胃癌免疫组化标记物介绍示范课件.ppt

1、胃癌免疫组化标记物介绍肿瘤生物标志物能解答的问题肿瘤生物标志物能解答的问题Is it likely to develop this cancer？What type of cancer is it？Is this the optimal drug for my cancer？Whats the optimal dose for my body？Will the cancer return？PrognosticDiagnosticPredictivePharmacodynamicsRecurrence乳腺癌个体化治疗中的常见生物标志物检测乳腺癌个体化治疗中的常见生物标志物检测1.N Engl J

2、 Med.2004 Dec 30;351(27):2817-26;2.Nat Med.2011 Mar;17(3):304-12;DNARNAProteinHER2 ISHBRCA1/BRCAR2 Mutations21-gene Signature(Oncotype Dx)1ERPgRHER2Ki-67A hypothetical situation is presented in which cancer therapy is adapted to counter the emergence of drug resistance.2WHO(2010)消化系统肿瘤组织学分类消化系统肿瘤组织学

3、分类 三、胃肿瘤三、胃肿瘤 上皮性肿瘤上皮性肿瘤 癌癌 腺癌腺癌 8140/3 乳头状腺癌乳头状腺癌 8260/3 管状腺癌管状腺癌 8211/3 黏液腺癌黏液腺癌 8480/3 低粘附性癌低粘附性癌(包括印戒细胞癌和其他亚型包括印戒细胞癌和其他亚型)8490/3 混合性腺癌混合性腺癌 8255/3 腺鳞癌腺鳞癌 8560/3 伴有淋巴间质的癌伴有淋巴间质的癌(髓样癌髓样癌)8512/3 肝样腺癌肝样腺癌 8576/3 鳞状细胞癌鳞状细胞癌 8070/3 未分化癌未分化癌 8020/3 神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤 神经内分泌瘤神经内分泌瘤(NET)NET G1(类癌类癌)8240/3 NET

4、 G2 8249/3 神经内分泌癌神经内分泌癌(NEC)8246/3 大细胞大细胞NEC 8013/3 小细胞小细胞NEC 8041/3 混合性腺神经内分泌癌混合性腺神经内分泌癌 8244/3 EC 细胞，细胞，5羟色胺生成性神经内分泌瘤羟色胺生成性神经内分泌瘤 8241/3 胃泌素生成性神经内分泌瘤胃泌素生成性神经内分泌瘤(胃泌素瘤胃泌素瘤)8153/3分类目录中恶性上皮性肿瘤分类目录中恶性上皮性肿瘤(癌癌)项下有如下变动分项下有如下变动分为腺癌、腺鳞癌、癌伴淋巴细胞间质为腺癌、腺鳞癌、癌伴淋巴细胞间质(髓样癌髓样癌)、肝、肝样腺癌、鳞状细胞癌和未分化癌样腺癌、鳞状细胞癌和未分化癌6 大亚型

5、。腺癌不大亚型。腺癌不再强调分为肠型和弥漫型，仅在其它分型小节中提再强调分为肠型和弥漫型，仅在其它分型小节中提及及Lauren 分型，而把乳头状腺癌、管状腺癌、黏分型，而把乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌、低黏附性癌液腺癌、低黏附性癌(包括印戒细胞癌和其它类型包括印戒细胞癌和其它类型)和混合性腺癌列为腺癌下的和混合性腺癌列为腺癌下的5个变型。个变型。2000年版分类中的印戒细胞癌，新版分类中改为年版分类中的印戒细胞癌，新版分类中改为低黏附性癌，即指呈孤立分布或小簇状分布的低低黏附性癌，即指呈孤立分布或小簇状分布的低分化癌，包括原来的印戒细胞癌、类似于组织细分化癌，包括原来的印戒细胞癌、类似于组织

6、细胞或淋巴细胞的癌、具有嗜酸性细胞质的癌以及胞或淋巴细胞的癌、具有嗜酸性细胞质的癌以及具有不规则奇异性核的癌，上述几种成分可相互具有不规则奇异性核的癌，上述几种成分可相互混合，也可几乎不出现印戒样细胞，同时又新增混合，也可几乎不出现印戒样细胞，同时又新增了绒癌、癌肉瘤、壁细胞癌、恶性横纹肌样肿瘤了绒癌、癌肉瘤、壁细胞癌、恶性横纹肌样肿瘤、黏液表皮样癌、潘氏细胞癌、内胚窦瘤、胚胎、黏液表皮样癌、潘氏细胞癌、内胚窦瘤、胚胎性癌以及嗜酸细胞腺癌等一些罕见的组织学类型性癌以及嗜酸细胞腺癌等一些罕见的组织学类型胃神经内分泌肿瘤胃神经内分泌肿瘤在新分类中此肿瘤被单独列出，分为在新分类中此肿瘤被单独列出，分

7、为5 个类型，个类型，其中神经内分泌肿瘤其中神经内分泌肿瘤(NET)又分为又分为1 级级(NET G1 即类癌即类癌)和和2 级级(NET G2)，神经内分泌癌，神经内分泌癌(NEC)又分为大细胞神经内分泌癌和小细胞神经内分泌又分为大细胞神经内分泌癌和小细胞神经内分泌癌、混合性腺癌癌、混合性腺癌神经内分泌癌和产生特异激素神经内分泌癌和产生特异激素的神经内分泌肿瘤的神经内分泌肿瘤(EC 细胞生成细胞生成5HT的神经内分的神经内分泌肿瘤，生成胃泌素的神经内分泌肿瘤（胃泌素泌肿瘤，生成胃泌素的神经内分泌肿瘤（胃泌素瘤瘤)内容内容胃癌诊断相关标记物胃癌诊断相关标记物靶向治疗及化疗疗效预测相关标记物靶向

8、治疗及化疗疗效预测相关标记物胃癌预后及精细化病理报告相关标记物胃癌预后及精细化病理报告相关标记物一一.胃癌诊断相关标记物胃癌诊断相关标记物101 1、少见类型胃癌鉴别诊断、少见类型胃癌鉴别诊断及其相关标记物及其相关标记物上皮细胞上皮细胞EBER+2cMET过表达与胃癌伴有淋巴间质的癌(髓样癌)8512/3Ficlatuzumab胃癌治疗相关免疫标记物MET基因(+)/c-MET活化(+)在其他实体瘤中进行I期研究Is this the optimal drug for my cancer？*cut off for FISH,SISH=HER2:CEP17 ratio 2已在进行针对9种晚期实体

9、瘤的II期研究以及针对CRPC的III期研究精细化病理报告所需诊断标记物1%)negative铂类：DDP、OXA（oxaliplatin）Panda et al.Nature Medicine诊断时常为进展期，预后非常差，常在1年内死亡。靶向治疗相关：HER2，c-met,EGFR(HER1)63%（317/4779）*。大细胞NEC 8013/3多变量分析显示，MET扩增和cMET蛋白活化可预测胃癌患者生存不佳分化区癌细大、多角形，胞质丰富嗜酸，核大而不规则，居中，核仁明显1.1 1.1 胃癌伴淋巴样间质胃癌伴淋巴样间质 gastric carcinomas with lymphoid s

10、tromagastric carcinomas with lymphoid stroma，GCLsGCLs 比例比例8%。别名淋巴上皮瘤样癌，髓样癌。别名淋巴上皮瘤样癌，髓样癌。80%与与EBV感染有关，男性患者感染有关，男性患者*、近端胃或残胃多见。其余与、近端胃或残胃多见。其余与MSI有关（远端胃癌、老年患者多见）。有关（远端胃癌、老年患者多见）。肿瘤细胞示推挤性边缘，多呈不规则片状分布，合胞体状和多角形肿瘤细胞示推挤性边缘，多呈不规则片状分布，合胞体状和多角形细胞伴大量淋巴细胞浸润，有时可见淋巴滤泡，偶见肉芽肿和破骨细胞伴大量淋巴细胞浸润，有时可见淋巴滤泡，偶见肉芽肿和破骨样巨细胞。样巨

11、细胞。淋巴细胞以淋巴细胞以CD8+的的T细胞为主，进展期可出现较多细胞为主，进展期可出现较多B淋巴细胞和浆淋巴细胞和浆细胞细胞*。该亚型胃癌预后比普通腺癌较好该亚型胃癌预后比普通腺癌较好*，复发率低，淋巴结转移率低，复发率低，淋巴结转移率低，5年存活率年存活率77%。*J Surg Oncol.2013 Apr;107(5):523-8.*Pathol Int.2010 Aug;60(8):551-8.建议鉴别诊断标记物建议鉴别诊断标记物 EBEREBERCKpanCKpan，CEACEA，EMAEMA，CD3,CD4,CD8,CD3,CD4,CD8,CD20CD2018IHC:Heppar1

12、IHCAFPIHCCK19，CDX2，GPC3，GS1.2 1.2 肝样腺癌肝样腺癌 hepatoid adenocarcinoma(HAC)hepatoid adenocarcinoma(HAC)比例比例1.3%15%，中国，中国6.63%（317/4779）*。形态学形态学 肿瘤由两种成分（肝样分化区普通腺癌区）组成，之间肿瘤由两种成分（肝样分化区普通腺癌区）组成，之间可见移行，肝样可见移行，肝样 分化区癌细大、多角形，胞质丰富嗜酸，核大而不规则，分化区癌细大、多角形，胞质丰富嗜酸，核大而不规则，居中，核仁明显居中，核仁明显，间质富于血窦，类似，间质富于血窦，类似HCC肝样分化区癌细胞胞质

13、内或胞肝样分化区癌细胞胞质内或胞外可见胆汁或外可见胆汁或 PAS/PASD染色阳性嗜伊红玻璃样小球染色阳性嗜伊红玻璃样小球 目前多数观点认为，并非所有目前多数观点认为，并非所有HAC中的中的AFP均为阳性，诊均为阳性，诊断断HAC必须见到必须见到 类似类似HCC组织学特征的肝样分化区。对于那些组织学特征的肝样分化区。对于那些AFP阳性、阳性、组织学无肝样组织学无肝样 分化区的胃癌归为产生分化区的胃癌归为产生AFP的胃癌的胃癌 主要与主要与HCC鉴别。鉴别。World J Surg Oncol.2013 Oct 1;11:246.建议鉴别诊断免疫标记物建议鉴别诊断免疫标记物肝细胞癌肝细胞癌肝样腺

14、癌肝样腺癌Heppar-1+/-+/-AFP+CK19-+CK20-+/-CDX-2-+/-GPC3+GS+AFP-胃癌胃癌-+/-/+/-IHC:CK5/6精细化病理报告所需诊断标记物Cancer Chemother Pharmacol.Pharmacodynamics细胞周期调节 P53/P21/P27疑有神经侵犯S100、CD56、NF等1%)negative胸苷酸合成酶（TS）表达与Lauren分型有一定相关性。Rilotumumab(AMG 102)Lauren 分型与HER2 阳性率因此，精准的筛选HER2阳性的胃癌患者至关重要。1%)negative别名淋巴上皮瘤样癌，髓样癌。转

15、移性黑色素瘤（CK,S100+,HMB45+,MelanA+）建议免疫标记物Ckpan（上皮），CK8/18（上皮），CDX2（上皮），Vimentin（间叶+），S100（软骨样分化），Des（肌源性分化），SMA（平滑肌分化），Myogenin和MyoD1（横纹肌分化）等。Ichikawa W et al.胸苷酸合成酶(thymidylate synthase,TS)铂类：DDP、OXA（oxaliplatin）建议鉴别诊断标记物MET基因(-)/c-MET活化(-)1%)negativeLee J,et al.IHC:P631.3 腺鳞癌腺鳞癌Adenosquamous carcinom

16、a占所有胃癌的比例占所有胃癌的比例0.5%。每种成分要求比例每种成分要求比例25%；该类型癌常与深部浸润、淋巴结转移和患者较差预后该类型癌常与深部浸润、淋巴结转移和患者较差预后有关。有关。建议免疫标记物建议免疫标记物CK5/6（或加做（或加做34E12、P63、P40）和）和CK8/18，CK7等。等。IHC:SynIHCCgAIHCCD56IHC:Ki671.5 神经内分泌癌（大或小细胞）神经内分泌癌（大或小细胞）LARGE/SMALL CELL CARCINOMA 少见。少见。诊断时常为进展期，预后非常差，常在诊断时常为进展期，预后非常差，常在1年内死亡。年内死亡。形态学非常类似肺大或小细

17、胞神经内分泌癌。形态学非常类似肺大或小细胞神经内分泌癌。建议免疫标记物建议免疫标记物Syn，CgA，CD56，Ki67，TTF1，Ckpan，LCA。Whats the optimal dose for my body？Int J Oncol.What type of cancer is it？精细化病理报告所需诊断标记物建议免疫标记物CK5/6（或加做34E12、P63、P40）和CK8/18，CK7等。细胞周期调节 P53/P21/P27BRCA1/BRCAR2 MutationsLee J,et al.胃癌治疗相关免疫标记物Onartuzumab(MetMAb)伴有淋巴间质的癌(髓样癌)

18、8512/363%（317/4779）*。各地区HER2阳性率比较明确肿瘤的HER2状态定义：HER2阳性肿瘤是IHC3+或IHC2+/FISH+(HER2:CEP17 比 2)Clin Cancer Res.腺鳞癌 8560/3原因有以下几点:(1)组织固定处理、抗体批次不同及观察者之间的判读差异(2)胃癌HER2表达的高度异质性（5%30%），选择组织切片不同、观察的肿瘤区域不同(3)17号染色体多倍体(4)HER2点突变，这种病例少见1.6癌肉瘤癌肉瘤 carcinosarcoma 少见，预后差。少见，预后差。多表现为大息肉样肿物。多表现为大息肉样肿物。比例不一的腺癌样和肉瘤样成份，肉瘤

19、样成份如骨肉瘤、软骨比例不一的腺癌样和肉瘤样成份，肉瘤样成份如骨肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤和平滑肌肉瘤等。有时也可见腺鳞癌和神经肉瘤、横纹肌肉瘤和平滑肌肉瘤等。有时也可见腺鳞癌和神经内分泌肿瘤成份。内分泌肿瘤成份。建议免疫标记物建议免疫标记物Ckpan（上皮），（上皮），CK8/18（上皮），（上皮），CDX2（上皮），上皮），Vimentin（间叶（间叶+），），S100（软骨样分化），（软骨样分化），Des（肌源性分化），肌源性分化），SMA（平滑肌分化），（平滑肌分化），Myogenin和和MyoD1（横纹肌分化）等。横纹肌分化）等。2 2 转移癌转移癌 不常见，病变多表现为大溃疡（不常

20、见，病变多表现为大溃疡（39%，类似原发癌）、黏膜下肿，类似原发癌）、黏膜下肿块（块（51%）或无症状，胃镜下多为孤立性病变，常累及近端胃和）或无症状，胃镜下多为孤立性病变，常累及近端胃和胃体。胃体。最常见起始部位最常见起始部位 肺（肺（CK7+,CK20,TTF1+/,NapsinA+/）乳腺（乳腺（GCDFP15+、Mammaglobin Mammaglobin+，ER+,PR+,CK7+,DAS1+,CDX2,MUC2,MUC5AC,MUC6）转移性黑色素瘤（转移性黑色素瘤（CK,S100+,HMB45+,MelanA+）二二.胃癌治疗相关免疫标记物胃癌治疗相关免疫标记物1.靶向治疗相关

21、：靶向治疗相关：HER2，c-met,EGFR(HER1)2.化疗疗效相关化疗疗效相关：421.1 HER2与胃癌与胃癌 HER2蛋白是一种跨膜酪氨酸激酶受体，属于蛋白是一种跨膜酪氨酸激酶受体，属于EGFR家族家族 尚未发现与尚未发现与HER2直接结合的配体，直接结合的配体，HER2通过与其他通过与其他EGRF受体结合成异二聚体发挥作用受体结合成异二聚体发挥作用 HER2表达与部分重要的临床病理特征相关表达与部分重要的临床病理特征相关肿瘤侵犯深度、受累淋巴结、肠型胃癌和肿瘤分期肿瘤侵犯深度、受累淋巴结、肠型胃癌和肿瘤分期 HER2是靶向治疗的预测因素，即是靶向治疗的预测因素，即HER2阳性的患

22、者才适阳性的患者才适应靶向治疗应靶向治疗 IHC检测检测HER2阳性率为阳性率为6.8%34.0%；FISH阳性率为阳性率为7.1%42.6%；而显色原位杂交（；而显色原位杂交（CISH）阳性率为）阳性率为12.2%24.0%各地区各地区HER2阳性率比较阳性率比较国家国家入组例数入组例数中国中国734西班牙西班牙2001法国法国267ToGA3807Lourdes Gomez,et al,2012 ASCO,General Poster Session,#4089HER-EAGLE Study in China,November 2013|Volume 8|Issue 11|e80290Ba

23、ng et al;Abstract 4556,ASCO 2009标本类型与标本类型与HER2阳性率阳性率肿瘤部位与肿瘤部位与HER2阳性率阳性率Lauren 分型与分型与HER2 阳性率阳性率%肠型胃癌的肠型胃癌的HER2阳性率较弥漫型和混合型高阳性率较弥漫型和混合型高ToGAToGA试验证实人源化抗人类表皮生长因子受体试验证实人源化抗人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor2,2(human epidermal growth factor receptor2,HER2)HER2)单克隆抗体曲妥珠单抗能够有效延长单克隆抗体曲妥珠单抗能

24、够有效延长HER2HER2阳性阳性胃癌、胃食管连接部腺癌患者的生存期，并将曲妥胃癌、胃食管连接部腺癌患者的生存期，并将曲妥珠单抗联合化疗作为胃癌、胃食管连接部腺癌的标珠单抗联合化疗作为胃癌、胃食管连接部腺癌的标准化治疗方案。因此，准化治疗方案。因此，精准的筛选精准的筛选HER2HER2阳性的胃癌阳性的胃癌患者至关重要。患者至关重要。（ToGA试验是一项国际多中心随机对照试验是一项国际多中心随机对照期临床研究期临床研究）比较曲妥珠单抗联合化疗与单纯化疗在比较曲妥珠单抗联合化疗与单纯化疗在HER2阳性阳性晚期胃癌或胃食管结合部癌患者中的应用（晚期胃癌或胃食管结合部癌患者中的应用（ToGA）一项一项

25、期、开放式、随机对照研究期、开放式、随机对照研究Lancet 2010;367:68797(影响因子影响因子38.28）ToGA试验是第一个使晚期胃癌患者生活质量提高，试验是第一个使晚期胃癌患者生活质量提高，且生存期超过且生存期超过1年的临床试验，体现了个体化治疗的年的临床试验，体现了个体化治疗的优势，在胃癌靶向治疗中具有里程碑意义优势，在胃癌靶向治疗中具有里程碑意义 何时进行胃癌的何时进行胃癌的HER2检测？检测？所有的胃或胃食管结合部癌患者初次诊断都应明确肿瘤的HER2状态HER2 阳性阳性定义：HER2阳性肿瘤是IHC3+或IHC2+/FISH+(HER2:CEP17 比 2)根据肿瘤染

26、色面积与细胞膜染色强度，IHC的评分体系为0-3+分IHC 0IHC 1+IHC 2+IHC 3+肿瘤细胞肿瘤细胞正常细胞染色体的着丝粒探针HER2基因通过IHC评估的HER2蛋白通过FISH检测的HER2基因扩增HercepTest PI.3rd ed.HER2蛋白表达和基因扩增不一致蛋白表达和基因扩增不一致5354诊 断印戒细胞癌（Lauren分型：弥漫型；WHO 2010：poorly cohesive type,)Her2 Status:contradictoryIHC focal 3+(ca.1%)negativeSISH Ratio 10.5(ca.200 Cells)positi

27、ve原因有以下几点原因有以下几点:(1):(1)组织固定处理、抗体组织固定处理、抗体批次不同及观察者之间的判读差异批次不同及观察者之间的判读差异(2)(2)胃癌胃癌HER2HER2表达的高度异质性（表达的高度异质性（5%30%5%30%），选择组织），选择组织切片不同、观察的肿瘤区域不同切片不同、观察的肿瘤区域不同(3)17(3)17号染号染色体多倍体色体多倍体(4)HER2(4)HER2点突变，这种病例少见点突变，这种病例少见0FISH/SISH*+Eligible for trastuzumab+1+3IHCPatient tumour sample+2*cut off for FISH,

28、SISH=HER2:CEP17 ratio 2retest推荐的胃癌推荐的胃癌HER2检测流程检测流程571.2cMET过表达与胃癌过表达与胃癌METMET原癌基因，位于原癌基因，位于7q317q31编码一种跨膜酪氨酸激酶受体，与肝细胞生长因子编码一种跨膜酪氨酸激酶受体，与肝细胞生长因子(HGF)(HGF)具有高具有高亲和力亲和力METMET自磷酸化可激活多个信号转导级联，导致癌细胞增殖、血管自磷酸化可激活多个信号转导级联，导致癌细胞增殖、血管新生、侵袭和转移新生、侵袭和转移胃癌中胃癌中METMET过表达率过表达率18%68%18%68%MET METMET MET阳性肿瘤常伴有浆膜侵犯和其他

29、不利的特征阳性肿瘤常伴有浆膜侵犯和其他不利的特征cMETcMET过表达与晚期疾病和预后不良显著相关过表达与晚期疾病和预后不良显著相关Pietrantonio F,et al.Anticancer Res 2013;33:1257-66.MET扩增与胃癌术后生存不佳相关扩增与胃癌术后生存不佳相关 482例行根治性手术的胃癌患者的组织标本例行根治性手术的胃癌患者的组织标本 MET扩增扩增*的患者比例的患者比例21.2%术后生存不佳与术后生存不佳与MET扩增相关扩增相关*拷贝数4.0Lee J,et al.Oncol Rep 2011;25:1517-24.OS 040801201600.00.20

30、.40.60.81.0P=.0134时间(月)040801201600.00.20.40.60.81.0P=.0409时间(月)MET基因(-)/c-MET活化(-)MET基因(+)/c-MET活化(+)MET 扩增(-)MET 扩增(+)50.0%59.1%OS 53.8%75.9%MET扩增和扩增和cMET蛋白活化可预测蛋白活化可预测胃癌患者生存不佳胃癌患者生存不佳 多变量分析显示，多变量分析显示，MET扩增和扩增和cMET蛋白活化可预测胃癌患者蛋白活化可预测胃癌患者生存不佳生存不佳变量HR(95%CI)P值MET扩增1.601(1.078-2.380)0.022cMET蛋白活化2.173

31、(1.098-4.301)0.013晚期2.871(1.905-4.327)0.0001Lee J,et al.Oncol Rep 2011;25:1517-24.Cmet61MET/HGF抑制剂临床研究进展抑制剂临床研究进展所处研究阶段所处研究阶段单克隆抗体单克隆抗体 Rilotumumab(AMG 102)正在进行胃癌正在进行胃癌III期研究和期研究和SCLC II期研究期研究 Ficlatuzumab正在进行正在进行NSCLC Ib/II期研究期研究 Onartuzumab(MetMAb)正在转移性正在转移性HER2阴性和阴性和MET阳性胃食管阳性胃食管癌患者中进行癌患者中进行III期研

32、究期研究MET TKIs Cabozantinib(XL 184)已在进行针对已在进行针对9种晚期实体瘤的种晚期实体瘤的II期研究期研究以及针对以及针对CRPC的的III期研究期研究 Tivantinib(ARQ 197)已在进行针对已在进行针对NSCLC患者的患者的III期研究以及期研究以及针对不同肿瘤的针对不同肿瘤的II期研究期研究 Crizotinib(PF-02341066)在其他实体瘤中进行在其他实体瘤中进行I期研究期研究二二.胃癌治疗相关免疫标记物胃癌治疗相关免疫标记物 1.靶向治疗相关：靶向治疗相关：2.化疗疗效相关化疗疗效相关：TS，TP，ERCC1，-tubulin III6

33、3目前胃癌常用化疗药物目前胃癌常用化疗药物p氟脲嘧啶类：氟脲嘧啶类：5-FU,capecitabine,S-1p紫杉醇类：紫杉醇、多西紫杉醇紫杉醇类：紫杉醇、多西紫杉醇p铂类：铂类：DDP、OXA（oxaliplatin）p拓扑异构酶拓扑异构酶I抑制剂：抑制剂：Irinotecan(CPT-11)p蒽环类：蒽环类：EPI氟脲嘧啶类氟脲嘧啶类 与与 TS胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶(thymidylate synthase,TS)TS是是5FU发挥细胞毒作用的主要靶酶发挥细胞毒作用的主要靶酶,5FU的代谢的代谢产物产物dUMP与与TS结合形成复合物结合形成复合物,干扰干扰dUMP与与TS结合结合,由

34、此抑制胸腺嘧啶合成由此抑制胸腺嘧啶合成,造成细胞周期阻滞造成细胞周期阻滞,并诱导细胞凋亡并诱导细胞凋亡.胸苷酸合成酶（胸苷酸合成酶（TS）表达与）表达与Lauren分型有一定相分型有一定相关性。关性。Ichikawa W等报道等报道TS在肠型胃癌表达高于弥漫型在肠型胃癌表达高于弥漫型胃癌，而胃癌，而TS高表达与以高表达与以5FU 为主化疗敏感性下降为主化疗敏感性下降有关，有关，TS 低表达患者的低表达患者的5 年生存率和对含年生存率和对含5FU 化化疗方案的效果要优于疗方案的效果要优于TS 高表达者高表达者.Ichikawa W et al.Int J Cancer.2006 TS67铂类铂类

35、 与与 ERCC1ERCC1（核苷酸切除修复交叉互补基因（核苷酸切除修复交叉互补基因1）是第一）是第一个被发现的人类个被发现的人类DNA 损伤修复基因，位于损伤修复基因，位于19号染号染色体长臂，其编码产物是高度保守的单链色体长臂，其编码产物是高度保守的单链DNA核酸核酸内切酶，参与内切酶，参与DNA链的切割和损伤识别。链的切割和损伤识别。已证实已证实ERCC1参与铂类化疗耐药发生，其表达水参与铂类化疗耐药发生，其表达水平与多种肿瘤铂类化疗疗效和生存期呈负相关，平与多种肿瘤铂类化疗疗效和生存期呈负相关，即表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达即表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水平高的

36、患者表现耐药。水平高的患者表现耐药。一项一项2期临床试验结果表明免疫组化联合检测期临床试验结果表明免疫组化联合检测ERCC1预测铂类耐药的准确度达预测铂类耐药的准确度达82.5%Hirakawa et al.Cancer Chemother Pharmacol.2013ERCC170紫杉类紫杉类 与与 微管蛋白微管蛋白III紫杉醇类药物能促进微管的聚合，抑制微管解聚，紫杉醇类药物能促进微管的聚合，抑制微管解聚，使细胞的有丝分裂停止，导致细胞凋亡使细胞的有丝分裂停止，导致细胞凋亡Panda 等对表达不同等对表达不同微管蛋白亚型的细胞进行研微管蛋白亚型的细胞进行研究，发现究，发现tubulin I

37、II高表达的细胞，其微管蛋白的高表达的细胞，其微管蛋白的动力学活性最高，以至于在紫杉醇作用的情况下，动力学活性最高，以至于在紫杉醇作用的情况下，微管蛋白仍有足够的动力完成细胞的有丝分裂，从微管蛋白仍有足够的动力完成细胞的有丝分裂，从而在而在tubulin III高表达的细胞中表现出对紫杉醇的高表达的细胞中表现出对紫杉醇的耐受。耐受。Panda et al.J Med Chem.2011 Urano 等研究表明，等研究表明，tubulin III在在36.4%的胃癌的胃癌患者中表达阳性，并且患者中表达阳性，并且tubulin III表达水平与紫杉表达水平与紫杉醇疗效及患者预后呈负相关。醇疗效及患

38、者预后呈负相关。TP 高表达和高表达和tubulin III低表达的胃癌患者对卡培低表达的胃癌患者对卡培他滨联合紫杉醇疗效明显提高，可以达到他滨联合紫杉醇疗效明显提高，可以达到80%以以上，上，OS 也明显延长。也明显延长。Urano et al.Int J Oncol.2006Lu M,Gao J,Wang XC,Shen L.Chin J Cancer Res.2011-tubulin 73三三.预后相关标记物及其他预后相关标记物及其他741.精细化病理报告所需诊断标记物精细化病理报告所需诊断标记物 明确浸润深度或怀疑切端明确浸润深度或怀疑切端/吻合圈吻合圈+CKpan 疑有脉管癌栓疑有脉

39、管癌栓CD31和和D240 疑有神经侵犯疑有神经侵犯S100、CD56、NF等等 疑有淋巴结微转移疑有淋巴结微转移CKpan 注尤其是当组织学类型为低黏附性癌时。注尤其是当组织学类型为低黏附性癌时。2、预后相关、预后相关细胞周期调节相关蛋白细胞周期调节相关蛋白 P53/P21/P27细胞增殖细胞增殖Ki67，PCNA细胞黏附分子细胞黏附分子Ecadherin,CD44其它其它细胞周期调节细胞周期调节 P53/P21/P27 P53P53可能是癌发生的早期事件可能是癌发生的早期事件,能否作为一个胃癌预后标志还能否作为一个胃癌预后标志还存在争议，但存在争议，但P53/P21+P53/P21+状态或

40、状态或P53/P21+/P27+P53/P21+/P27+状态能够预测状态能够预测胃癌患者预后存活时间更长。胃癌患者预后存活时间更长。P21P21和和P27P27是肿瘤抑制基因表达蛋白，由肿瘤抑制基因野生型是肿瘤抑制基因表达蛋白，由肿瘤抑制基因野生型P53P53激活，通过抑制激活，通过抑制cyclin/CDKcyclin/CDK激酶复合物活性，调节细胞激酶复合物活性，调节细胞周期。其表达是独立的胃癌患者预后因素，失表达与胃癌进周期。其表达是独立的胃癌患者预后因素，失表达与胃癌进展、浸润深度以及淋巴结转移有关。展、浸润深度以及淋巴结转移有关。1998 1998 May;43(5):96470.O

41、ncology.2002;63(4):35361.May;43(5):96470.Oncology.2002;63(4):35361.细胞黏附分子细胞黏附分子:CDH1/EcadherinEcadherin失表达是独立预后因素。原发癌失表达是独立预后因素。原发癌+/转移转移癌者比二位点均癌者比二位点均+者预后更差。者预后更差。Ecadherin/catenin核阳性分化差、黏附丢失、浸核阳性分化差、黏附丢失、浸润能力强、肿瘤进展、预后差。润能力强、肿瘤进展、预后差。细胞黏附分子细胞黏附分子:CD44细胞膜内糖蛋白，参与与内皮细胞之间的黏附。细胞膜内糖蛋白，参与与内皮细胞之间的黏附。胃癌阳性率胃癌阳性率1984%化疗抑制，预后差，独立预后因素。化疗抑制，预后差，独立预后因素。3.其它其它 EGFR VEGF+预后差。预后差。1996 Mar 1;77(5):85863.nm23降低与转移相关。降低与转移相关。1996;26(12):95765.Clin Cancer Res.1999 Jul;5(7):17527.