肿瘤研究需要新思路和新技术课件.ppt

1、1l Cancer claims 7.6 million deaths l 12.7 million new cases occurl Increase to 27 million new cancer cases and 17.5 million deaths in 2050 simply due to the growth and aging of the populationGlobal Cancer 200823科学家带来的喜悦！科学家带来的喜悦！4新发肿瘤病例新发肿瘤病例12001200万万/年年,种类大于种类大于100100种种 Types&Geographical Differe

2、ncesGlobal Cancer 2008567resectionchemotherapyradiotherapybiotherapyprediction89肿瘤研究的肿瘤研究的思路思路对吗对吗？肿瘤防治的肿瘤防治的方法方法对吗对吗？101818世纪世纪 1919世纪世纪 2121世纪世纪肿瘤是局部病变肿瘤是局部病变治疗治疗：手术切除手术切除癌是细胞疾病癌是细胞疾病治疗：局部放、化疗治疗：局部放、化疗全身疾病的局部表现全身疾病的局部表现治疗：治疗：综合疗法综合疗法11InitiationInitiationPromotionPromotionProgressionProgressionMut

3、ationMutationProliferationProliferationInvade&SpreadInvade&SpreadStages of Cancer FormationStages of Cancer FormationUnspecializedUnspecializedCellCellInitiatedInitiatedCellCellBenignBenignTumorTumorMalignantMalignantTumorTumorLatency Period,20 years or moreLatency Period,20 years or more12 Small su

4、bpopulation of cells within tumors(1%)highly efficient in tumor initiation Display stem-like characteristics of self-renewal,enhanced proliferation,and multipotent differentiation13肿瘤防治少有突破的原因肿瘤防治少有突破的原因?14肿瘤研究新思路肿瘤研究新思路肿瘤研究新技术肿瘤研究新技术15整合医学研究整合医学研究Integrative Medical Research 整体整体 器官器官 细胞细胞 分子分子 整体整

5、体用系统整合的视觉重新看生命用系统整合的视觉重新看生命系统生物学系统生物学17研究一个生物体系的所有组份及由其相互作用形成研究一个生物体系的所有组份及由其相互作用形成的生命活动网络、网络经受各种扰动时的动态变化的生命活动网络、网络经受各种扰动时的动态变化和构建生命活动的数学模型并用以预测表型与行为和构建生命活动的数学模型并用以预测表型与行为;由分解向在分解基础上的由分解向在分解基础上的整合整合发展发展由实验科学向由实验科学向定量预测定量预测的科学发展的科学发展 “组学组学”等关键技术及其平台是重要支撑条件等关键技术及其平台是重要支撑条件18系系 统统 生生 物物 学学 的的 技技 术术 平平

6、台台19病毒与宿主病毒与宿主癌细胞与微环境癌细胞与微环境肿瘤异质性肿瘤异质性遗传与肿瘤遗传与肿瘤2021Robert F.Furchgott Louis J.Ignarro Ferid Murad 从基础到临床、从临床到基础的双向转化性研究从基础到临床、从临床到基础的双向转化性研究From bench to bedside,From bedside to bench.转化医学研究转化医学研究Translational Medical Research问题：问题：23p28 accelerates metastasis via PI3K/AKT/HIF-1 pathways.Reduces Oc

7、t4 degradation through binding to wwp2 p28 enhances ubiquitilation and degradation of p53 to suppress apoptosis;p28 accelerates RB degradation to promote proliferation;p28 binds to RelA and retains NF-B in cytoplasm through nuclear export;Hepatology 2010,2011,2012Cell Research 2008,2009,2010Gastroen

8、terology 2005,2012 24 随着基础科学的发展，人们对于疾病过程的认识有了随着基础科学的发展，人们对于疾病过程的认识有了巨大进步，但对于癌症的挑战，目前只取得微弱进展，主巨大进步，但对于癌症的挑战，目前只取得微弱进展，主要由于：要由于：?25 Clinical ResearchDiscovery Research26Bridge the gap?27转化医学转化医学 个体基因组和疾病的个体基因组和疾病的全基因组关联研究全基因组关联研究疾病治疗反应和预后疾病治疗反应和预后的评估与预测的评估与预测 基于分子分型的基于分子分型的个体化治疗个体化治疗分子标志物的鉴定、分子标志物的鉴定、

9、应用及循证医学研究应用及循证医学研究28,双向运行，螺旋上升双向运行，螺旋上升临床需求基础研究29National Center for Liver Cancer Reaearch30炎症与肿瘤炎症与肿瘤 Inflammation&CancerBarry J.Marshall J.Robin Warren重新审视炎症在肿瘤中的重要性重新审视炎症在肿瘤中的重要性2010年年Cell 前沿论坛前沿论坛以以“老问题，新挑战老问题，新挑战”为主题，宣告了炎症研究的为主题，宣告了炎症研究的“王者归来王者归来”防御机制防御机制两面性两面性Resolving&Nonresolving inflammatio

10、nText红、肿、热、痛红、肿、热、痛 炎性细胞炎性细胞 细胞因子细胞因子 微环境微环境 34 “可控性可控性”炎症炎症Resolving inflammation “非可控性非可控性”炎症炎症Nonresolving inflammation某些不确定因素存在下（持续或低强度的刺激、靶组某些不确定因素存在下（持续或低强度的刺激、靶组织处于长期或过度反应）炎症无法从抗感染、组织损织处于长期或过度反应）炎症无法从抗感染、组织损伤模式下转变成为平衡稳定状态，导致炎症持续进行伤模式下转变成为平衡稳定状态，导致炎症持续进行 在正常状态下，当损伤因素消除后，炎症反应随即在正常状态下，当损伤因素消除后，炎

11、症反应随即终结，之后转变成为一种高度活跃、精细调控的平终结，之后转变成为一种高度活跃、精细调控的平衡状态衡状态，成为可控性炎症，成为可控性炎症Cell 2010 35Nonresolving inflammation contributes significantly to the pathogenesis of many diseases,including atherosclerosis,obesity,cancer,chronic obstructive pulmonary disease,asthma,inflammatory bowel disease,neurodegenerati

12、ve disease,multiple sclerosis,and rheumatoid arthritis.Cell 2010炎性成为肿瘤的十大特征之一炎性成为肿瘤的十大特征之一Cell 2011肿瘤抑制作用肿瘤抑制作用肿瘤促进作用肿瘤促进作用炎性细胞炎性细胞的存在的存在意味意味着着良好的预后良好的预后结肠癌中的嗜酸性粒细胞结肠癌中的嗜酸性粒细胞；乳乳腺癌腺癌、胰腺癌中的巨噬细胞胰腺癌中的巨噬细胞合适激活巨噬细胞杀伤合适激活巨噬细胞杀伤癌癌细细胞，诱发癌症血管壁胞，诱发癌症血管壁破坏破坏炎性细胞炎性细胞炎性因子炎性因子炎性微环境炎性微环境炎性细胞杀伤肿瘤细胞炎性细胞杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤发生

13、发展抑制肿瘤发生发展炎症与基因稳定性炎症与基因稳定性38Inflammation inducerInflammation sensorsInflammation mediatorTarget tissue 炎症与肿瘤的调控网络，炎症与肿瘤的调控网络，涉及到的不再是个别的基因或蛋白质，也不再是单一的信号转导通路或代谢通路，而是由众多的基因、非编码RNA、蛋白质和代谢小分子等各种生物分子元件作为“网络节点”，彼此间通过复杂的相互作用形成多维、动态的“互联网”。Cell 2010 Nature 2009n分析关键节点在炎症与肿瘤调控网络的定位，以及关键分析关键节点在炎症与肿瘤调控网络的定位，以及关键

14、节点的网络动力学多维调控规律已成为节点的网络动力学多维调控规律已成为前沿研究的热点前沿研究的热点与难点；与难点；n界定非可控性（界定非可控性（nonresolving）炎症的诱导因素，剖析）炎症的诱导因素，剖析关键节点调控可控性（关键节点调控可控性（resolving）与非可控性）与非可控性（nonresolving）炎症之间的平衡发展规律是揭示炎症）炎症之间的平衡发展规律是揭示炎症与肿瘤调控网络的与肿瘤调控网络的核心科学问题核心科学问题。n了解炎症与肿瘤调控网络关键节点的一维（联系）、二了解炎症与肿瘤调控网络关键节点的一维（联系）、二维（互动）、三维（时空优化、分配协作）动态信息变维（互动）

15、、三维（时空优化、分配协作）动态信息变化则是揭示炎症与肿瘤调控网络的化则是揭示炎症与肿瘤调控网络的关键关键所在。所在。非可控性炎症的网络调控关键节点非可控性炎症的网络调控关键节点成为复杂恶性疾病研究的关键成为复杂恶性疾病研究的关键实时监控（纳秒、几天）实时监控（纳秒、几天）时空表达（局部、整体）时空表达（局部、整体）分子调控元件的分子调控元件的有机整合有机整合 时间尺度时间尺度标准设定标准设定 干预尺度干预尺度标准设置标准设置 基因操纵、小分子拟化基因操纵、小分子拟化环境因素环境因素终端事件终端事件非终端不可测量事件非终端不可测量事件非编码非编码RNA代谢物、未定义成分代谢物、未定义成分 mR

16、NA蛋白蛋白分子分子、后修饰、后修饰炎症与肿瘤调控网络重点关注重点关注宿主宿主炎性微环境与炎性微环境与肿瘤之间的互肿瘤之间的互动影响动影响医学医学领域领域的的新理念新理念 4p medicineuPreventionuPredictionuPersonalized medicine uParticipatory medicine“十二五十二五”规划规划l Cancer causes 12,000,000 deaths by 2030l 30-40%deaths are preventablel Prevention is a highly feasible approach to cancer

17、 control43WHO has identified nine leading risk factors that could reduce cancer incidence.危险因素和预防危险因素和预防environmentbehaviourscancer441818世纪世纪 1919世纪世纪 2121世纪世纪肿瘤是局部病变肿瘤是局部病变治疗治疗：手术切除手术切除癌是细胞疾病癌是细胞疾病治疗：局部放、化疗治疗：局部放、化疗全身疾病的局部表现全身疾病的局部表现治疗治疗：综合疗法综合疗法45l机体的反应性，对癌症的治疗最为重要；机体的反应性，对癌症的治疗最为重要；l癌的自然增长速度是可变的；

18、癌的自然增长速度是可变的；l有效的治疗，并不需要肿瘤的完全消退有效的治疗，并不需要肿瘤的完全消退；癌是一个发展过程而不是形态学实体癌是一个发展过程而不是形态学实体,有可逆性；有可逆性；杀伤治疗产生的副作用，能破坏机体的杀伤治疗产生的副作用，能破坏机体的正常反应性，使本已失衡的机体调控作用更正常反应性，使本已失衡的机体调控作用更加恶化。加恶化。46肿瘤的个体化综合治疗肿瘤的个体化综合治疗47再次挑战再次挑战治疗肿瘤的目标治疗肿瘤的目标？48肿瘤研究新技术肿瘤研究新技术Next-generation sequencingGene IDPersonalized medicine49干细胞技术干细胞技

19、术 Stem Cell Research 克隆羊多利克隆羊多利19961996年年7 7月月5 5日，英国科学家伊恩日，英国科学家伊恩维尔维尔穆特穆特（Wilmut）博士用一个成年羊的博士用一个成年羊的体细胞成功克隆出小羊。体细胞成功克隆出小羊。1999年科学杂志公布干细胞为世界十大科技进展榜首。此后，科学家相继证实成体干细胞具有可塑性。人类克隆胚泡人类克隆胚泡50A cell within a tumor that possess the capacity to self-renew and to cause the heterogeneous lineages of cancer cell

20、s that comprise the tumor.The consensus arrived by AACR(American Association for Cancer Res.)Workshop in 2006.51Tumor-Initiating Cells(T-ICs)uPresent in most(all)tumorsuSmall fraction of populationuOften resistant to therapyuImportant target of therapyuCancer initiating cells in mice52 53A Model for

21、 the Regulation of Oct4 by p28 in liver T-ICs 54“Self-Renewal of T-ICs:Whats New About HCC?”lQian et al provided evidence that the Qian et al provided evidence that the combination of p28 and OV6 can be an combination of p28 and OV6 can be an independent prognostic predictor for HCC.independent prog

22、nostic predictor for HCC.lTheir results highlight a central role of p28 Their results highlight a central role of p28 in the expansion of T-ICs.in the expansion of T-ICs.lP28 overexpression enhanced T-IC P28 overexpression enhanced T-IC resistance to conventional resistance to conventional chemother

23、apeutic,making it chemotherapeutic,making it an attractive an attractive target for novel strategies to treat HCC.target for novel strategies to treat HCC.Editorials(Gastroenterology,2012):55Signaling of p28 is encouraging and may spark the development of more effective therapies.Anti-p28GANK therap

24、y56MicroRNA技术技术Model of the microRNA mechanismMicroRNA与组织分化、发育及糖尿病、艾滋病、癌与组织分化、发育及糖尿病、艾滋病、癌症等多种疾病密切相关症等多种疾病密切相关第一个第一个MicroRNA1993年年,Lee等在秀丽新小杆线虫中发等在秀丽新小杆线虫中发现了第一个定时调控胚胎后期发育的现了第一个定时调控胚胎后期发育的基因基因lin-4，成为人类发现的第一个，成为人类发现的第一个MicroRNA。20002000年，年，RNARNA的研究进展的研究进展被美国被美国科学科学杂志评为杂志评为重大科技突破。重大科技突破。57 miRNAsHCC

25、NoncancerousPeer-reviewed MicroRNA publication58基因敲除技术基因敲除技术 Knockout Mice 美国马里奥-R-卡佩奇(Mario R.Capecchiand),奥利弗-史密斯(Oliver Smithies)和来自英国的马丁-J-伊文思(Martin J.Evans)赢得2007年度诺贝尔生理学/医学奖，以表彰他们在基因敲除研究中所作的贡献。2007 Nobel in Medicine Awarded to Three for Knockout Mice 59lCan discover the action gene in cancers

26、;lInsight into how human cancers progress in tissues and organs over lifetime;lDeveloping and testing new drug therapies.More than 10,000 genes in the mouse genome have been knocked out.60交叉学科交叉学科随着社会的进步和科学随着社会的进步和科学技术发展技术发展,医学各学科之间以及医学与医学各学科之间以及医学与其它自然科学、社会科学之间的相互其它自然科学、社会科学之间的相互交叉和渗透交叉和渗透,产生了新的交叉学

27、科和边产生了新的交叉学科和边缘学科缘学科,直接推动了肿瘤研究的发展直接推动了肿瘤研究的发展。医学、物理学及计医学、物理学及计算机科学的交叉，算机科学的交叉，产生了产生了CTCT和核磁共和核磁共振等伟大的发明，振等伟大的发明，带来了医学科学的带来了医学科学的革命革命。激光医学激光医学纳米医学纳米医学超声无创治疗超声无创治疗纳米粒子与生物体的密切关系纳米粒子与生物体的密切关系伦琴（Wilhelm Konrad Roentgen，德国物理学家，1845-1923）1895年发现X射线，1901年获得第一届诺贝尔物理学奖。这一发现宣布了现代医学物理学时代的到来。亨斯菲尔德（Godfrey Newbol

28、d Hounsfield，英国皇家学会会员，生物医学工程师，1919-2004）1971年建成第一台头颅CT,1979年获得诺贝尔医学或生理学奖。,英国诺丁汉大学的曼斯菲尔德（Peter Mansfield，英国物理学家，1933-）和美国伊利诺大学的劳特布尔（Paul Christian Lauterbur，美国化学家，1929-2007）由于发明了磁共振成像技术共同分享2003年生理学或医学诺贝尔奖。61 关注高危人群 加强早期预防及诊断 强调个性化综合防治 注重转化医学研究 利用新技术和新方法预防预防 诊断诊断 治疗治疗相结合相结合62环境环境和和遗传遗传等因素的共同作用等因素的共同作用基因突变基因突变/异常的异常的积累积累多基因、多途径多基因、多途径参与，参与，多阶段多阶段进展进展63National Center for Liver Cancer Reaearch64