晚期一线化疗的规范化培训课件.ppt

1、晚期一线化疗的规范化（优选）晚期一线化疗的规范（优选）晚期一线化疗的规范化化Figure:Massachusetts General Hospital,data on file.Horn L,Pao W.J Clin Oncol.2009;26:42324235.KRASEGFRBRAFHER2PIK3CAALKMET 未知2010以致癌驱动基因为靶点*以腺癌中的突变率为例非鳞癌鳞癌EGFR 野生型EGFR 突变鳞癌MET+EGFR 突变KRAS 突变ALK+其他野生型非鳞癌鳞癌NSCLC的治疗演变2008今天1999-2006组织学驱动的选择腺癌鳞癌大细胞癌目前NSCLC的标准治疗治疗选择正

2、从以组织学为基础的模式转变为以致癌驱动因子为靶点的模式Noonan K,et al.2013 WCLC O15.01.2013WCLC：加拿大癌症登记进行回顾性分析晚期NSCLC一线治疗：立即化疗 Vs“观察并等待”Noonan K,et al.2013 WCLC O15.01.等待后错失治疗机会“等待并观察组”错失化疗的患者：死亡风险显著上升200%晚期NSCLC患者：应该立即一线治疗晚期NSCLC一线治疗：立即化疗 Vs“观察并等待”汇聚16项随机对照研究，2714例NSCLC患者的荟萃分析显示：化疗有显著生存获益，HR=0.77，p 0.0001；MST 增加1.5个月；1年生存率提高9

3、%NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group.J Clin Oncol.2008;26(28):4617-25OS化疗在晚期NSCLC治疗地位的确立晚期NSCLC治疗的转折 以铂类为基础的两药联合疗效优于单药治疗或三药治疗Delbaldo C.et al.JAMA 2004;292:470Part I基因状态野生型/未知型患者的一线治疗化疗仍是首选Part II肺癌的个体化化疗肺癌的个体化化疗Part III 一线化疗药物的选择内容：Part I基因状态野生型/未知型患者的一线治疗化疗仍是首选Part II肺癌的个体化化疗肺癌的个体化化疗Part III 一

4、线化疗药物的选择内容：肿瘤异质性肿瘤治疗前的低频突变变成了主克隆的耐药性突变EGFR敏感突变未知型 各种指南均不推荐TKI NCCN：对EGFR突变阴性或未知的患者，厄洛替尼不应作为一线治疗 肺癌高峰论坛共识：对肿瘤组织没有特定基因变异的癌症患者，不要使用针对这些靶点的靶向药物；EGFR突变状态未知及野生型患者，首选化疗 对EGFR野生型的患者，如使用EGFR-TKI，患者可能出现迅速进展Mut+ve 吉非替尼 vs.化疗 HR=0.48 p.0001Mut ve 吉非替尼 vs.化疗 HR=2.85 p.000104812162024自随机时间(月)0.00.20.40.60.81.0无进展

5、概率吉非替尼 EGFR M+(n=132)吉非替尼 EGFR M-(n=91)卡铂/紫杉醇 EGFR M+(n=129)卡铂/紫杉醇 EGFR M-(n=85)9.56.35.51.5Mok T et al.Ann Oncol 2008;19(suppl 8):Abstract#LBA2.10 质量保证8.1 卖方应提供买方要求的有关合同项下由卖方提供的备品备件。引导顾客上楼，手要向上比，眼神也要看到手指向的方向。然后再拉回来跟客户说明，要去的办公地点所在楼层，要走的方向，或者搭乘的电梯。引导的礼仪动作要配套、完整，仪态优美，声音悦耳，使人感受到服务人员内在的精神和热忱。这样会令顾客感觉良好。

6、收款单位：法正项目管理集团有限公司青海分公司（三）完工验收最近许多工厂都在学习5S，对5S活动都了解其原理，也知道不推行5S不行，但许多人又常列出一大堆做不好的理由，普遍存在知道5S，却不行动的心态。其实5S的理论很简单，重要的是要行动，从简单的事情开始做起，亲自用手去接触，用眼睛去感觉变化，发现问题点并做改善。当速拓系列软件还在市场上热销时，速拓公司于2004年年初整合公司的软件开发精英，成立了“经典版”开发小组，利用近两年的时间开发出速拓家族的新生代产品“经典版”系列软件。该系统完全满足了企业对物流、信息流、资金流等集成管理的迫切需要，可以对企业各种经营活动和管理行为实施全方位的过程控制与

7、细化管理，从而以更简便、实用的方式帮助中小企业迅速解决管理难题，全面提升整体竞争力。2、企业团(总)支部委员会对递交入党申请书一个月以上的团员青年，在广泛听取所在企业或岗位团员、青年意见的基础上，写出考察意见，并征得所在企业党组织意见后，经团(总)支部委员会讨论，确定为推优对象，报上级团委确认后，填写优秀团员、青年入党积极分子推荐表,由上级团委向企业党组织推荐；成功企业案例e.统计方法的选定必须满足工艺管理的要求，有助于工艺参数的优化，提高工艺技术水平和工艺改进。需要强调的是，要改变如此大型的机构，使之向现代化服务转变并不是件容易的事情。人人都有惯性和惰性，要想改善公司服务的品质，使它符合现代

8、化的顾客需求，在培训过程中就必须牢记最重要的原则，那就是改变惯性和惰性。提升服务者的心理素质1.9作业时，严禁非防爆工具撞击，禁止用汽油擦洗衣服，严禁穿戴化纤服装和铁钉鞋上岗，严禁酒后上岗。EGFR敏感突变野生型/未知型 一线治疗尝试TKI增加风险 IPASS EGFR野生型患者一线使用EGFR-TKI的死亡风险增加18%，进展风险增加185%First-SIGNAL EGFR野生型患者一线使用EGFR-TKI的死亡风险增加20%，进展风险增加50%TORCH EGFR突变未知人群一线使用EGFR-TKI的死亡风险增加24%Mok et al,N Engl J Med 2009;361(3):

9、947-57.TORCH研究：研究设计试验组厄洛替尼150mg/d顺铂80mg/m2 D1吉西他滨1.2g/m2D1/8,q3w,6 cycles标准组顺铂+吉西他滨顺铂80mg/m2 D1吉西他滨1.2g/m2D1/8,q3w,6 cycles厄洛替尼150mg/d细胞学或组织学确诊的IIIB*与IV期NSCLCECOG PS 0-1分层因素 组织学 吸烟状态 性别 国家 年龄 种族既往未用化疗(既往曾辅助化疗至少1年以上可入组，但需不含吉西他滨方案)RPDPD*锁骨上淋巴结转移或胸腔积液E-GPGP-E首要终点：OS次要终点：毒性、RR和PFS等 Gridelli C,et al.J Cl

10、in Oncol 2012;30(24):3002-11.研究结果：非选择人群，一线治疗化疗优于TKI Gridelli C,et al.J Clin Oncol 2012;30(24):3002-11.OSPFS吉西他滨/顺铂一线治疗的ORR是二线治疗的近3倍标准治疗组(GP-E)N=380试验组(E-GP)N=380客观反应率121(32%)70(18%)吉西他滨+顺铂厄洛替尼厄洛替尼吉西他滨+顺铂一线CR3(1%)1(1%)一线PR103(27%)36(9%)二线CR1(1%)2(1%)二线PR23(6%)33(9%)无反应259(68%)310(82%)SD124(33%)110(29

11、%)PD64(17%)101(27%)NE 或脱落71(19%)99(26%)ASCO 2010 C.Gridelli,et al.,Abstract#7508 主要终点：PFS(预期两组的PFS相似)次要终点：RR、6周DCR OS、EGFR突变型与野生型患者的OS PFS 初治IIIB/IV期 非鳞癌 ECOG PS 0-1 可接受顺铂治疗顺铂/吉西他滨/贝伐单抗(PGB)厄洛替尼/贝伐单抗(EB)RPD或不可耐受的毒性PD或不可耐受的毒性 顺铂：80mg/m2 d1 qd22 吉西他滨：1.25g/m2 d1+8 qd22最多6周期 贝伐单抗：15mg/kg d1 qd22 厄洛替尼：1

12、50mg/dThomas M,et al.2011 ASCO Abstract#7504.INNOVATIONS：研究设计Thomas M,et al.2011 ASCO Abstract#7504.PFSOS研究结果：非选择人群，一线治疗化疗优于研究结果：非选择人群，一线治疗化疗优于TKITKI一项韩国回顾性真实世界研究一项韩国回顾性真实世界研究纳入 1164例：EGFR突变型 166(14.3%)EGFR野生型275(23.6%)EGFR未知型723(62.1%)Sun JM,et al.Lung Cancer.2013;80:191-6.EGFREGFR未知型未知型TKITKI治疗未获益

13、治疗未获益EGFR(+)EGFR(-)EGFR未知未知PORR73.2%18.1%28.1%0.001PFS10.4m1.8m 2.9m 0.001未知型与野生型疗效更接近未知型与野生型疗效更接近治疗方案参照野生型更合理治疗方案参照野生型更合理Sun JM,et al.Lung Cancer.2013;80:191-6.EGFREGFR未知型未知型TKITKI治疗未获益治疗未获益未知人群：能否基于临床特征来选择靶向药物？36%的患者具有3个或以上临床特征预测因素(性别、种族、吸烟史和组织学分型)，但实际没有EGFR突变Jackman DM,et al.Clin Cancer Res.2009;

14、15(16):5267-73.在辨别哪些患者适用TKI治疗时，依据临床特征来筛选并不准确！Part I基因状态野生型/未知型患者的一线治疗化疗仍是首选Part II肺癌的个体化化疗肺癌的个体化化疗Part III 一线化疗药物的选择内容：RRM1,ERCC1与DNA损伤修复ERCC1参与DNA的修复与切除ERCC1见于所有的肿瘤细胞，表达水平差异很大铂类药理作用的本质是破坏DNA，影响DNA复制Journal of Clinical Oncology,2013,31(8):1050-1060.ERCC1 mRNAERCC1 mRNA表达与铂类疗效负相关表达与铂类疗效负相关5、压力管道使用管理及

15、检验制度_3.3安全附件应经常检查，确保合格。（1）合同货物的图纸、设计或技术规范；6.2 每一个包装箱内应附一份详细的装箱单、质量保证书、有关设备的技术文件、需要安装设备部件的详细装配图等。的核心价值观中国有句古诗“宝剑锋从磨砺出，梅花香自苦寒来”。因此，企业利用海豚理论来对员工进行恰当的激励，用象征性的方式鼓励员工向上发展。发展并不是口头的表达，而需要好好研究，下苦功夫学习。服务也是一样，只有不断地演练与学习，才能更成熟、更精致。7 运输和保险6.4加强对安全教育培训情况、持证上岗情况的监督检查，确保安全培训制度的落实使员工安全生产意识以及安全操作自我防护能力得到有效提高。人员服务的一般应

16、对礼仪，要包括如何引导顾客、奉茶、介绍导购，或者送客、安排乘车等。有“礼”走遍天下，这是最基本的质量标准。另外，企业代表和服务员如何在大厅中第一次见到客户时给他留下深刻的印象呢？服务员应具备淑女和绅士一般的动作仪态和优美的肢体语言。每个动作和眼神，都能给客户提供贴心的感觉，自然就会令其深刻难忘。3标准服务流程、标准礼仪与行为的训练在上海和苏州之间，有很多的商人频繁的往返。在过去，从上海浦东机场下飞机以后，旅客如果要赶往苏州，则需要改乘普通大巴。但是，普通大巴采用的行车路线要花费很长的时间，这对于时间就是金钱的商人来说，无疑是难以接受的。后来，根据旅客们的需求，有关部门对环境进行了新的评估，并迅

17、速做出了改善措施：在机场建立快速巴士，直接到达苏州。这样，大大节省了旅客的宝贵时间，旅客感到非常满意。11.5 合同条款第10条的规定不能免除卖方在本合同项下的质量保证义务或其他义务。早期NSCLC预测标志物研究Transl Lung Cancer Res 2013;2(3):208-221 Clin Cancer Res.2002 Jul;8(7):2286-91.ERCC1ERCC1低表达的低表达的NSCLCNSCLC接受含铂类方案生存期延长接受含铂类方案生存期延长N Engl J Med.2006 Sep 7;355(10):983-91.ERCC1ERCC1阴性的阴性的NSCLCNSC

18、LC接受含铂类治疗获益显著接受含铂类治疗获益显著Customizing cisplatin based on quantitative excision repair cross-complementing 1 mRNA expression:a phase III trial in non-small-cell lung cancer.M Cobo et al,JCO 2007RANDOMASSIGNMENTControl armGenotypic armERCC1 levels1:2Docetaxel/cisplatinLow genotypic groupDocetaxel/cispla

19、tinHigh genotypic groupDocetaxel/cisplatinCustomizing cisplatin based on quantitative excision repair cross-complementing 1 mRNA expression:a phase III trial in non-small-cell lung cancer.M Cobo et al,JCO 2007ASCO 2013：基于 ERCC1和RRM1表达的 个体化化疗选择并不可靠Bepler G,et al.J Clin Oncol.2013;31:2404-12Part I基因状态

20、野生型/未知型患者的一线治疗化疗仍是首选Part II肺癌的个体化化疗肺癌的个体化化疗Part III 一线化疗药物的选择内容：ECOG 1594:化疗疗效达到平台药物ORRmOS mTTP顺铂/紫杉醇217.8m3.4m顺铂/吉西他滨228.1m4.2m顺铂/多西他赛177.4m3.7m卡铂/紫杉醇17%8.1m3.1mECOG 1594 Schiller JH et al.N Engl J Med 2002;346:92-8.0510152520300.01.00.80.20.40.6(月)顺铂紫杉醇顺铂吉西他滨顺铂多西他赛卡铂紫杉醇Schiller JH,et al.N Engl J M

21、ed.2002;346:92-98.无论何种组织学类型，包括紫杉醇、多西他赛或吉西他滨在内的标准含铂两药一线化疗的总生存期和无进展生存期相似方案鳞癌(N=224)腺癌(N=647)大细胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/顺铂6.99.16.160.09健择/顺铂9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/顺铂8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡铂9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/顺铂2.63.73.52.80.43健择/顺铂4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/顺铂3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡

22、铂3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68ECOG 1594研究：组织学类型既往的研究无显著差异JMDB研究研究培美曲赛对非鳞癌患者的疗效更优培美曲赛对非鳞癌患者的疗效更优Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008;26(21):3543-51OS(非鳞癌)OS(鳞癌)晚期晚期NSCLCNSCLC非鳞癌（尤其非鳞癌（尤其EGFR突变未知）患者：突变未知）患者：优选培美曲塞优选培美曲塞NSCLC组织学分组一线治疗Pem/Cis vs.Gem/Cis维持治疗Pem vs.Placebo二线治疗Pem vs.DocPem+CisGem+Cis

23、PemPlaceboPemDoc非鳞癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194 mOS(月)11.010.115.510.39.38.0 校对的HR(95%CI)P值0.84(0.74,0.96)0.0110.70(0.56,0.88)0.0020.78(0.61,1.00)0.048鳞癌N=244N=229N=116N=66N=78N=94 mOS(月)9.410.89.910.86.27.4 校对的HR(95%CI)P值1.23(1.00,1.51)0.0501.07(0.77,1.50)0.6781.56(1.08,2.26)0.018*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和

24、其他未确定类型的NSCLCScagliotti G.et al.J Thorac Oncol.2011;6(1):64-70.JMDB研究：基线特征与总生存期所有患者所有患者(N=1722)(N=1722)年龄年龄6565岁岁(n=1116)(n=1116)年龄年龄6565岁岁(n=606)(n=606)女性女性(n=514)(n=514)男性男性(n=1208)(n=1208)高加索裔高加索裔(n=1346)(n=1346)东南亚裔东南亚裔(n=220)(n=220)其他种族其他种族(n=156)(n=156)吸烟吸烟(n=1265)(n=1265)不吸烟不吸烟(n=250)(n=250)E

25、COG PS 0(n=612)ECOG PS 0(n=612)ECOG PS 1(n=1110)ECOG PS 1(n=1110)组织学确诊组织学确诊(n=1145)(n=1145)细胞学确诊细胞学确诊(n=577)(n=577)IIIBIIIB期期(n=414)(n=414)IVIV期期(n=1308)(n=1308)腺癌腺癌(n=846)(n=846)大细胞癌大细胞癌(n=153)(n=153)鳞癌鳞癌(n=473)(n=473)其他组织学类型其他组织学类型(n=250)(n=250)Overall Survival Hazard Ratio with 95%CIHazard Ratio

26、1.081.230.670.840.950.890.990.920.950.911.000.931.340.880.930.980.840.880.970.940.40.60.81.01.21.41.61.82.02.2Favors Cis/PemFavors Cis/GemScagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008(in press).培美曲赛顺铂/比较对象全组非鳞癌组鳞癌组吉西他滨-顺铂0.94（0.84,1.05）0.85（0.75,0.97）1.23（1.01,1.51）紫杉醇-卡铂0.91（0.71,1.17）0.78（0.58,1.05）1.34（0

27、.84,2.11）长春瑞滨-顺铂0.80（0.62,1.03）0.67（0.50,0.91）1.25（0.78,2.02）Treat J,et al.Lung Cancer 2012;76(2):222-7晚期NSCLC非鳞癌患者一线化疗方案比较相比其他三代化疗药物，相比其他三代化疗药物，培美曲赛培美曲赛/顺铂方案一线疗效更优顺铂方案一线疗效更优7.2 竞争性磋商响应最终报价为闭口价，即中标后在合同有效期内价格不变。（六）5S活动推行的时机成功企业案例A、要填写周计划表、日工作计划表（包括本地工作完成情况表）、周总结表和有效人群登记表。此四种表格，由县区负责人来检查知道。3 职责除了行走的姿态

28、和速度，服务人员在走动的时候要时刻注意服务的礼仪。比如说跟顾客在一起走，要注意引导在前，陪同贵宾的时候上、下楼梯要注意引导贵宾，进、出电梯要为顾客开门关门。此外还要注意服务人员的鞋子大小要合适，否则走起路来会发出令人不悦的响声。4.7.3岗位安全操作规程，生产设备、安全装置、劳动防护用品的性能及正确使用方法，事故案例4.3 本条规定不因本合同的终止和到期而失效。8.2 备品备件应按要求进行包装，以防损坏。8.1.2 各类报表要有序收集整理、并留有底根，保证可追溯性，其收集、归档按公司相关制度执行。台积电的企业文化可以概括为四个信条：坚持高度的职业道德，维护企业机密，忠于职守，专注于积电制造服务

29、本业。这四个信条的核心含义是：忠于顾客、忠于企业、忠于专业、忠于自我。（6）不符合招标文件中规定的其他实质性要求。延长总生存降低毒性延缓肿瘤进展一线化疗的目的一线化疗的目的Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008;26(21):3543-51培美曲塞+顺铂(N=512)吉西他滨+顺铂(N=488)Median(95%CI)11.8 mos(10.4,13.2)10.4 mos(9.6,11.2)Adjusted HR(95%CI)0.81(0.70,0.94)优效性检验 P=0.005预设的非鳞癌亚组分析显示：培美曲塞/顺铂治疗非鳞癌患者的疗效更优培美曲赛+顺

30、铂(N=436)吉西他滨+顺铂(N=411)Median OS 12.6 mos10.9 mosAdjusted HR(95%CI)0.84(0.71,0.99)优效性检验 p=0.033腺癌亚组：培美曲赛/顺铂显著延长OSScagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008;26(21):3543-51培美曲赛+顺铂(N=76)吉西他滨+顺铂(N=77)Median OS10.4 mos6.7 mosHR(95%CI)0.67(0.48,0.96)优效性检验 p=0.027大细胞癌亚组：培美曲塞/顺铂显著延长OSScagliotti GV,et al.J Clin On

31、col.2008;26(21):3543-51Yang et al,J Thorac Oncol.2010;5(5):688695.1.00.80.60.40.20.00612182430生存概率时间(月)PC 21.2(17.1,28.2)GC 17.7(11.7,22.0)中位OS(95%CI)CP vs.CG调整HR=0.70 95%CI:0.39,1.24非鳞癌东亚裔亚组CP n=67CG,n=59无进展生存 非鳞癌患者，n4746 中位PFS时间，月6.45.6 调整HR(CP vs.CG)(95%CI)0.61(0.39-0.96)鳞癌患者，n2013 中位PFS时间，月4.25.

32、3 调整HR(CP vs.CG)(95%CI)2.03(0.70-5.85)ORR 非鳞癌患者，n4341 ORR(%)46.517.1 鳞癌患者，n188 ORR(%)33.362.5东亚裔亚组东亚裔亚组(EGFR突变状态未知突变状态未知)：培美曲赛获益趋势与全球人群一致培美曲赛获益趋势与全球人群一致一线方案的选择需考虑患者总生存获益一线方案的选择需考虑患者总生存获益培美曲赛/顺铂一线治疗 唯一在非鳞癌患者中获得OS显著延长 东亚人群OS获益与全组一致，且均较全组延长6个月以上 东亚非鳞癌患者的OS达到21.2个月延长总生存降低毒性延缓肿瘤进展一线化疗的目的一线化疗的目的化疗方案的选择Puj

33、ol JL,et al.Oral abstract presented at 2012 ESMO.Vienna,Austria.中性粒细胞减少p0.001贫血(血红蛋白)P=0.001血小板减少(血小板)P0.001白细胞减少P=0.019患者(%)恶心P=0.004呕吐p=1.0脱水(任何分级)P=0.075脱发(任何分级)P0.001疲乏P=0.143发热性中性粒细胞减少P=0.002患者(%)3/4级非血液学毒性反应3/4级血液学毒性反应 培美曲赛/顺铂一线治疗非鳞癌耐受性优势显著延长总生存降低毒性延缓肿瘤进展一线化疗的目的培美曲塞500mg/m2 Q3W2周期39例IV期NSCLCCN

34、S转移患者(N=63)CNS的控制情况MST=10个月1.000.750.500.250.00051015202530ProbabilityBearz A,et al,Lung Cancer 68(2010)264268培美曲塞可能成为脑转移培美曲塞可能成为脑转移NSCLC患者的一个有效治疗选择患者的一个有效治疗选择培美曲塞治疗NSCLC脑转移患者疗效的研究脑转移发生率含培美曲塞治疗组不含培美曲塞治疗组P值总体(两项研究)3.2%(26 of 819)6.6%(52 of 785)0.002一线研究(Scagliotti研究)3.6%(22 of 621)6.5%(39 of 604)0.02

35、5二线研究(Hanna研究)2.0%(4 of 198)7.2%(13 of 181)0.023所有非鳞癌患者(两项研究)3.0%(18 of 602)7.3%(42 of 577)0.001所有鳞癌患者(两项研究)3.7%(8 of 217)4.8%(10 of 208)0.635培美曲塞治疗的HR(95%CI)0.494(0.32,0.75)培美曲塞可降低非鳞癌晚期NSCLC患者症状性脑转移的发生率 虽然是回顾性研究，但仍反映出培美曲塞可有效抑制非鳞癌晚期NSCLC患者脑转移的发生ASCO 2010 W.F.Ortuzar,et al.,Abstract#e18047两项培美曲塞III期临床研究的脑转移情况分析培美曲塞治疗脑转移作用机制探讨培美曲塞治疗脑转移作用机制探讨 一些与培美曲塞同时应用的药物，如地塞米松或甘露醇可能会破坏血脑屏障，有利于培美曲赛的治疗 培美曲塞可能通过影响激肽酶的分泌和上调局部激肽酶B2受体，从而增加血脑屏障的通透性 P-糖蛋白在血脑屏障中发挥了外排泵的作用以决定血脑屏障的通透性 与原发性脑部肿瘤如神经胶质瘤相比，转移性脑肿瘤中P-糖蛋白的表达较低。低水平的P-糖蛋白可能也有助于培美曲塞通过血脑屏障，发挥疗效