中药制剂质量过程控制与精细制造培训课件.ppt
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1、中药制剂质量过程控制与精细制造中药制剂质量过程控制与精细制造江西中医药大学创新药物与高效节能降耗制药设备国家重点实验室中药制剂质量过程控制与精细制造培训课件中药制剂质量过程控制与精细制造培训课件pptppt中药制剂质量过程控制与精细制造培训课件中药制剂质量过程控制与精细制造培训课件pptppt 报告提纲报告提纲 现状现状 问题问题过程过程 精细精细 机遇机遇 挑战挑战思路思路 案例案例提提 纲纲 实现海量信息的筛查、分析与决策大数据可靠的信息共享、存储与计算,虚拟资源无限扩容云计算有效协助和取代人类进行高质量、高效工作机器人实现生产过程的感知、分析、推理、决策的智能控制智能设备快速实现产品创新
2、设计与制造,加速新产品开发进程,满足个性化需求3D打印新兴科学技术的冲击力新兴科学技术的冲击力利用科技增加产品附加值,提高企业竞争力创新科技将产生巨大影响创新科技将产生巨大影响新兴科技高速发展,我们处在各个技术风口中,无论是研发者,还是决策者,从业者,都需要时刻顺应趋势,以“不变”应万变。我们都在思考的问题:“中药制造业能否和怎样步入信息化、精准化?”战略决策战略决策合作方式合作方式 面对大趋势,对接国家战略面对大趋势,对接国家战略创新驱动、智能转型创新驱动、智能转型强化基础、绿色发展强化基础、绿色发展两化融合:信息化与工业化的高层次深度结合,两化融合:信息化与工业化的高层次深度结合,以信息化
3、带动工业化、以工业化促进信息化。核以信息化带动工业化、以工业化促进信息化。核心就是心就是信息化信息化支撑,走新型工业化道路。支撑,走新型工业化道路。装备制造业标准化和质量提升规划装备制造业标准化和质量提升规划强化标准化与科技创新融合,通过科研项目促进强化标准化与科技创新融合,通过科研项目促进标准标准的形成,通过的形成,通过标准标准促进科技成果、专利技术促进科技成果、专利技术转化和快速推广应用。转化和快速推广应用。6响应国家战略规划,医药行业在行动响应国家战略规划,医药行业在行动强调强调“提升中药装备制造水平,推进实施中药标准化行动提升中药装备制造水平,推进实施中药标准化行动计划,构建中药产业计
4、划,构建中药产业全链条优质产品标准全链条优质产品标准体系,加速中药体系,加速中药生产工艺、流程标准化、现代化生产工艺、流程标准化、现代化”中药标准化项目:首批建设项目共有全国中药标准化项目:首批建设项目共有全国105105家企业参与,家企业参与,涉及中药大品种涉及中药大品种5959种,常用中药饮片种,常用中药饮片101101种。国家发改委投种。国家发改委投入经费入经费7.377.37亿元。实施年限:亿元。实施年限:2016-20182016-2018。根据项目规划,。根据项目规划,实现中药实现中药生产全过程质控标准和产品标准生产全过程质控标准和产品标准制定工作。制定工作。“十三五十三五”制定专
5、栏制定专栏5.5.推进医药行业两化深度融合:推进医药行业两化深度融合:强调制定和提升中药大品种的生产质量控制标准和产品强调制定和提升中药大品种的生产质量控制标准和产品标准,采用标准,采用PATPAT技术,提高医药工程项目的技术,提高医药工程项目的数字化设计数字化设计水平,建设全过程质量追溯体系和数字化管理平台水平,建设全过程质量追溯体系和数字化管理平台。7现状现状-工艺和装备存在系列问题工艺和装备存在系列问题实验研究未充分考虑实际生产与需求 研究脱离大生产不能准确识别、评估并及时处理风险风险管理薄弱工艺粗放工艺参数控制不精准 资源能源损耗严重质控水平低质量控制指标单一过程控制意识淡薄自动化、智
6、能化程度低规范化程度低设备不规范工艺与法规不符 中药制剂生产工艺浓缩、干燥环节耗能大 能耗高污染高制剂过程粉尘污染 蒸馏、纯化过程有机污染物的排放 生产效率低生产周期长产品质量不稳定制剂不易成型资源利用率低药材转移率低设备使用率低设备配置同质化严重,缺乏创新生产形式单一标准化程度低溶剂回收率低中药制剂制药设备为什么中药制剂无法为什么中药制剂无法 保证过程质量均一性?保证过程质量均一性?原原 因因关关键键环环节节要要素素不不清清质质量量标标准准不不健健全全原原料料工工艺艺质质量量关关联联性性不不清清质质量量控控制制方方法法与与技技术术不不完完善善原原料料不不稳稳定定中药制剂质量过程控制遭遇的实际
7、问题中药制剂质量过程控制遭遇的实际问题u 各操作单元分段化、单一化-整体性缺失整体性缺失-“头重脚轻头重脚轻”成品质量均一性较差成品质量均一性较差u 工艺参数与质量相关性差-现行制剂过程多趋于孤立化,忽视各现行制剂过程多趋于孤立化,忽视各环节参数与质量的关联性环节参数与质量的关联性u 评价体系不完善评价体系不完善-中药制剂成分复杂,单一成分无法控中药制剂成分复杂,单一成分无法控制制剂质量制制剂质量-缺乏整体、动态控制体系缺乏整体、动态控制体系国际先进质量控制理念国际先进质量控制理念通过终端检验实现确认产品质通过终端检验实现确认产品质量的目的;量的目的;优势:工艺固定、偏重于工艺优势:工艺固定、
8、偏重于工艺优化和重现,优化和重现,离线分析,控制离线分析,控制水平单一;水平单一;劣势:滞后性、不具溯源性、劣势:滞后性、不具溯源性、质量标准无法反映药品质量质量标准无法反映药品质量控制重心前移,通过强化影响控制重心前移,通过强化影响质量的关键环节的过程控制实质量的关键环节的过程控制实现保证产品质量的目的;现保证产品质量的目的;优势:可及时追溯原因;优势:可及时追溯原因;劣势:劣势:“被动被动”监控产品质量监控产品质量设计赋予产品质量内涵;设计赋予产品质量内涵;生产过程、产品设计和研究开生产过程、产品设计和研究开发阶段的风险预测及质量控制发阶段的风险预测及质量控制的全过程;的全过程;增进过程理
9、解,保证过程的有增进过程理解,保证过程的有效性和生产工艺的可调控性效性和生产工艺的可调控性QbT质量源于检验质量源于检验QbP质量源于生产质量源于生产QbD质量源于设计质量源于设计QbD(定义):在可靠的科学和质量风险管理基础上,预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法质量是设计赋予的,旨在将药品质量监管体系从过去单纯依赖质量是设计赋予的,旨在将药品质量监管体系从过去单纯依赖最终产品检验过渡到生产过程、研究开发等阶段风险预测及质最终产品检验过渡到生产过程、研究开发等阶段风险预测及质量控制的全过程,无需检验,实时放行量控制的全过程,无需检验,实时放行PAT:PAT:通
10、过增进过程理解,确保产品质量通过增进过程理解,确保产品质量强化的是知识,而不只是数据强化的是知识,而不只是数据采用PAT的七大步骤风险评估;制订严格的生产步骤;必须确定每一步骤的临界值;建立监控系统;采取纠正措施;执行验证程序;1.文件管理。14如何将先进的PAT或QbD理念运用于中药制剂生产实践中,保证制剂均一、稳定、可控怎么做怎么做?如何做?如何做?控制什么?怎么控制?控制什么?怎么控制?化学成分?收率?制剂形态?化学成分?收率?制剂形态?评价标准如何?评价标准如何?怎么实现全过程质量可追溯?怎么实现全过程质量可追溯?控制方法如何?控制方法如何?检测手段怎样实现快速、在线化?检测手段怎样实
11、现快速、在线化?粗放粗放精准精准数据化数据化桥梁桥梁各环节密切配合构成系统整体各环节密切配合构成系统整体过程控制精准化过程控制精准化 产品制造精细化产品制造精细化大数据大数据分析理念分析理念精密的质控精良的选材精心的精心的制造制造精益的精益的生产生产 大数据分析理念,解决中药制剂生产中实际问题,构建工艺参数与质量相关性影响分析,为精细化、数字化、智能化制造提供坚实的技术基础,整体提升中药制剂生产水平TextText过程控制技术(过程控制技术(PATPAT)在)在中药生产中开始应用中药生产中开始应用化学属性、物理属性、生化学属性、物理属性、生物属性物属性中药生产全过程质控标准和产品标中药生产全过
12、程质控标准和产品标准,提高了中成药的质量准,提高了中成药的质量.质量控制从质量控制从“单一单一”走向走向“整体整体”分析技术从分析技术从“单元单元”走向走向“集成集成”过程控制从过程控制从“点点”走向走向“线、面线、面”质量控制体系日趋完善质量控制体系日趋完善质量控制技术发展趋势 我们的实践我们的实践研究目标研究目标通过精准化的过程控制通过精准化的过程控制p 保证每个单元的产品达到均一稳定保证每个单元的产品达到均一稳定p 保证最终产品安全有效保证最终产品安全有效p 建立中药制剂产品保障体系建立中药制剂产品保障体系p 形成中药制药行业的生产水平提高示范性形成中药制药行业的生产水平提高示范性20措
13、施与思路:措施与思路:建立“品种工艺数据”融合模式 对工艺过程精细化研究(提取、醇沉、浓缩、干燥及灭菌)对制药装备的工程原理研究 在线检测技术在制药装备中的集成应用复方丹参方工艺过程参数对成分的影响复方丹参方工艺过程参数对成分的影响温度对温度对丹酚酸丹酚酸B稳定性影响稳定性影响温度对丹参酮温度对丹参酮IIA稳定性影响稳定性影响浓缩对丹参酮浓缩对丹参酮IIA含量影响含量影响浓缩对浓缩对丹酚酸丹酚酸B含量影响含量影响丹参45g90%醇渗漉,1.0ml/min渗漉液滤渣50旋蒸浓缩浸膏丹参酮IIA 277.56 mg丹酚酸B 1372.15 mg水提(8倍量,1h,2次)中速滤纸过滤50旋蒸浓缩浸膏
14、丹参酮IIA 205.75 mg丹酚酸B 1247.373 mg滤液丹酚酸B1316.726 mg丹酚酸B1093.259 mg丹参酮IIA:25.8%丹酚酸B:9.1%丹酚酸B:16.9%制剂过程化学成分变化规律制剂过程化学成分变化规律板蓝根板蓝根l 浓缩:告依春损失最大(62.5%),靛玉红(51.9%),鸟苷(50.4%),腺苷(33.8%),尿苷(24.8%);l 醇沉:腺苷损失最大(9.07%);l 干燥:鸟苷损失最大(14.29%);l 制粒:靛玉红损失最大(15.87%)。浓缩浓缩各环节色谱图的聚类分析各环节色谱图的聚类分析l 浓缩环节是造成制剂质量内涵变异的关键环节。l 提示化
15、学成分结构一致则制剂过程含量变化趋势类同图图4 板根制剂制备过程不同阶段提取液板根制剂制备过程不同阶段提取液OH自由基自由基清除率清除率各工艺环节药效活性变化趋势各工艺环节药效活性变化趋势l 各环节抗氧化活性缓慢下降;l 浓缩过程活性下降最快,高达31.47%,醇沉(7.61%),干燥(2.79%),制粒(6.12%)穿心莲穿心莲提取环节对穿心莲制剂质量内涵变异影响较大No.NO抑制率抑制率/%No.NO抑制率抑制率/%No.NO抑制率抑制率/%S148.2 1.23S547.0 0.89S945.1 1.42S246.60.26S646.4 1.63S1044.7 1.05S347.9 2.
16、21S745.7 1.58S1143.9 2.31S446.9 1.2S845.2 1.87S1241.9 0.96表 各环节供试品溶液对LPS诱导的巨噬细胞释放NO的抑制作用浓缩环节:Y=0.9033lnX+42.164(r=0.9671)干燥环节:Y=-0.41X+45.74(r=0.9298)穿心莲制剂工艺应缩短高温处理时间,有利于临床疗效的发挥。化学成分过程变化规律化学成分过程变化规律工艺工艺-成分相关性成分相关性工艺工艺-药效相关性药效相关性26提取提取-浓缩环节成分含量损失率比较浓缩环节成分含量损失率比较 浓缩浓缩-干燥环节成分含量损失率比较干燥环节成分含量损失率比较 银翘方各环节
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