生物技术的免疫原性和免疫毒性课件.ppt
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- 关 键 词:
- 生物技术 免疫原性 免疫 毒性 课件
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1、生物技术的免疫原性和免疫毒性免疫毒性/免疫原性 免疫毒性 是指受试品引起免疫抑制或增强、过敏反应或自身免疫反应,可能与药理活性相关(如抗排斥药物)或不相关(如部分抗肿瘤药物)。免疫原性 指药物刺激机体形成特异性抗体或致敏淋巴细胞的性质。研究意义 意义重大:如 免疫抑制,感染,肿瘤 免疫增强,放大自身免疫反应或过敏反应。免疫原性,是药物本身具有的性质,有免疫原性不一定导致毒性,但可以影响对药物毒性、毒代或药效的客观评价。但在规范及指导原则方面,缺乏共识,实验方法也不统一免疫毒性研究内容一 常规的免疫毒性指标包括:白细胞总数及其分类计数 球蛋白和白/球比值 补体水平 淋巴器官/组织的大体解剖 胸腺
2、和脾脏的器官重量 免疫病理:胸腺、脾脏、引流淋巴组织免疫毒性研究内容二 额外的免疫毒性试验(additional studies),如 (1)常规免疫毒性检测结果提示免疫毒性,感染 (2)受试品的结构,与已知免疫调节剂相似 (3)药代动力学结果:原型药或代谢产物在免疫组织 蓄积 (4)适应症:如用于抗HIV药物 (5)药理作用:常对免疫系统有影响常规的免疫毒性检测结果 引流淋巴组织检查图猴经口免疫HIV-BPV 假病毒后回肠粘膜下集合淋巴小结:对照组,:高剂量组常规的免疫毒性检测 免疫抑制/增强 全血细胞变化、白细胞变化或淋巴细胞变化等。免疫器官重量改变或组织学检查显示相关器官或组织细胞密度变
3、化 血清免疫球蛋白变化 用药组感染发生率升高 用药组肿瘤发生率增多(除遗传毒性、激素效应或肝酶诱导外)额外的免疫毒性试验内容 免疫功能检测 如T细胞依赖的抗体反应、NK细胞活性、CTL活性、细胞因子表达、巨噬细胞/中性粒细胞功能、皮肤超敏反应、宿主抵抗力研究)免疫表型检测 依据免疫学理论和具体靶分子种类额外的免疫毒性试验方案 增设卫星组、增加免疫学指标或改变给药方案等。发育免疫毒性:在成年动物中发现免疫抑制作用后,需要评价发育免疫毒性作用,如观察母代暴露于药物后仔代的淋巴系统、血液系统、细胞因子等,两种以上功能检测等。不仅是免疫抑制!常规阶梯或分层或标准试验组合不一定合理,需个体化额外的免疫毒
4、性试验方法 免疫功能检测 Macrophage/Neutrophil荧光标记的胶珠观察phagocytosis等 NK反映天然免疫功能TDARSRBC or 钥孔血蓝蛋白(KLH),用ELISA等CTL51Cr释放法,ELISPOT法CytokinesELISA法及胞内细胞因子检测额外的免疫毒性试验方法 免疫功能检测hypersensitivity目前预测IV型变态反应 Buehler试验、豚鼠最大化试验(GPMT)、小鼠耳肿胀试验、小鼠局部淋巴结试验(LLNA)autoimmunity PLNA(报告抗原TNP-Ficoll、TNP-Ovalbumin)host resistance 抗感染
5、或抗肿瘤发生(整体,必要时)注:GPMT与人一致性约70%,LLNA约72%额外的免疫毒性试验方法 免疫表型检测 常用流式细胞仪检测,检测表达水平和比例 SurfacemarkersIg+PanB cellsThy 1.2+or CD3+Pan T cells、CD4+CD8-T Helper/delayed-type hypersensitivity cellsCD8+CD4-T Suppressor-cytotoxic cellsCD8+CD4+Immature T cells免疫功能检测 分泌IFN细胞图猴经口免疫HIV-BPV 假病毒后外周血p24特异性的分泌IFN的淋巴细胞数量 免疫
6、细胞表型检测 CD22阳性比例图 食蟹猴静脉注射SM03嵌合抗体后CD22标记阳性细胞率的变化 CD22阳性细胞比例(%)免疫细胞表型检测 CD4/CD8比例CD4/CD8比例图 猕猴iv 4周 LHRHA-PE38后外周血CD4/CD8比例免疫毒性试验结果分析 统计学意义与生物学意义(尤其单一指标)变化程度 与剂量/暴露关系 与拟用临床剂量的关系 疗程关系 涉及动物种属数量和受影响的终点 可能继发于其他因素(e.g.,stress,)可能的细胞靶点和(或)作用机制 引起这些变化的剂量与产生其他毒性的剂量关系 可逆性免疫毒性靶器官的分析线索 靶分子在免疫器官或组织的分布 受试品或其代谢产物的分
7、布 相关指标的变化 常规免疫指标、细胞因子变化等。免疫毒性机制推测 受体或药靶直接引起的毒性反应(on-target)如干扰素引起骨髓抑制 受体或药靶介导的间接毒性反应 如rhIL-12能诱导干扰素的分泌 非特异机制 如rhTNK-tPA引起肝细胞剂量依赖性的脂肪变性。免疫原性研究内容 免疫原性(immunogenicity)指诱导宿主产生免疫应答的能力,具有这种能力的物质称为免疫原(immunogen)。产生特异性抗体或致敏淋巴细胞能力。影响因素 分子大小,10 000,5 00010 000,1000 5000 分子结构,蛋白质多糖核酸类脂 宿主因素、免疫方式图 食蟹猴sc 2周和4周PE
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