奋药（中枢兴奋药（）中枢抑制药中枢抑制药（）CNS（）（）：抑制表现为镇静、抑郁、睡眠和昏迷等：抑制表现为镇静

40、、抑郁、睡眠和昏迷等 CNS（）（）：兴奋性表现由弱到强分别为欣快、失眠、：兴奋性表现由弱到强分别为欣快、失眠、不安、幻觉、妄想、躁狂和惊厥等不安、幻觉、妄想、躁狂和惊厥等v 大多数作用于大多数作用于CNS的药物作用方式是的药物作用方式是影响突触影响突触化学传递化学传递的的某一环节某一环节，导致相应功能的改变，导致相应功能的改变（包括干扰递质的合成、贮存、释放和灭活过程，（包括干扰递质的合成、贮存、释放和灭活过程，激活和阻断受体等）激活和阻断受体等）v 少数药物少数药物影响影响神经细胞的神经细胞的能量代谢能量代谢和和膜稳定性，膜稳定性，呈呈非特异性非特异性作用无竞争性拮抗药和特效解毒药作用无竞

41、争性拮抗药和特效解毒药二、二、传出神经系统受体和药物靶点传出神经系统受体和药物靶点1.乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体M胆碱受体胆碱受体:对毒蕈碱（对毒蕈碱（muscarine）比较敏感）比较敏感 N胆碱受体胆碱受体:对烟碱（对烟碱（nicotine）比较敏感）比较敏感G蛋白偶联受体蛋白偶联受体配体门控离子通道配体门控离子通道M受体激动剂受体激动剂 毒蕈碱毒蕈碱（muscarine）毛果芸香碱毛果芸香碱（Pilocarpine，即匹罗卡品）：眼和腺体即匹罗卡品）：眼和腺体槟榔碱槟榔碱（arecoline）:中枢兴奋中枢兴奋卡巴胆碱卡巴胆碱（Carbamylcholine,carbachol）M受体拮抗

42、剂受体拮抗剂 阿托品阿托品（atropine）东莨菪碱东莨菪碱（scopolamine）苯扎托品苯扎托品（benztropine）苯海索苯海索（thihexyphenidyl）N受体的阻断剂受体的阻断剂箭毒毒素箭毒毒素(curare):阻断肌肉阻断肌肉nAChRs引起瘫痪引起瘫痪琥珀酰胆碱琥珀酰胆碱(succinylcholine):麻醉的辅助用药麻醉的辅助用药 六甲胺六甲胺(hexamethonium)美加明美加明(mecamylamine)箭毒箭毒重症肌无力重症肌无力 (myasthenia gravis,MG)显著症状：显著症状：肌无力和易疲劳肌无力和易疲劳发病原因发病原因：机体存在对抗

43、肌肉：机体存在对抗肌肉N受体的自身抗体受体的自身抗体常规治疗常规治疗：用：用AchE抑制剂延抑制剂延长长Ach在突触间隙停留时间在突触间隙停留时间 GABA主要生理功能是：抗焦虑作用；二、神经递质合成与贮存2:平滑肌细胞膜ACh乙酰胆碱的生理功能：大S：“肉毒杆菌改变了女明星的生命”。可逆性ChEI(毒扁豆碱和新斯的明)可使AchE失活4小时左右，常用于青光眼、重症肌无力及肠道平滑肌功能障碍组织胺(Histamine)分子量13 KD，由120个氨基酸组成，与NGF有50%60%同源VP(ADH)加压素（抗利尿激素）9肽第四节 神经系统药物作用Burst firing三、神经递质释放与清除参与

44、对躯体运动，垂体内分泌，精神活动的调节Dense core vesicles are transported down the axon to terminalsAch迅速被AchE降解,Ach在突触间隙弥散的量很小肾肾上上腺腺素素受受体体 受体受体 受体受体 1:NE能神经支配的效应器细胞膜能神经支配的效应器细胞膜 2:突触前膜、脂肪细胞和内脏及血突触前膜、脂肪细胞和内脏及血管平滑肌细胞膜管平滑肌细胞膜 1:心肌细胞膜心肌细胞膜 2:平滑肌细胞膜平滑肌细胞膜 3:脂肪细胞脂肪细胞 多数交感神经节后纤维释放多数交感神经节后纤维释放NE，效应取决于受体，效应取决于受体2.肾上腺素受体肾上腺素受体

45、(NE,E)效应效应受体激动剂受体激动剂 1、2：去甲肾上腺素去甲肾上腺素，肾上腺素，肾上腺素，派唑嗪派唑嗪 酚妥拉明酚妥拉明 1：麻黄碱麻黄碱，去氧肾上腺素，去氧肾上腺素 吲哚拉明吲哚拉明2：羟甲唑林羟甲唑林，可乐定，可乐定 育亨宾育亨宾受体拮抗剂受体拮抗剂v 与与受体结合：平滑肌效应主要为受体结合：平滑肌效应主要为兴奋性兴奋性v 与与受体结合：受体结合：平滑肌效应是平滑肌效应是抑制性抑制性的的 心肌效应是心肌效应是兴奋性兴奋性受体亚型受体亚型激动剂激动剂拮抗剂拮抗剂1异丙肾上腺素异丙肾上腺素阿普洛尔阿普洛尔2:特布他林特布他林舒喘林舒喘林1和和2普萘洛尔普萘洛尔（心得安）（心得安）三、三、

46、中枢神经受体与药物靶点中枢神经受体与药物靶点 v中枢神经递质中枢神经递质：指：指CNS神经元间传递信息的化学物质神经元间传递信息的化学物质v作用于作用于CNS的药物主要通过影响的药物主要通过影响突触传递突触传递药理效应药理效应CNS乙酰胆碱乙酰胆碱受体受体谷氨酸受体谷氨酸受体-氨基丁酸氨基丁酸受体受体甘氨酸甘氨酸受体受体 肾上腺素肾上腺素受体受体 多巴胺多巴胺受体受体 5-羟色胺羟色胺受体受体 组胺组胺受体受体 神经肽神经肽受体受体 神经营养因子神经营养因子受体受体 嘌呤嘌呤受体受体 KAKA1.谷氨酸受体谷氨酸受体NMDA受体受体AMPA受体受体KA受体受体 离子型谷氨酸受体离子型谷氨酸受体

47、（iGluR）亲代谢型谷氨酸受体亲代谢型谷氨酸受体（mGluR）（1）NMDA受体受体v 由由NR1和和NR2两个亚单位组成两个亚单位组成v 广泛分布于广泛分布于CNS，大脑皮层和海马分布最多，大脑皮层和海马分布最多v 独特的独特的双重门控双重门控通道：通道：被激活后，主要对被激活后，主要对Ca2+有通透性，有通透性，介导持续、缓慢的去极化过程介导持续、缓慢的去极化过程v 突触传递过程中，突触传递过程中，NMDA受体的激活需要非受体的激活需要非NMDA受受体尤其是体尤其是AMPA受体的参与受体的参与v 受多种因子的调控：受多种因子的调控：内源性强啡肽、渗透压、氧化剂、硫内源性强啡肽、渗透压、氧化剂、硫酸类固醇及酸类固醇及Zn2+等对等对NMDA受体产生抑制作用；花生四烯酸、受体产生抑制作用；花生四烯酸、组胺等则产生兴奋作用组胺等则产生兴奋作用v 涉及涉及学习学习和和记忆记忆形成等过程形成等过程v 功能丧失功能丧失会导致很多疾病，包括会导致很多疾病，包括PD、精神分、精神分裂症和中风裂症和中风v NMDA受体受体过度激动过度激动可使大脑产生包括神经可使大脑产生包括神经元坏死和细胞凋亡的神经损害元坏死和细胞凋亡的神经损害v NMDA受体是研制治疗多种受体是研制治疗多种神经精神疾病药神经精神疾病药物物的重要的重要靶点靶点 功功 能能