Lynch综合征解读培训课件.ppt

1、本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。染色体OR染色剂?美国约20%结直肠癌有家族性聚集性。家族性腺瘤性息肉病(family adenomatous polyposis，FAP)和遗传性非息肉性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)为最常见的肿瘤遗传易感性疾患。二者均属常染色体显性遗传。HNPCC亦称Lynch综合征（2-4%）。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。肿瘤遗传易感性G家族(family G)为ly

2、nch综合征典型代表。1913年由ASWarthin报道。G家族特征为家族多发的非息肉性结肠癌，同时伴有高发的胃癌和子宫内膜癌：始患者男性，1796年生于德国，1831年移居美国。9个子女分4男2女患癌，结直肠癌及Lynch综合征相关癌发生率高：115例成员患癌127处，高于普通人群3倍。多原发癌：8例为同肘或异时性多原发癌，其中l例5处多原发癌。结直肠癌为主，女性子宫内膜癌居首。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Lynch综合征占所有结直肠癌的2%4%，是DNA错配修复（MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2最常见发

3、生）发生胚系突变的结果，可通过基因测序确诊。MMR基因突变使相应修复功能蛋白缺失，导致DNA复制错误,即微卫星不稳定（MSI）。分型：Lynch型表现为家族聚集性结直肠癌 Lynch型还伴各种肠外器官的恶性肿瘤，如子宫内膜、卵巢、胃、肺、肝胆、泌尿系统、皮肤、视网膜、脑胶质细胞瘤等部位的恶性肿瘤 MMR基因突变与Lynch综合征 本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Lynch综合征与MSI MMR基因突变或修饰（如甲基化）会导致微卫星不稳定（MSI）Lynch综合征肿瘤中，MSI为90一95，由MMR基因胚系突变引起，称“突变表型”而

4、散发性结直肠癌中MSI为15，多由DNA甲基化引起，称“甲基化表型”并不是所有MSI-H患者都是Lynch综合征，可能是MLH1甲基化所致的MSI.进一步查BRAF V600E突变为阳性的患者就应排除lynch综合征。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。MMR/MSI MMR 基因突变，基因突变，DNA DNA 重复单元的插入或缺失而重复单元的插入或缺失而导致导致MSIMSI高度不稳定及高度不稳定及MMR 蛋白缺失蛋白缺失检测方法检测方法IHC：MMR-deficient(dMMR)MMR-proficient(pMMR)PCR：MS

5、I-H(微卫星高度不稳定微卫星高度不稳定)MSI-L(微卫星低度不稳定微卫星低度不稳定)MSS(微卫星稳定微卫星稳定)MMR与与MSI一致率一致率90%dMMR=MSI-H pMMR=MSI-L/MSS本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。MSI临床意义 发现发现dMMR是预后良好的标志物，单纯手术后其是预后良好的标志物，单纯手术后其5 5年生存年生存率高达率高达80%80%发现发现dMMR（错配修复蛋白缺失）的（错配修复蛋白缺失）的期结肠癌不但不能期结肠癌不但不能从含从含5-FU5-FU的辅助化疗中获益，可能还有相反的作用的辅助化疗中

6、获益，可能还有相反的作用 NCCNNCCN指南推荐拟行氟脲嘧啶类单药化疗的指南推荐拟行氟脲嘧啶类单药化疗的期结肠患者均期结肠患者均应接受应接受MMRMMR检测，如属于检测，如属于dMMR，则无需化疗，单纯观察，则无需化疗，单纯观察即可即可 MSI是是lynch综合征的筛查诊断标志物。综合征的筛查诊断标志物。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Lynch综合征临床特征 有发病年龄早，50岁 好发于近端结肠：右半结肠至脾曲 多见同时性或异时性多发性大肠肿瘤、常伴发肠外恶性肿瘤等临床特征 本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请

7、勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。MSI-H病理特征 低分化腺癌为常见病理类型。23%39%&9%15%;30%40%Lynch综合征大肠癌属黏液腺癌，能产生大量细胞外黏液，而散发性大肠癌组仅15%;伴大量淋巴细胞浸润或类似克罗恩病样反应淋巴样细胞聚集;多呈膨胀性生长;约90%Lynch综合征大肠癌细胞呈双倍体或近双倍体。因此对于MSI-H的II期结肠癌，分化差（3/4级）不作为高危因素。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。MSI-H病理特征本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站

8、或本人删除。上述临床及病理特征非特异性 Lynch综合征患者有较好的预后，但有极高风险出现同时性及异时性多源大肠癌及肠外恶性肿瘤的风险 Lynch综合征携带者患癌风险也高 尽早甄别Lynch综合征，可有效预防及早发现本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。患癌风险增高 携带者有大于20倍的结（直）肠癌风险；大于30倍的子宫内膜癌风险；大于19倍的卵巢癌风险；大于11倍的肾癌风险；大于10倍的胰腺癌、胃癌、膀胱癌的风险；以及大于4倍的乳腺癌风险。他们证实了携带者被诊断患癌的发病年龄往往较一般人群为早 本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为

9、科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Lynch综合征的诊断 大海捞针 广撒网&重点捕捞本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Lynch综合征诊断标准 Amsterdam标准(1991年)家系中至少有3例经组织病理学确诊的大肠癌患者，其中1例须是另外2例的直系亲属;大肠癌必须累及连续的两代人;至少有1例大肠癌患者发病早于50岁;除外FAP。Amsterdam标准(1999年)家系中至少有3例经病理证实的HNPCC相关癌(结直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管和肾盂癌)，其中1例须是另外2例的直系亲属;须累及连续两代人;至

10、少1例患者发病早于50岁;除外FAP。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Lynch综合征诊断标准 中国人HNPCC家系标准(2003年)家系中至少2例为明确诊断的大肠癌患者，其中2例为父母与子女或同胞兄弟姐妹关系，且符合以下1条：至少1例为多发性大肠癌(包括腺瘤);至少1例大肠癌发病早于50岁;家系中至少1人患HNPCC相关肠外恶性肿瘤(包括胃癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管或肾盂癌、卵巢癌、肝胆系统癌)。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Lynch综合征诊断标准 Beth

11、esda标准(2004年)50岁前诊断结直肠癌;发现同时性、异时性结直肠癌及HNPCC相关肿瘤，无论发病年龄;60岁结直肠癌患者中检测到微卫星高度不稳定(MSI-H)，肿瘤周围淋巴细胞浸润，克罗恩病样淋巴细胞反应，黏液或印戒细胞癌，髓样组织分化;在1例一级亲属诊断HNPCC相关肿瘤家族中发现结直肠癌;在2例一级、二级亲属诊断HNPCC相关肿瘤家族中发现结直肠癌。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。大肠癌2014nccn指南推荐 所有II期结肠癌患者 所有年龄小于或等于70岁的结肠癌患者 满足Bethesda标准的的患者应常规检测MMR

12、以排除Lynch综合征本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。MSI的检测方法本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Lynch综合征诊断流程图本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Lynch综合征治疗 lynch综合征的患者一生中患大肠癌的可能性约为60 80,而且此类患者多表现为同时性或异时性的大肠癌。有文献报道这类患者10年内40会发 生第二处的原发大肠癌。因此有些学者建议，对于那些诊断为结肠癌的林奇综合征患者，由结肠次

13、全切除或全结肠切除手术替代传统的局部切除手术。Lynch II型?密切监测?本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。谢谢 谢！谢！本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。II期结肠癌的辅助治疗 对于期患者能否从5-FU单药辅助化疗中获益的问题，经典研究已告诉我们，期患者根治术后单用5-FU辅助化疗与单纯手术相比可获得6%的生存率改善。MOSAIC研究告诉我们，期患者术后在5-FU基础上加奥沙利铂不能取得进一步获益，所以大部分需辅助化疗的期患者术后采用单药5-FU。但是，2010年临床肿瘤学杂志(J Clin Oncol)发表的文章指出，dMMR或MSI-H的期患者如果术后采用5-FU单药辅助化疗，与术后不化疗者相比，DFS率和OS率非但没有改善反而有明显下降，因此认为对dMMR或MSI-H的期患者不推荐单药5-FU的术后辅助化疗，同时也可避免治疗相关的毒性、花费以及化疗所引起的生活质量的下降