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1、药 物 化 学 Medicinal Chemistry 何明华,第一章 绪论,Introduction,本章主要内容,一. 药物化学的研究对象和任务 二.药物化学的历史 三.药物的命名 四. 如何学习药物化学,一. 药物化学的研究对象和任务,（一）药物化学的研究对象 （二）药物化学的研究任务,（一）药物化学的研究对象,药物 特殊化学品 用来预防、治疗、诊断疾病， 或为了调节人体生理机能、提高生活质量、保持身体健康,药品的法律定义,指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的的调节人的生理机能并规定有适应症、用法和用量的物质。 包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性

2、药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。 药品管理法57条,药物的特性,物质性 特殊化学品 生物活性 预防、治疗、诊断疾病 调节人体生理机能,药物的物质性,化学本质： 分子式、分子量、化学结构 性状、理化性质 不是精神的、虚幻的 阿司匹林 C9H8O4 MW: 180.2,药物的生物活性,药理作用 治疗作用、毒副作用,药物的分类,按作用部位分类： 作用于外周神经的药物 作用于中枢神经的药物 按治疗疾病分类 化学治疗药 抗肿瘤药物 ,（二）药物化学的研究内容,药物化学定义 药物化学是一门发现与发明新药，合成化学药物，阐明药物化学性质，研究药物分子与机体细胞之间相互作用规律的综合性学科。 Medic

3、inal Chemistry Pharmaceutical Chemistry,交叉学科,药物化学是化学和生命学科的交叉学科,药物化学是药学领域各学科的带头学科,化学,生命科学 （医学、药理学、病理学、 微生物学、基因组学）,药物化学,药理学,药物代谢动力学,药事管理学,毒理学,生物化学,药物分析学,药剂学,执业药师资格考试,本科生毕业后工作三年可考 专业知识一100分 药物化学50分 药剂学50分 专业知识二100分 药物分析50分 药理学50分,（二）药物化学的主要任务,1.为有效利用现有化学药物提供理论基础。 为剂型的选择; 临床合理用药; 药物的分析检验奠定化学基础; 药物的保存提供指

4、导。,2.为化学药物的生产提供经济 合理的方法和工艺,研究药物合成路线及生产工艺条件，提高合成设计水平，研制新原料、新工艺、新技术、新方法和新试剂是药物化学另一项基本任务. 化学制药工艺学药物合成设计,3.探索研究开发新药的途径和方法，创制新的化学药.,当今药物化学的首要任务：,二 药物化学的历史,（一）药物化学的起源 （二）化学药物的发展,（一）药物化学的起源：,1起源于古代的炼丹术、炼金术。 2做为一门学科始于19世纪 19世纪初从植物中寻找有效成份,319世纪中期有机化学的发展，慢慢促使其发展成一门独立学科。,1868年第一次提出化学结构与生理活性有一定联系 提出了化学治疗（Chemot

5、herapy）的概念 1878年提出了受体（Receptor）概念 提出了药效基团的概念,（二）化学药物的发展,药物的发展可分为: 发现阶段(Discovery) 发展阶段(Development) 设计阶段(Design),药物发现阶段(Discovery),时间:19世纪末20世纪30年代 特征: 从动物植物体内分离、纯制和测定许多天然产物，这些天然产物具有某种生理或药理活性，直接被用作药物。,(二)化学药物发展阶段(Devolopment),时间：20世纪30年代20世纪60年代 特征：合成药物大量涌现。 “药物发展的黄金时期” 1、发展药物化学的一些基本原理（电子等排原理、拼合原理、前

6、药原理）；总结了发现新药的基本方法。,药物发展阶段(Devolopment),2.发展了寻找新药的途径方法: 利用先导化合物寻找新药; 从药物的代谢产物中寻找新药; 根据代谢拮抗原理寻找新药； 从药物的副作用寻找新药； 根据药物的作用靶点寻找新药。,发展阶段,、药物安全性问题：（致癌、致畸、致突） 沙利度胺(thalidomide)俗称反应停，本有良好的镇静作用，但有致畸作用， 曾造成数千例畸胎，在药物发展史上是沉痛的教训。 手性异构体: S-异构体致畸 R-异构体不致畸 沙利度胺 邻苯二甲酰谷氨酸,药物发展阶段(Devolopment),4.药物作用靶点: 受体、离子通道、酶、核酸、蛋白质,

7、常见与受体有关的药物,常见与受体有关的药物,常见与受体有关的药物,酶的活性中心,酶的催化作用,常见与酶有关的药物,常见与酶有关的药物,钾离子通道,药物的设计阶段(Design),时间：20世纪70年代 特点：多学科性和综合性 1.合理药物设计： 依据生物化学、酶学、分子生物学及分子遗传学等领域的研究成果，针对这些基础研究所揭示的包括、酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物作用靶位，以及对其结构、功能的深入了解，并参考内源性配体或天然底物的化学结构特征设计新的药物分子。以发现作用于靶点的药物。,合理药物设计分为直接设计和间接设计两种 直接药物设计： 在已知靶物质三维结构的前提下，运用定向设计原理，

8、根据靶物质的结构要求利用计算机图形学的研究，直接设计新药分子；,间接药物设计： 在靶物质结构未知的情况下，利用药物分子与靶物质的互补性，探索一系列已知药物的三维结构与生物活性的定量关系，反推出靶物质的结构，从而设计新药,药物的设计阶段(Design),2.组合化学： 通过设计利用固相合成的手段在同一时间内合成大量的不同结构顺序或不同取代基及取代位置的化合物,建立起分子多样性的化学库.这样的化学库结合高通量筛选技术,进行大范围、快速、高速的活性筛选，以发现和寻找新的药物。,新化合物的设计及合成,现有有机化合物 (如染料、植物提取物),体内外动物模型进行初筛,进一步药效学试验 进一步药理学实验,对

9、先导化合物进行结构修饰,临床试验,药物,传统的新药研究与开发模式,先导化合物 天然产物、大量筛选、 文献专利,新化合物的合成,结构分析和 化合物设计 SA推测 新类似物的预测 全新设计,生物活性测定及药效学实验,配体3D结构 QSAR、受体模建、3DQSAR,配体受体三维结构、同源蛋白模建,配体受体三维结构 X-RAY NMR,生物信息学和组合化学,临床前研究,理化性 质、3D小分子库,分子生物学 受体蛋白质克隆、表达等,生物化学 受体蛋白质的纯化、结构表征,以受体实验结构为基础的循环,以蛋白质结构模型为基础的循环,以小分子为基础的循环,基本循环,来源,如有可能,3D蛋白质结构、序列库,现代的

10、新药开发与研究的内容,后基因时代,我国医药工业的情况,49年以后建立了完整的医药工业体系 原料药大国，制剂小国 创新能力低，仿制能力强 发展潜力大，市场广阔,三 药物的命名,分类 1通用名 2化学名 3商品名 熟悉药物名称的重要性,（一）.通用名：,中国药品通用名称 (中国药典委员会根据世界卫生组织推荐使用的国际非专有药品名称编写的),INN,以世界卫生组织（WHO) 推荐使用的国际非专有药品名称为依据 （International Non-proprietary Names for Pharmaceutical Substance） 结合我国具体情况而制定的 中文的INN,INN 的作用,避

11、免 药名混乱 一药多名和一名多药 布洛芬片 芬必得 贝思,INN 采用的部分词干的中文译名表,-cillin 西林 青霉素类 抗生素 cef- 头孢 头孢菌素类 抗生素 -conazole 康唑 咪康唑类 抗真菌药 -oxacin 沙星 萘啶酸类 合成抗菌药 -vir 韦 阿昔洛韦类 抗病毒药 -nidazole 硝唑 甲硝唑类 抗菌药 -caine 卡因 普鲁卡因 局部麻醉药,采用INN 词干的好处,同类药物有同样的词干 根据药名可估计药物的结构和作用, 中文名尽量与英文名对应，音译。如：Procaine 普鲁卡因 Aspirin 阿司匹林 简单有机物可用化学名。 如：乙醚,药理作用相似药物

12、 Cimetidine 西咪替丁 后缀 tidine Ranitidine 雷尼替丁 Famotidine 法莫替丁 局部麻醉药 Cocaine 可卡因 后缀 caine Procaine 普鲁卡因 Lidocaine 利多卡因 头孢类抗生素 Cefaclor 头孢龙罗 前缀 Cef Cefradine 头孢柱定 Ceftizoxime 头孢唑肟,原来已有意译的药名也统一为系列名称 ampicillin原译氨苄青霉素，现译氨苄西林 oxacillin原译苯唑青霉素， 现译苯唑西林 cimetidine原译甲氰咪胍， 现译西咪替丁,近年国外发展的系列药物增多，很难一一意译，药典委员会主张译音 p

13、ropranolol心得安 propranolol普萘洛尔 alprenolol心得舒 alprenolol阿普洛尔 practolol心得宁 practolol普托洛尔 pindolol心得静 pindolol吲哚洛尔,（二）.化学名：,国际上通用的名称 根据化学结构式进行的命名 （最准确的命名） 原则以美国化学文摘为依据， 母核+取代基,化学名的命名方法,1，以母体名称作为主体名 2，用介词连缀上取代基或官能团的名称 3，按规定的顺序注出取代基或官能团的 位次 次序法则,杂环母核的命名,母核前的基团次序,中文命名 应按立体化学中的次序规则（Sequence Rule）进行命名 小的原子或基

14、团在先，大的在后 英文命名 按基团的字母顺序排列,次序规则的原则,1, 原子序数大者较优 Cl O C H 2, 逐次比较 3，双键为联2个相同原子 4，低于4，可补假想原子（序数0）,如：盐酸硫胺（VitaminB1） 氯化-4-甲基-3（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基-5-（2-羟乙基）噻唑嗡盐酸盐,例：盐酸利多卡因 选定乙酰胺(acetamide)为母体， 中文化学名：2-(二乙氨基)-N-( 2,6-二甲基苯基)乙酰胺盐酸盐一水合物 英文化学名：2-(Diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide hydrochloride monoh

15、ydrate,药师应掌握化学名,掌握准确的药物结构 可研究药物的化学性质 查阅药物文献 医师 用通用名开处方,（三）.商品名：,制药企业为保护自己所开发产品的生产权和市场占有权而使用的名称。 如：百服宁/扑热息痛,四 本课程学习要求,1.了解各类药物的发展 2. 掌握药物分类和化学结构类型 3. 掌握药物化学结构与理化性质的关系 4. 药物化学结构与生物活性的关系,本课程主要学习要求,5. 各类药物中选择重点药物讨论其化学结构、化学名、合成路线、理化性质及应用特点,本课程学习要求,6. 药物研究与开发的途径和方法 寻找先导化合物的方法; 从先导化合物研发新药的方法; 药物修饰的方法.,重点药物

16、的学习内容,教学辅导书,徐正主编 药物化学学习指导,本章主要内容（总结）,一. 药物化学的研究对象和任务 二.药物化学的历史 三.药物的命名 四. 如何学习药物化学,思考题,1药物化学的研究内容和任务包括那些？ 2举出两种药物的通用名、化学名和商品名。,参考书,1北医大，仉文生 药物化学 2中国药科大 彭司勋 药物化学 3Burg Medicinal Chemistry 4Fley Medicinal Chemistry 5分子药理方面的书 6其他。,第二章 中枢神经系统药物,Central Nervous System Drugs,中枢神经系统,中枢神经的血脑屏障,第一节 镇静催眠药,Sed

17、ative-hypnotics,催眠药和镇静药,催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物 镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。 1998年预计有2160万美国人患有失眠，在欧洲和日本为3070万.,催眠镇静与剂量的关系,镇静催眠药的分类,按化学结构分为三类： 巴比妥类 苯二氮 类 其它类,地西泮 Diazepam,安定 苯甲二氮,结构与命名,1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮,结构特点,苯二氮 类 苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核,发现 氯氮 -(利眠宁),Chlordiazepoxide（Librium），第一个 临床治疗神经官能症 如紧张、焦虑和失

18、眠的药物,Chlordiazepoxide 的结构简化,氧和脒结构 不是活性的必要部分 结构简化发现本品,发现过程,苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉N-氧化物 氯氮 地西泮diazepam （Roche的目标化合物） （反应的主要产物无活性） （反应的副产物有活性） （结构简化产物）,作用特点,较好的抗焦虑和镇静催眠作用 安全范围大 目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物,理化性质,1，水解性,理化性质 -水解性,酰胺 烯胺,可逆性水解,在体温和酸性条件下，4、5位间开环在中性时，重新环合,体内的水解与开环,在胃酸作用下，4，5 开环进入碱性肠道，又闭环 4，5 开环，不影响生物利用度,针对

19、1，2位水解的研究,在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行 （如-NO2或三唑环等） 硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。,药物作用,发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用 主要用于治疗神经官能症,作用机理,作用机理,苯二氮 受体是一种复合受体，它位于-氨 基丁酸(GABA)受体附近，当BZ与其受体结合 时,会引起临近GABA受体结构变化,激活GABA 受体,促其与抑制性递质GABA结合,使氯通道 开放,氯离子内流,细胞膜超极化,抑制兴奋的神 经元从而发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及 抗惊厥作用.,结构修饰： 1、1,2修饰: 增强药物与

20、受体的亲和力和代谢稳定性,三唑仑 Triazolam,1，2位有强的吸电子基团（三唑环等） 水解反应几乎都在4，5位上进行。,Triazolam 结构特点,1，2位并合而成。 在苯二氮卓的1，2位 并入三唑环， 增强了 药物与受体的亲和力 和代谢稳定性， 从而增强了药物生理活性,结构修饰：,2、4,5位修饰：,结构修饰改造,3、苯环的生物电子等排：,药物代谢,在肝脏进行 去甲基（NHCH3） C-3的羟基化 羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出,Oxazepam 的由来,从代谢产物发现新药： 奥沙西泮（去甲羟安定）,代谢物研究发现的镇静催眠药,奥沙西泮 替马西泮 劳拉西泮,构效关系,Oxazepa

21、m 的作用,很好的催眠、镇静活性 C-3为手性中心，具旋光 右旋体的作用 左旋体,异戊巴比妥 Amobarbital,结构与命名,5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮,添加氢,5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮,结构特点,环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物 5位被乙基和异戊基双取代,合成,反向合成法 典型反应法,巴比妥类药物的合成通法,丙二酸二乙酯的合成方法,理化性质,1，酸性 2，水解性 3，鉴别反应 与金属离子反应,理化性质 -酸性,pKa为7.9 溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液,异戊巴比妥钠,钠盐易溶于水，可作注射用药 水溶液

22、呈碱性 10% 钠盐水溶液pH为9.5,异戊巴比妥钠与酸反应,水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，可析出沉淀,理化性质 -水解性,酰脲结构易水解 其钠盐水溶液放置易水解,水解速度与温度,水解速度与温度有关 10%溶液于35贮存时，在一个月内分解达22% 如于1贮存，二个月基本无变化,注射剂使用注意,为避免注射剂水解失效 不能预先配制，进行加热灭菌， 须制成粉针剂，临用时溶解。,理化性质 -鉴别反应,与金属离子反应（铜、汞、银） a, 与铜盐作用能产生类似双缩脲的紫色络和物,硝酸汞试液作用,b, 硝酸汞试液作用 白色胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中,硝酸银试液作用,c,硝酸银试液作用 银盐

23、沉淀,药物代谢,部分在肝脏代谢 氧化成5-(3-羟基-3-甲基丁基) 5-乙基巴比妥 成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外,其它巴比妥类药物,类型 药物名称 长时 巴比妥 苯巴比妥 中时 异戊巴比妥 环己烯巴比妥 短时 司可巴比妥 戊巴比妥 超短时 海锁巴比妥 硫喷妥钠,巴比妥药物的构效关系,巴比妥酸无镇静催眠作用 当5位的两个氢被取代后才呈现活性,巴比妥药物的构效关系,5位不同基团取代成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢-药物的理化性质 作用时间长短-药物的体内代谢速度,构效关系,（1）、解离常数 （2）、脂水分配系数 （3）、体内的代谢过程,药物的分子和离子形式,应有适当的解离度 以分子形式

24、透过生物膜 以离子形式产生作用,解离度与药效的关系,在生理pH7.4的条件下体内解离度 影响进入脑内药物的量 影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢,巴比妥类的 pKa 与解离率,pKa 未解离% 巴比妥酸 4.12 0.05 苯巴比妥酸 3.75 0.02 苯巴比妥 7.4 0 50 丙烯巴比妥 7.7 66.61 异戊巴比妥 7.9 75.97 戊巴比妥 8.0 79.92 海琐巴比妥 8.4 90.91,巴比妥酸无活性,巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用,巴比妥酸易解离的解释,药物应有合适的解离度,分子态易于吸收及进入中枢发挥作用

25、Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91% Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快,作用与脂水分配系数的关系,一定的脂水分配系数 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 溶于水在体液中转运 溶于脂透过细胞膜,脂水分配系数,脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后 P = C0/Cw 非水相常用正辛醇,脂水分配系数与吸收,5位双取代基的总碳数,总碳数以4-8为最好 使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用,起效快的结构特点,碳数超过8，具有惊厥作用 在酰亚胺氮引入甲基，也

26、可降低酸性和增加脂溶性 如Hexobarbital pKa为7.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快。 若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。,Thiopental Sodium,将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 Thiopental Sodium，起效快,不易氧化可长效,5位取代基的氧化 巴比妥类药物代谢的主要途径 饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长 由于不易被氧化而重吸收,短效巴比妥的结构特点,5位取代基为支链或不饱和时，代谢迅速， 主要以代谢产物形式排出体外 镇静、催眠作用时间短,思考题,1.写出巴比妥类药物的基本结构，为什么巴比妥酸无活性？ 2.为什么苯巴比妥

27、显弱酸性，可与碱成盐。为什么苯巴比妥钠须制成粉针剂？,三、非苯二氮 类GABAA受体激动剂,咪唑并吡啶类：唑吡坦 zolpidem 第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 常用酒石酸盐,三、非苯二氮 类GABAA受体激动剂,咪唑并吡啶类：扎来普隆 zaleplon 苯二氮 1受体完全激动剂 镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用 还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂 副作用较小，没有精神依赖性,思考题,1.写出苯二氮 类的基本结构及化学命名 ? 2.地西泮在体内胃肠道发生什么样的化学变化？对其生物利用度有何影响？ 3.艾司唑仑化学结构与地西泮有何区别，对活性有何影响？ 4.苯二

28、氮 类的基本结构中1，3，7位引入取代基，对活性有何影响？,第二节 抗癫痫药,Antiepileptics,癫痫病理,大脑功能失调综合症 由于大脑局部病灶 神经元兴奋性过高 产生阵发性放电 并向周围扩散,癫痫的分类,大发作 小发作 精神运动性 发作局限性发作 癫痫持续状态,抗癫痫药物分类,按化学结构分为： 环内酰脲类 苯并二氮卓类 其它类,一 环内酰脲结构类,二、苯并二氮 类,镇静、催眠、抗焦虑作用 抗惊厥作用，用于控制各种癫痫 如氯硝西泮、氯巴占等,氯硝西泮 氯巴占 clonazepam clobazam,主要学习内容,苯妥英钠 Phenytoin Sodium 卡马西平 Carbamaze

29、pine,苯妥英钠 Phenytoin Sodium,大伦丁钠（Dilantin Sodium）,结构和命名,5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐,合成,理化性质,1，吸湿性和酸性 2，水解 3，鉴别反应,吸湿性和酸性,钠盐具有吸湿性 空气中 易吸收CO2，析出苯妥英 水溶液呈碱性 苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3 pKa 3.9，6.35 ),水解性,水解 （环状酰脲结构） 与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）,鉴别反应,加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀 不溶于氨溶液中,鉴别反应,吡啶硫酸铜溶液 作用生成蓝色络盐 （用于鉴别Phenytoin

30、 Sodium与巴比妥 类药物）。,体内代谢,主要被肝微粒体酶代谢 具有“饱和代谢动力学”的特点 如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应 约20%以原形由尿排出,主要代谢产物,无活性的5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲 与葡萄糖醛酸结合排出体外,作用,治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 但对小发作无效,卡马西平 Carbamazepine,酰胺咪嗪,结构和命名,5H-二苯并b，f氮杂卓-5-甲酰胺,结构特点,2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂 卓类化合物 二个苯环通过烯键相连形成共轭体系 具有尿素的结构,合成,理化性质,1. 稳定性 2. 鉴别反应,稳定

31、性,在干燥状态及室温下较稳定 片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3 可能是由于生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致,避光保存,长时间光照，固体表面由白变橙黄色,鉴别反应,硝酸处理 -加热数分钟后，产生橙色的颜色反应,代谢途径,在肝脏广泛代谢 代谢物主要自尿排出,一部分自粪便排出初级代谢物Carbamazepine的10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性,体内代谢,作用,从胃肠道吸收 由于水溶性差，故吸收较慢且不规则 用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发 作 作用机理与Phenytoin Sodium相似,相关药物,10位引入羰基，得到Oxcarbozepine Oxcarbozep

32、ine的耐受性更好,丙戊酸钠Sodium Valproate,2-丙基缬草酸钠,作用,能抑制GABA的代谢，提高脑内GABA的 浓度 抑制痫性冲动的扩散，从而发挥抗癫痫作用， 广谱抗癫痫药 口服易吸收,前药,酰胺衍生物-丙戊酰胺（Valpromide） 广谱、作用强，见效快而毒性低的抗癫 痫药,普罗加比 Progabide,Progabide 的结构特点,载体联结前药,由一个活性药物（原药）和一个可被酶 除去的载体部分联结的前药 通常在体内经酶水解释放出原药,前药的作用,二苯亚甲基使药物极性减少，更易进入脑内,在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢而发挥作用,作用,作用于GABA受

33、体发挥作用 对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好 的治疗效果 口服吸收迅速,生物转化过程,主要学习内容,苯妥英钠 Phenytoin Sodium 卡马西平 Carbamazepine,第三节 抗精神失常药,Antipsychotic Drugs 抗精神失常药是用来治疗精神疾病的一类药物。 主要包括： 抗精神病(精神分裂症)药（Antipsychotic drugs） 抗焦虑药 (Antianxiety drugs) 抗抑郁药 (Antidepressant drugs) 抗躁狂药 (Antimanic drugs),抗精神病药,抗精神病药 不影响意识 控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 激活精神

34、，改善退缩、淡漠等症状 强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药,药物特点,具有不同程度的镇静作用 抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用 长期应用一般无成瘾性,作用机制,目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关 本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能,化学结构分类,1, 吩噻嗪类 2, 噻吨类（硫杂蒽类） 3, 丁酰苯类 4, 二苯氮卓类 5, 其它类,盐酸氯丙嗪,Chlorpromazine Hydrochloride 冬眠灵,结构和命名,N，N-二甲基-2-氯-10H吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐-,三环类抗精神病药物,母环吩噻嗪的基本结构

35、为两个苯环，联结一个含硫和氮原子的主环的三环结构化合物,三环类抗精神病药物,不在同一平面 二个苯环沿N-S轴折叠形成平面角,发现,在研究抗组织胺药异丙嗪过程中，发现 具镇静作用 并能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间,发现,研究构效关系 发现Chlorpromazine（1952）具有很强的抗精神失常作用 为精神病的化学治疗开辟了新的领域,理化性质,1，还原性 2, 鉴别反应,还原性,有苯并噻嗪母环，易被氧化 注射液在日光作用下引起变质，pH值下降 部分病人用药后发生严重的光化毒反应,光化毒反应,用抗氧剂,注射液中加入抗氧剂可阻止变色 对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等,鉴别反应,a, 本品

36、水溶液遇氧化剂时氧化变色 加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色,鉴别反应,b,与三氯化铁试液作用 显稳定的红色 c, 苦味酸盐结晶 （mp.175179）,临床应用,多方面的药理作用，安定作用较强 治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等,X-线衍射结构测定,Chlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠,2-位的氯原子的作用,引起分子不对称性 抗精神病作用药物的重要的结构特征侧链倾斜于含氯原子的苯核 失去氯则无抗精神病作用,合成分析,吩噻嗪的合成,盐酸氯丙嗪的合成,氯丙嗪结构改造后的药物,乙酰丙嗪 奋乃静,氟奋乃静 三氟拉嗪 哌泊塞嗪 美索达嗪,Chlorproma

37、zine 类的构效关系,电子等排原理:,指和分子中的某些原子或基团具有类似的电 子或立体构型的一些基团,用这些基团取代 分子中的那些原子或基团后,可使药物分子的 理化性质发生改变,从而影响药物的活性.,经典的电子等排体,一价等排体: F Cl Br I OH NH2 SH PH2 二价等排体: 键角108+3 112+2 111+3 111.5+3 ,经典的电子等排体,三价等排体: -N= -P= -As= -Sb= -CH= 四价等排体: =C= =N+= =P+= =As+= =Sb+= 环内等排体: -CH=CH- -S- -O- -NH-,2噻吨类: 以氯普噻吨(泰尔登)为例 结构中具

38、有噻吨母环和碱性侧链，属硫杂蒽类抗精神 病药，是在吩噻嗪类抗精神病药结构改造中，将吩噻 嗪环氮原子换为碳原子，并通过双键与侧链相连而发 现的另一种结构类型的抗精神病药物。,氯普噻吨分子结构中存在双键，有顺式和反 式两种异构体 顺式 反式 顺式的抗精神病作用为反式的8倍，这可能是 顺式异构体能与多巴胺分子部分重叠所致。,氯普塞吨结构改造后的药物,3丁酰苯类 :氟哌啶醇 Haloperidol,化学名: 1-(4-氟苯基)-4-4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶-1-丁酮,本品化学结构与吩噻嗪类不同，但药理作用、临床用途相似。为了克服本品的缺点，寻找作用好且毒性低的药物，对本类药物进行了大量的

39、构效关系研究，并由此主要围绕碱性杂环还进行结构改造，其构效关系见下图：,构效关系,羰基被还原,或被氧、硫原子替代成醚或硫醚活性下降,以氟原子取代中枢作用最强,六元环碱基取代活性最好,六元碱基对位应有取代基,以三个碳原子最好,其它药物,4苯二氮 类,氯氮平 Clozapine 非经典抗精神病药,较少产生锥体外系反应,基本不产生迟发性运动障碍.但有骨髓毒性.,结构特点,属苯二氮 类抗精神病药 三环母核不在同一平面 使哌嗪环自由旋转受限,作用,广谱抗精神病药，作用强 临床用以治疗多种类型精神分裂症 锥体外系反应轻 对其它药物治疗无效的病人也可能有效,作用靶点,可以增高多巴胺的更新率 同于其它抗精神病

40、药 但阻断多巴胺受体的作用弱,治疗毒性,在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中 产生硫醚类代谢物 从而产生毒性,氯氮平结构改造后的药物,洛沙平 氯塞平 阿莫沙平,构效关系,集中在2，5，8位的取代 得到一系列常用药物,研究目标,分开抗精神病作用与锥体外系副作用 Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍,非经典的抗精神病药,利培酮 奥氮平,第四节 抗抑郁药,抑郁症属精神病 表现 情绪异常低落 常有强烈的自杀倾向,抑郁症的机制,可能与脑内神经递质浓度的降低有关 去甲肾上腺素（NE） 5-羟色胺（5-HT）,抗抑郁药,分类: 1. 三环类(去甲肾上腺素重摄取抑

41、制剂 ) 2. 单胺氧化酶抑制剂 3. 5-羟色胺再摄去剂抑制剂,234,1.去甲肾上腺素重摄取抑制剂 （三环类抗抑郁药）,发现过程：,1. 三环类,1）二苯并氮杂卓 类抗抑郁药:,（2）二苯并环庚二烯类抗抑郁药：,盐酸阿米替林 Amitriptyline Hydrochloride Amitriptyline 是对丙米嗪类结构改造过程中，受硫杂蒽类药物一演变过程的启发，采用生物电子等排原理，以碳原子代替二苯并氮杂卓母核中的氮原子，并通过双键与侧链相连而发现的,阿米替林结构改造后的药物,-X- 多塞平 -O- 度硫平 -S-,2.单胺氧化酶抑制剂,异烟肼 异丙烟肼 溴法罗明 托洛沙明 吗氯贝胺

42、,3. 5-羟色胺再摄取抑制剂,氟西汀 去甲氟西汀 此类药物选择性强，副作用明显小于三环类药物。,氟西汀,Fluoxetine 百忧解,结构与化学名,N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐,立体结构和代谢,含手性碳原子 用外消旋体，S-体的活性较强 本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除 在体内S-体的代谢消除较慢,作用与机制,选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI） 提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪 用于抗抑郁，选择性强 与三环类抗抑郁药相比 疗效相当 较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性,同类药物,氯伏沙明 氟伏沙明 Clovoxam

43、ine Fluvoxamine 舍曲林 吲达品 Sertraline Indalpine,思考题,1. 写出抗精神病药物主要结构类型，各举出一例药物。 2.氯丙嗪、奋乃静为什么易被氧化变色？ 3.抗抑郁药主要分为那几类？各举出一例药物。,第五节 镇痛药,Analgesics,疼痛,作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映 保护性警觉机能 许多疾病的常见症状,疼痛,剧烈疼痛使病人感觉痛苦 引起血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克而危及生命,镇痛药,对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物 不影响意识 不干扰神经冲动的传导 不影响触觉及听觉等,麻醉性 镇痛药,（Narcotic Analgesi

44、cs) “连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品” 联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻）,珍爱生命，远离毒品,毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉； 用药后极短时间，可产生“毒瘾”； 大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡。,作用分类,阿片受体激动剂 阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂） 阿片受体拮抗剂,来源分类,吗啡类镇痛药（天然） 合成镇痛药 内源性阿片样肽类,吗啡 Morphine,Morpheus n.希神摩尔莆神(睡梦之神), 催眠物,结构和命名,17-甲基-4, 5-环氧-7, 8-二脱氢吗啡喃-3,

45、6-二醇盐酸盐三水合物,结构特点,部分氢化菲核(phenanthrene) 五个环组成的刚性分子 整个分子呈T型,光学活性,天然存在的Morphine为左旋体 五个手性碳: C-5、C-6、C-9、C-13、C-14,几何异构,乙胺链与C-5、6、14上的氢顺式 乙胺链与C-4，5的氧桥反式,环的 并合,B/C环呈顺式 C/D环呈反式 十氢萘 C/E环呈顺式,来源,罂粟科（papaveraccae）罂粟 未成熟果的浆汁 阿片中至少含有25种生物碱 Morphine含量最高，是主要镇痛成分,262,阿片成分,吗 啡 10 %,可待因 0.5 %,蒂巴因 0.2 %,罂粟碱 1.0 %,那可丁 6

46、.0 %,发展 - Timeline,理化性质,1，酸碱性 2，还原性 3，脱水及分子重排 4，鉴别反应,酸碱性,Morphine为两性物质 pKa (HA) 9.9 pKa (HB+) 8.0,碱性,叔氮原子呈碱性，pKa (HB+) 8.0 能与酸生成稳定的盐 如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等 临床上常用盐酸盐,酸性,3位酚羟基显弱酸性 pKa 9.9 可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解 不与NH4OH成盐溶解,还原性,含酚及氮杂环 Morphine及其盐类易被氧化 吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色,氧化生成物,双吗啡（伪吗啡） N-氧化吗啡,机理,自由基反应 空气中的氧、日光和紫外线

47、照射或铁离子可促进此反应 与溶液pH值有关,脱水及分子重排,生成阿朴吗啡 对呕吐中枢有显著兴奋作用 临床上用作催吐剂,阿朴吗啡的性质,具邻苯二酚结构 易被氧化 可被稀硝酸氧化为邻二醌呈红色,吗啡的鉴别反应,a, 铁氰化钾+三氯化铁作用 b, 中性三氯化铁试液 c, 甲醛硫酸试液 d, 钼酸铵硫酸溶液 e, 稀硫酸+碘酸钾溶液+氨水 f, 亚硝酸反应,鉴别反应,a, 铁氰化钾可使Morphine氧化为Dimorphine，本身还原为亚铁氰化钾再与三氯化铁作用，则生成亚铁氰化铁而显蓝色 可待因无此反应,鉴别反应,B, 中性三氯化铁试液 呈蓝色,鉴别反应,C, 与甲醛硫酸试液（Marquis反应）呈蓝紫色 D, 与钼酸铵硫酸溶液（Frhde反应）显紫色，继变蓝色，最后变为棕色,吸收与代谢,口服易自胃肠