特异性T淋巴细胞免疫应答培训课件.ppt

1、特异性特异性T T淋巴细胞免淋巴细胞免疫应答疫应答 T T细胞免疫应答细胞免疫应答 初始初始T T细胞表面的细胞表面的TCRTCR与与APCAPC表面的表面的MHC-MHC-抗抗原肽原肽复合物特异性结合后，在抗原与其他复合物特异性结合后，在抗原与其他辅助因素作用下，辅助因素作用下，T T细胞活化、扩增、分化细胞活化、扩增、分化为效应性为效应性T T细胞的过程。分为细胞的过程。分为抗原识别阶段抗原识别阶段、T T细胞活化增殖分化阶段细胞活化增殖分化阶段、效应阶段。效应阶段。2特异性T淋巴细胞免疫应答概 念 初始初始T T细胞（细胞（naive T cellnaive T cell，Tn)Tn)：

2、也称作也称作未致敏未致敏T T细细胞，在胸腺中发育成熟迁移至外周淋巴组织中（如脾胞，在胸腺中发育成熟迁移至外周淋巴组织中（如脾脏、淋巴结），其未接触原刺激前处于相对脏、淋巴结），其未接触原刺激前处于相对静止状态静止状态。效应效应T T细胞（细胞（effector T cell effector T cell）：）：初始初始T T细胞经抗原细胞经抗原刺激后发生刺激后发生增殖增殖、分化分化而形成，能合成、表达、分泌而形成，能合成、表达、分泌多种效应分子而发挥功能。多种效应分子而发挥功能。记忆记忆T T细胞（细胞（memory T cell)memory T cell)：T T细胞分化后，分别形细胞

3、分化后，分别形成记忆成记忆T T细胞和效应细胞和效应T T细胞。记忆细胞。记忆T T细胞会在下一次抗细胞会在下一次抗原入侵时产生原入侵时产生更强更强的清除异物的免疫反应。的清除异物的免疫反应。3特异性T淋巴细胞免疫应答第一节第一节 抗原的识别抗原的识别4特异性T淋巴细胞免疫应答 T T细胞的抗原识别方式及特点细胞的抗原识别方式及特点 （一）识别方式（一）识别方式 初始初始T T细胞的细胞的TCRTCR与与APCAPC表面提表面提 呈的呈的MHC-MHC-抗原肽复合物结合。抗原肽复合物结合。（二）识别特点（二）识别特点-双识别双识别（抗原特异性和（抗原特异性和MHCMHC限制性）限制性）（1 1

4、）TCRTCR识别的识别的抗原肽高度特异抗原肽高度特异 在接触抗原之前，针对该抗原的在接触抗原之前，针对该抗原的T T细胞克隆已经细胞克隆已经 存在，但数量极低。存在，但数量极低。（2 2）T T细胞识别抗原具有细胞识别抗原具有MHCMHC限制性限制性 CD4CD4+T T细胞识别细胞识别APCAPC递呈的递呈的MHC-MHC-抗原肽复合物抗原肽复合物 CD8CD8+T T细胞识别细胞识别APCAPC递呈的递呈的MHC-I-MHC-I-抗原肽复合物抗原肽复合物5特异性T淋巴细胞免疫应答 TCRTCR双识别抗原肽双识别抗原肽-MHC-MHC复合物：复合物：TCR识别MHC-肽结合槽中的抗原肽 T

5、CR识别MHC-肽结合槽两侧的螺旋CDR1CDR2CDR36特异性T淋巴细胞免疫应答7特异性T淋巴细胞免疫应答 T T细胞识别的抗原的种类：细胞识别的抗原的种类：（一）内源性抗原（一）内源性抗原 1.1.特点特点 （1 1）由）由MHC-IMHC-I类分子提呈类分子提呈 （2 2）细胞合成的抗原）细胞合成的抗原 2.2.来源来源 （1 1）病毒和一些细菌感染细胞后，于胞）病毒和一些细菌感染细胞后，于胞 浆内及胞核内合成的抗原浆内及胞核内合成的抗原 （2 2）肿瘤细胞合成的肿瘤抗原）肿瘤细胞合成的肿瘤抗原8特异性T淋巴细胞免疫应答 （一）（一）MHC-IMHC-I类分子类分子提呈抗原的识别提呈抗

6、原的识别 内源性抗原内源性抗原的提呈过程的提呈过程 指抗原在胞浆内合成，经蛋白酶降解成小片指抗原在胞浆内合成，经蛋白酶降解成小片段多肽与段多肽与MHC-IMHC-I类分子结合成复合物，然后转类分子结合成复合物，然后转送到细胞膜表面，供送到细胞膜表面，供CD8CD8+T T细胞识别的过程细胞识别的过程9特异性T淋巴细胞免疫应答Mature DCs extend polarized membraneextensions toward T cells during priming 10特异性T淋巴细胞免疫应答CD8+T Cell 发挥细胞免疫效应发挥细胞免疫效应11特异性T淋巴细胞免疫应答 （二）外

7、源性抗原（二）外源性抗原 1.1.特点特点 （1 1）由）由MHC-IIMHC-II类分子递呈类分子递呈 （2 2）存在内体）存在内体/溶酶体内的抗原溶酶体内的抗原 2.2.来源来源 （1 1）DCDC或或M摄取到内体摄取到内体(endosome)(endosome)，由溶酶体分解的可溶性蛋白质抗原。由溶酶体分解的可溶性蛋白质抗原。12特异性T淋巴细胞免疫应答 （二）对（二）对MHC-IIMHC-II类分子提呈抗原的识别类分子提呈抗原的识别 外源性抗原的提呈过程外源性抗原的提呈过程 抗原来源于抗原来源于APCAPC细胞外，摄入后被酶降解成小片细胞外，摄入后被酶降解成小片段多肽，与段多肽，与MH

8、C IIMHC II类分子结合，运送到细胞表面类分子结合，运送到细胞表面，供，供CD4CD4T T细胞识别的过程细胞识别的过程13特异性T淋巴细胞免疫应答14特异性T淋巴细胞免疫应答15特异性T淋巴细胞免疫应答不同不同 T cell T cell 识别特点识别特点 Nave TNave T cellcell的活化多由的活化多由 mature DCmature DC 完成，而完成，而effector T cell effector T cell 和和 memory T cell memory T cell 则由多种则由多种APCAPC包包括括B cell B cell 和和 MM 来活化。来活化

9、。effector T cell effector T cell 和和 memory T cellmemory T cell的活化，较少依赖的活化，较少依赖协同刺激分子，协同刺激分子，需较少抗原需较少抗原即可活化。即可活化。16特异性T淋巴细胞免疫应答 第二节第二节 T T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化 T T细胞活化：细胞活化：TCRTCR完成对完成对MHC-MHC-抗原肽复合物的抗原肽复合物的识别后，识别后，CD3CD3分子将分子将T T细胞识别细胞识别抗原的信息抗原的信息传递传递到细胞内，启动细胞内的活化过程。到细胞内，启动细胞内的活化过程。这一过程主要包括早期的这一过程主

10、要包括早期的信号传导信号传导、基因的活化基因的活化和和转录转录、分子的表达分子的表达、细胞因子的分泌细胞因子的分泌和和细胞增细胞增殖殖等一系列相互关联的步骤，进而使等一系列相互关联的步骤，进而使T T细胞分化为细胞分化为效应细胞效应细胞(CTL(CTL和和TD)TD)，从而发挥细胞免疫效应。，从而发挥细胞免疫效应。17特异性T淋巴细胞免疫应答T T细胞活化的过程细胞活化的过程 T T细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号 T T细胞活化的第二信号细胞活化的第二信号 细胞因子促进细胞因子促进T T细胞的充分活化细胞的充分活化18特异性T淋巴细胞免疫应答 第第1 1信号：信号：T T细胞与细胞与MH

11、C-MHC-肽复合物特异性结合，由肽复合物特异性结合，由CD3CD3分子分子向胞内传递刺激信号，向胞内传递刺激信号，CD4/8CD4/8可分别识别并结合可分别识别并结合APCAPC或靶或靶细胞表面的细胞表面的MHCII/IMHCII/I类分子，增强类分子，增强TCRTCR与与MHCMHC结合亲和力结合亲和力19特异性T淋巴细胞免疫应答 第第2 2信号：信号：协同刺激分子协同刺激分子(CD28/B7(CD28/B7）是）是T T细胞活化的第细胞活化的第二信号，其它黏附分子有助于维持和加强二信号，其它黏附分子有助于维持和加强T T细胞和细胞和APCAPC的的紧密接触，是紧密接触，是T T细胞激活的

12、必要条件细胞激活的必要条件20特异性T淋巴细胞免疫应答21特异性T淋巴细胞免疫应答 细胞因子促进细胞因子促进T T细胞充分活化细胞充分活化 除上述双信号外，T细胞的充分活化还有赖于细胞因子参与。活化的APC和T细胞可分泌IL-1、IL-2、IL-4，IL-12等多种细胞因子，它们在T细胞激活中发挥重要作用。22特异性T淋巴细胞免疫应答23特异性T淋巴细胞免疫应答 T T细胞活化中细胞活化中IL-2IL-2的作用的作用 1.1.作用作用 促进促进T T细胞增殖、分化细胞增殖、分化 2.2.机制机制 T T细胞（启动后进入细胞（启动后进入G1G1期）期）分泌分泌IL-2IL-2，表，表达达IL-2

13、R IL-2R 自分泌自分泌作用作用 细胞增殖周期继续细胞增殖周期继续进行，促进进行，促进T T细胞分化细胞分化 CD8CD8+T T细胞的活化需要更强的协同刺激信号细胞的活化需要更强的协同刺激信号，IL-2 IL-2 起到更为重要作用起到更为重要作用24特异性T淋巴细胞免疫应答25特异性T淋巴细胞免疫应答 T T细胞活化信号的传导及基因表达细胞活化信号的传导及基因表达 信号传导（信号传导（signal transductionsignal transduction）：）：细胞表面细胞表面受体受体与相应与相应配体配体结合，结合，产生信号产生信号并并 将信号从细胞外转至细胞内，转录因子活化将信号

14、从细胞外转至细胞内，转录因子活化 促使基因的转录与表达，实现细胞增殖与分促使基因的转录与表达，实现细胞增殖与分 化的过程。化的过程。26特异性T淋巴细胞免疫应答 抗原与受体结合抗原与受体结合细胞表面离子通道开放细胞表面离子通道开放受体构象改变，活化胞内信号蛋白和酶受体构象改变，活化胞内信号蛋白和酶 PTKPTK活化活化参与参与T T细胞活化的早期细胞活化的早期PTKPTK（protein tyrosine kinaseprotein tyrosine kinase）:p56:p56lcklck 、p59p59fynfyn、ZAP-70ZAP-70p56p56lck lck 主要与主要与CD4C

15、D4、CD8CD8的胞浆尾部相连，的胞浆尾部相连，p59p59fynfyn与与CD3CD3相连，受体交联后，相连，受体交联后，CD3CD3磷酸化并招募磷酸化并招募ZAP-70ZAP-70。27特异性T淋巴细胞免疫应答TCRTCR活化信号胞内转导的途径活化信号胞内转导的途径 磷酸酶磷酸酶C C（phospholipase Cphospholipase C，PLC-PLC-）活化途径活化途径 MAPMAP激酶活化途径激酶活化途径(mitogen activated(mitogen activated protein kinase)protein kinase)28特异性T淋巴细胞免疫应答 T T细

16、胞活化的细胞活化的PLC-PLC-TCRTCR与与APCAPC的的MHC-MHC-抗原肽抗原肽识别识别后，蛋白络氨酸激酶后，蛋白络氨酸激酶PTK p59PTK p59fyn fyn 活化活化 CDCD3 3ITAM ITAM 磷酸化，磷酸化，CD4CD4结合结合 MHC MHC，PTKp56PTKp56lcklck活化，活化，ZAP-70ZAP-70活化活化 磷脂酶或其它磷脂酶或其它 蛋白激酶活化蛋白激酶活化 转录因子表达转录因子表达 基因表达基因表达 细胞增殖与分化细胞增殖与分化29特异性T淋巴细胞免疫应答30特异性T淋巴细胞免疫应答NFATNF-BFos、AP-131特异性T淋巴细胞免疫应

17、答T T细胞活化信号涉及的靶基因细胞活化信号涉及的靶基因 转录因子活化转录因子活化钙调磷酸酶活化钙调磷酸酶活化NFATNFAT蛋白激酶蛋白激酶C C（PKCPKC）活化转录因子）活化转录因子NF-NF-B BMAPMAP激酶活化激酶活化FosFos、AP-1AP-1 T T细胞基因表达细胞基因表达IL-2IL-2及其受体的相互作用发挥重要作用及其受体的相互作用发挥重要作用活化活化T T细胞表达细胞表达CD40LCD40L、FasLFasL32特异性T淋巴细胞免疫应答33特异性T淋巴细胞免疫应答抗原特异性抗原特异性T T细胞的增殖和分化细胞的增殖和分化 CD4+TCD4+T细胞的增殖分化细胞的增

18、殖分化 CD8+TCD8+T细胞的增殖分化细胞的增殖分化ThTh细胞依赖性：靶细胞协同刺激分子表达低细胞依赖性：靶细胞协同刺激分子表达低ThTh细胞非依赖性：靶细胞协同刺激分子表达细胞非依赖性：靶细胞协同刺激分子表达高高34特异性T淋巴细胞免疫应答 抗原特异性抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化细胞克隆性增殖和分化 多种细胞因子参与多种细胞因子参与T细胞增殖和分化过程，其中最重要细胞增殖和分化过程，其中最重要者为者为IL-2。IL-2及其受体的表达是及其受体的表达是T细胞克隆性增殖的关键细胞克隆性增殖的关键 IL-235特异性T淋巴细胞免疫应答CD4+TCD8+TTh0Th1：细胞免疫细胞免疫IL

19、-12Th2：辅助体液免疫辅助体液免疫IL-4APC、Th1Tc（CTL）：）：细胞毒作用细胞毒作用T细胞分化：细胞分化：Ag36特异性T淋巴细胞免疫应答 初始CD8+T细胞的激活主要有两种方式：1.Th细胞依赖性 靶细胞一般仅低表达或不表达共刺激分子，不能激活初始CD8+T细胞，需要APC激活CD4+T细胞，CD4+T分泌CK的辅助。2Th细胞非依赖性 对于病毒感染的DC，由于其高表达共刺激分子，可直接刺激CD8+T细胞合成IL-2，促使CD8+T细胞自身增殖并分化为细胞毒T细胞，而无需Th细胞辅助。（二）（二）CD8+T细胞的增殖分化细胞的增殖分化38特异性T淋巴细胞免疫应答 第四节第四节

20、 一一、Th细胞的效应功能细胞的效应功能诱导诱导迟发型超敏反应迟发型超敏反应，活化招募活化招募M在炎症局部浸润在炎症局部浸润活化增强活化增强 APC表达表达MHC分子或其他粘附分子表达分子或其他粘附分子表达活化活化 CD8T、NK细胞细胞，增强杀伤活性，增强杀伤活性39特异性T淋巴细胞免疫应答Th1细胞所产生的细胞因子及其生物学作用细胞所产生的细胞因子及其生物学作用 macrophage chemotactic factor40特异性T淋巴细胞免疫应答辅助辅助体液免疫应答体液免疫应答：产生：产生IL-4、IL-5、IL-10等细胞因子等细胞因子参与参与超敏反应性炎症超敏反应性炎症：细胞因子可活

21、化：细胞因子可活化肥大肥大细胞细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞等，参与等，参与超敏反应。超敏反应。2 Th2型型CD4T细胞的作用细胞的作用41特异性T淋巴细胞免疫应答3 Th-17细胞的生物学活性细胞的生物学活性 分泌分泌IL-8、MCP-1等趋化因子，等趋化因子，趋化单核细胞趋化单核细胞和和中性粒细胞中性粒细胞分泌分泌G-CSF、GM-CSF等，活化等，活化单核细胞单核细胞和和中性粒细胞中性粒细胞分泌分泌IL-6、IL-1 等，诱导局部等，诱导局部炎症反应炎症反应42特异性T淋巴细胞免疫应答 二、细胞毒性二、细胞毒性CD8CD8+T T细胞的作用细胞的作用CTL主

22、要杀伤胞内寄生病原体（病毒、某些主要杀伤胞内寄生病原体（病毒、某些胞内寄生菌等）的宿主细胞、肿瘤细胞等。胞内寄生菌等）的宿主细胞、肿瘤细胞等。CTL主要通过两条途径杀伤靶细胞：主要通过两条途径杀伤靶细胞：1 1、穿孔素穿孔素/颗粒酶途径颗粒酶途径 2 2、表达、表达FasLFasL （分泌（分泌TNF-TNF-）43特异性T淋巴细胞免疫应答 CTLCTL杀伤靶细胞机制杀伤靶细胞机制：(1)(1)穿孔素依赖性机制穿孔素依赖性机制 -破坏细胞膜破坏细胞膜 CD8+CTL特异识别MHC I-肽复合物(靶细胞表 面)释放活性溶解颗粒：穿孔素形成膜孔道 细胞死亡。颗粒酶(颗粒酶B)进入靶细胞(通过膜孔道

23、)半胱氨酸蛋白酶（caspases10）活化 核酸酶活化 降解DNA。44特异性T淋巴细胞免疫应答45特异性T淋巴细胞免疫应答46特异性T淋巴细胞免疫应答 (2)(2)FasL-FasFasL-Fas途径途径 -诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡 FasL(CTL)FasL(CTL)与与Fas(Fas(靶细胞靶细胞)结合结合 caspasescaspases（caspase 8caspase 8，caspases 3caspases 3）的级联反应）的级联反应 核酸核酸酶激活酶激活 降解降解DNADNA。TNF-TNF-途径途径 CD8+T CD8+T细胞分泌，与靶细胞表面的受体结合，激细胞分泌，与靶细

24、胞表面的受体结合，激活活caspase caspase 凋亡信号凋亡信号 47特异性T淋巴细胞免疫应答48特异性T淋巴细胞免疫应答自身稳定自身稳定 homeostasishomeostasis 体内抗原逐渐体内抗原逐渐被清除后被清除后T T细胞高表达细胞高表达FasLFasL AICDAICD（Activation induced cell death)Activation induced cell death)即即活化诱导活化诱导的细胞死亡的细胞死亡：活化的：活化的T T细胞表面高表达细胞表面高表达FasL,FasL,其与其与FasFas分子相互作用，诱导分子相互作用，诱导T T细胞的凋亡。

25、细胞的凋亡。49特异性T淋巴细胞免疫应答 记忆性记忆性T细胞（细胞（memory T cell,Tm)是指对特异性是指对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的抗原有记忆能力、寿命较长的T细胞。当再次遇到相同细胞。当再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞。抗原后，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞。Tm表达表达CD45RA-、CD45RO+作用特点：产生更作用特点：产生更快快、更、更强强、更、更有效有效的再次免疫应答的再次免疫应答 记忆性记忆性T T细胞细胞50特异性T淋巴细胞免疫应答细胞免疫应答的基本过程细胞免疫应答的基本过程51特异性T淋巴细胞免疫应答 掌握掌握T T细胞识别抗原的过程细胞识别抗原的过程 掌握掌握T T细胞活化的信号要求细胞活化的信号要求 掌握效应掌握效应Th1Th1细胞的生物学活性细胞的生物学活性 掌握掌握CTLCTL杀伤靶细胞的过程杀伤靶细胞的过程52特异性T淋巴细胞免疫应答