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1、肿瘤免疫专业知识培肿瘤免疫专业知识培训训 肿瘤是在各种致癌因素（化学物质、放射线、病毒感染）的作用下，组织细胞的某些生长调控基因发生突变或者异常表达的结果。发生基因突变的细胞异常增生，形成新生物。肿瘤免疫专业知识培训2 肿瘤免疫学肿瘤免疫学(tumor immunology)是研究肿瘤抗原、机体的免疫功能与肿瘤发生发展和转归的相互关系；机体对肿瘤的免疫应答、肿瘤细胞逃逸免疫效应的机制；肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学 肿瘤免疫学理论和实际应用的基础主要肿瘤免疫学理论和实际应用的基础主要取决于取决于肿瘤细胞是否具有肿瘤抗原肿瘤细胞是否具有肿瘤抗原肿瘤免疫专业知识培训3第一节 肿瘤抗原肿瘤免疫专业知

2、识培训4 细胞癌变过程中出现的新抗原及过度细胞癌变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物质的总称。表达的抗原物质的总称。第一节 肿 瘤 抗 原肿瘤免疫专业知识培训5一一、肿瘤抗原产生的肿瘤抗原产生的的分子机的分子机理理：1）细胞癌变过程中合成了新的蛋白质分子 2）由于糖基化等原因导致异常的蛋白质及其产物 3）由于基因突变或重排等使正常蛋白质分子的结构发生改变 4）正常情况下处于隐蔽状态的抗原表位暴露出来 5）多种膜蛋白分子的异常聚集 6）胚胎抗原或分化抗原的异常表达肿瘤免疫专业知识培训6二、肿瘤抗原的分类和特征二、肿瘤抗原的分类和特征（一）根据肿瘤抗原特异性分类 肿瘤特异性抗原（TSATSA）肿

3、瘤相关抗原(TAA)(TAA)（二）根据诱发和发生情况分类 化学和物理因素诱发的肿瘤抗原 病毒诱发的肿瘤抗原 自发性肿瘤的抗原 胚胎抗原或分化抗原 肿瘤免疫专业知识培训7 肿瘤特异性抗原（肿瘤特异性抗原（tumor specific tumor specific antigen,TSA)antigen,TSA)是肿瘤细胞特有的或只存是肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原的新抗原 这类抗原是人们于50年代在遗传背景基本相同的小鼠中，通过移植排斥的实验方法发现的，又称为肿瘤特异性移植相关抗原(tumor specific transpla

4、ntation antigen,TSTA)或肿瘤排斥抗原(tumor rejection antigen,TRA)1.肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原根据肿瘤抗原特异性分根据肿瘤抗原特异性分肿瘤免疫专业知识培训8 后来研究发现，另有一些不能导致肿瘤排斥，却能在一定程度上诱导机体特异性抗肿瘤免疫应答的抗原，移植排斥实验的敏感性较低，无法发现这些肿瘤抗原的存在。因此，通过移植排斥实验所发现的仅仅是肿瘤细胞表面存在的部分肿瘤抗原。肿瘤免疫专业知识培训9肿瘤组织中试图分离肿瘤组织中试图分离TSA肿瘤免疫专业知识培训10 除上述寻找肿瘤抗原采用的两种方法外，人们还用肿瘤细胞免疫动物后所获抗体，去分析肿瘤细胞

5、表面的抗原分子，但通过这些研究方法发现的TSA很少，对肿瘤抗原分子特性的了解也很少。肿瘤免疫专业知识培训11 目前已知肿瘤抗原多是以多肽形式与MHC分子中的多肽结合区域相联结,形成复合物而存在于细胞表面.T细胞识别MHC分子提呈的抗原多肽(一级结构),提示人们应该应用肿瘤特异性CTL去发现肿瘤抗原.肿瘤免疫专业知识培训12 鉴于TSA诱导的主要是T细胞免疫,并能被所诱导产生的特异性CTL所识别,因此,人们应用肿瘤特异性CTL克隆并结合分子生物学技术,成功地从基因水平上证实了TSTA的存在,其大体实验过程如下图所示:肿瘤免疫专业知识培训13肿瘤免疫专业知识培训14肿瘤免疫专业知识培训15 肿瘤相

6、关抗原肿瘤相关抗原(tumor-associated tumor-associated antigen,TAA)antigen,TAA)指非肿瘤细胞所特有的、正指非肿瘤细胞所特有的、正常细胞和其他组织上也存在的抗原常细胞和其他组织上也存在的抗原,只是其只是其含量在细胞癌变时明显增高含量在细胞癌变时明显增高 只表现出量的变化而无严格肿瘤特异性 胚胎性抗原是其中的典型代表（AFP、CEA）2.肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原根据肿瘤抗原特异性分根据肿瘤抗原特异性分肿瘤免疫专业知识培训16 化学或物理因素诱发的肿瘤抗原化学或物理因素诱发的肿瘤抗原 病毒诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原 自发性肿瘤的抗原自发性

7、肿瘤的抗原 胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原或分化抗原根据肿瘤诱发和发生情况分根据肿瘤诱发和发生情况分肿瘤免疫专业知识培训17 化学或物理因素诱发的肿瘤抗原化学或物理因素诱发的肿瘤抗原根据肿瘤诱发和发生情况分根据肿瘤诱发和发生情况分化学致癌剂、紫外线、化学致癌剂、紫外线、X X射线射线特点：特异性高、抗原性弱，明显特点：特异性高、抗原性弱，明显的个体特异性，大多数人类抗原不的个体特异性，大多数人类抗原不属于该种属于该种肿瘤免疫专业知识培训18 EBVB淋巴瘤、鼻咽癌淋巴瘤、鼻咽癌 HBV、HCV原发性肝癌等原发性肝癌等 HPV宫颈癌宫颈癌特点：同一种病毒诱发的不同类型肿瘤，特点：同一种病毒诱发的不同

8、类型肿瘤，可表达相同的抗原；抗原性强可表达相同的抗原；抗原性强根据肿瘤诱发和发生情况分根据肿瘤诱发和发生情况分 病毒诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原肿瘤免疫专业知识培训19 指一些无明确诱发因素的肿瘤；表面具有肿指一些无明确诱发因素的肿瘤；表面具有肿瘤特异性抗原瘤特异性抗原特点：某些自发性肿瘤类似于化学诱发的肿特点：某些自发性肿瘤类似于化学诱发的肿瘤，具有各自独特的抗原性，很少或几乎完瘤，具有各自独特的抗原性，很少或几乎完全没有交叉反应；另一些自发性肿瘤则类似全没有交叉反应；另一些自发性肿瘤则类似于病毒诱发的肿瘤，具有共同的抗原性于病毒诱发的肿瘤，具有共同的抗原性 自发性肿瘤的抗原自发性肿瘤的

9、抗原根据肿瘤诱发和发生情况分根据肿瘤诱发和发生情况分肿瘤免疫专业知识培训20 在胚胎分化发育阶段由胚胎组织产生的在胚胎分化发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，出生后消失；当细胞癌变时，正常成分，出生后消失；当细胞癌变时，重新合成而大量表达重新合成而大量表达 分泌性抗原分泌性抗原，由肿瘤细胞产生和释放，由肿瘤细胞产生和释放，如如AFP 与肿瘤细胞膜有关的抗原与肿瘤细胞膜有关的抗原，疏松地结合，疏松地结合在细胞膜表面，容易脱落，如在细胞膜表面，容易脱落，如CEA 胚胎抗原胚胎抗原根据肿瘤诱发和发生情况分根据肿瘤诱发和发生情况分肿瘤免疫专业知识培训21特点：抗原性弱，因为在胚胎期出现特点：抗原性弱，因

10、为在胚胎期出现过，宿主对之已形成免疫耐受，因而过，宿主对之已形成免疫耐受，因而不能引起宿主免疫系统对肿瘤细胞的不能引起宿主免疫系统对肿瘤细胞的杀伤效应杀伤效应 胚胎抗原胚胎抗原根据肿瘤诱发和发生情况分根据肿瘤诱发和发生情况分肿瘤免疫专业知识培训22第二节第二节机体对肿瘤的免疫应答机体对肿瘤的免疫应答 细胞免疫细胞免疫 主力主力 体液免疫体液免疫 协同作用协同作用 肿瘤免疫原性强肿瘤免疫原性强 特异性免疫应答特异性免疫应答 肿瘤免疫原性弱肿瘤免疫原性弱 非特异性免疫应答非特异性免疫应答肿瘤免疫专业知识培训23一、体液免疫应答一、体液免疫应答 激活补体系统溶解肿瘤细胞激活补体系统溶解肿瘤细胞 抗体

11、依赖的细胞介导的细胞毒作用抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用 抗体的调理作用抗体的调理作用 抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体 抗体使肿瘤细胞的粘附特性改变或丧失抗体使肿瘤细胞的粘附特性改变或丧失肿瘤免疫专业知识培训24肿瘤免疫专业知识培训25二、细胞免疫应答二、细胞免疫应答 在控制具有免疫原性肿瘤细胞的生长中，在控制具有免疫原性肿瘤细胞的生长中，T细胞介导的免疫应答起重要作用细胞介导的免疫应答起重要作用 MHC II类抗原限制的类抗原限制的CD4+T细胞细胞 MHC I类抗原限制的类抗原限制的CD8+T细胞细胞肿瘤免疫专业知识培训26肿瘤免疫专业知识培训27肿瘤免疫专业知识

12、培训28 CD4+Th细胞细胞 主要是通过其释放的细胞因子发挥杀伤主要是通过其释放的细胞因子发挥杀伤作用，如：作用，如：IL-2、IFN-等激活单核等激活单核-巨巨噬细胞、噬细胞、NK细胞，并能增强细胞，并能增强CD8+CTL的功能；的功能；CD4+Th细胞也有一定的直接杀伤肿瘤细胞也有一定的直接杀伤肿瘤细胞的作用细胞的作用 肿瘤免疫专业知识培训29 CD8+CTL杀伤肿瘤细胞的机制杀伤肿瘤细胞的机制（一）（一）直接直接杀伤肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞 识别肿瘤抗原识别肿瘤抗原 并与之结合，溶细胞作用并与之结合，溶细胞作用（二）（二）间接间接杀伤肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞 分泌细胞因子分泌细胞因子 如：如：

13、IFN、TNF肿瘤免疫专业知识培训30三、非特异性免疫应答三、非特异性免疫应答（一）（一）NK细胞细胞 杀伤作用无肿瘤特异性和杀伤作用无肿瘤特异性和MHC限制性限制性 也可经也可经ADCC机制杀伤肿瘤细胞机制杀伤肿瘤细胞（二）二）T细胞细胞 不受不受MHC限制，直接杀伤限制，直接杀伤 肿瘤免疫专业知识培训31 通过溶酶体酶等直接杀伤肿瘤细胞通过溶酶体酶等直接杀伤肿瘤细胞 处理和提呈抗原，并分泌处理和提呈抗原，并分泌IL-1、IL-12等等激活激活T细胞，产生特异性免疫应答细胞，产生特异性免疫应答 ADCC效应机制效应机制 分泌细胞毒性因子如：分泌细胞毒性因子如：TNF、NO，间接间接杀伤肿瘤细

14、胞。杀伤肿瘤细胞。（三）巨噬细胞（三）巨噬细胞抗原提呈细胞抗原提呈细胞效应细胞效应细胞肿瘤免疫专业知识培训32 在某些情况下，浸润肿瘤局部的一类在某些情况下，浸润肿瘤局部的一类巨噬细胞，通过产生巨噬细胞，通过产生EGF、TGF-等等因子和酶类，促进肿瘤的生长和转移因子和酶类，促进肿瘤的生长和转移 巨噬细胞在抗肿瘤免疫应答中具有双重性巨噬细胞在抗肿瘤免疫应答中具有双重性肿瘤免疫专业知识培训33 第三节第三节 肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制 1957年免疫监视学说年免疫监视学说 与肿瘤细胞有关的因素与肿瘤细胞有关的因素 与宿主免疫系统有关的因素与宿主免疫系统有关的因素 肿瘤免疫专业知识培训3

15、4一、与肿瘤细胞有关的因素一、与肿瘤细胞有关的因素肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变肿瘤细胞肿瘤细胞“漏逸漏逸”肿瘤细胞肿瘤细胞MHC I类分子表达低下类分子表达低下肿瘤细胞缺乏协同刺激信号肿瘤细胞缺乏协同刺激信号肿瘤细胞导致的免疫抑制肿瘤细胞导致的免疫抑制肿瘤细胞抗凋亡肿瘤细胞抗凋亡肿瘤免疫专业知识培训35肿瘤细胞的抗原缺肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变失和抗原调变肿瘤免疫专业知识培训36肿瘤细胞肿瘤细胞MHC I类分子表达低下类分子表达低下肿瘤免疫专业知识培训37肿瘤细胞导致肿瘤细胞导致的免疫抑制的免疫抑制肿瘤免疫专业知识培训39 肿瘤细胞的肿瘤细胞的“漏逸漏逸”肿瘤细胞

16、的凋亡抵抗作用肿瘤细胞的凋亡抵抗作用肿瘤免疫专业知识培训40二、与宿主免疫系统有关的因素二、与宿主免疫系统有关的因素 免疫功能低下或耐受状态 增强抗体肿瘤免疫专业知识培训41第四节第四节 肿瘤免疫诊断、治疗及预防肿瘤免疫诊断、治疗及预防肿瘤免疫专业知识培训42甲胎球蛋白（甲胎球蛋白（AFP）浓度）浓度正常浓度正常浓度:1000 肝细胞癌肝细胞癌一、肿瘤的免疫诊断一、肿瘤的免疫诊断 (一一)肿瘤抗原的检测肿瘤抗原的检测肿瘤免疫专业知识培训43 正常值正常值10ng/ml有症状的病人有症状的病人高于正常高于正常5-10 倍倍癌胚抗原癌胚抗原:CEA肿瘤免疫专业知识培训44(二二)免疫组化或流式细胞

17、仪免疫组化或流式细胞仪:淋巴瘤和白血病细胞表面的淋巴瘤和白血病细胞表面的CD分子分子(三三)放射免疫显影法放射免疫显影法肿瘤免疫专业知识培训45二、肿瘤的二、肿瘤的免疫免疫治疗治疗 基本思路：通过体内或半体外方法来基本思路：通过体内或半体外方法来调动宿主免疫系统的抗肿瘤免疫应答调动宿主免疫系统的抗肿瘤免疫应答能力，消灭已经形成的肿瘤细胞或者能力，消灭已经形成的肿瘤细胞或者抑制其进一步发展抑制其进一步发展 治疗关键：克服宿主对肿瘤细胞的免治疗关键：克服宿主对肿瘤细胞的免疫忽视状态疫忽视状态肿瘤免疫专业知识培训46肿瘤的免疫治疗肿瘤的免疫治疗非特异性非特异性卡介苗、短小棒状杆菌、左旋卡介苗、短小棒

18、状杆菌、左旋咪唑等咪唑等.减减毒或灭活的瘤苗、基因修饰的毒或灭活的瘤苗、基因修饰的瘤苗、肿瘤抗原肽疫苗瘤苗、肿瘤抗原肽疫苗、DC疫苗疫苗 特异性特异性主动免疫治疗主动免疫治疗LAK 细胞、细胞、细胞因子细胞因子非特异性非特异性单克隆抗体、激活的单克隆抗体、激活的T淋巴细胞淋巴细胞特异特异性性被动免疫治疗被动免疫治疗肿瘤免疫专业知识培训47实验性瘤苗（Experimental tumor vaccines）DNA疫苗 重组病毒瘤苗 人工合成的肿瘤抗原肽+佐剂免疫动物 DC与肿瘤细胞融合 DC负载肿瘤抗原肽 基因工程瘤苗：转染IL-2、IL-4、IFN-和B7分子肿瘤免疫专业知识培训48肿瘤的细胞

19、因子免疫治疗（Cytokine immunotherapy of tumors）IFN-具有上调MHC-I分子的表达和增强NK细胞活性的作用；大剂量静脉滴注重组人IL-2后，可显著增加T和NK细胞数量与活性；GM-CSF和G-CSF缩短白细胞贫血时间；TNF在体外试验中有较为明显的抗肿瘤细胞作用，IFN-能够活化巨噬细胞，增强NK细胞活性，上调MHC-I和II类分子的表达。肿瘤免疫专业知识培训49肿瘤的抗体免疫治疗（Tumor immunotherapy with antibodies)负载不同毒素（如植物毒素、白喉毒素、放射性物质或细胞毒性药物）的抗体分子能够像“定向导弹”一样直接而特异地杀

20、伤肿瘤细胞。尚待解决问题：可用于临床的肿瘤特异性抗体较少；体内Fc受体介导的抗体清除作用降低疗效；细胞毒性物质对宿主正常组织与器官的损伤作用严重；宿主的抗毒素体液免疫应答加快标记抗体的清除并中和毒素的作用；不表达靶抗原的新生肿瘤细胞获得生长优势，取代原有的肿瘤细胞。肿瘤免疫专业知识培训50肿瘤的细胞免疫治疗（Cellular immunotherapy of tumors）体外扩增NK、T细胞和树突状细胞，避免体内的免疫耐受与调节机制，迅速大量获得效应细胞，从而杀伤肿瘤细胞。NK和TIL细胞治疗尚待解决的问题：肿瘤细胞表达一种以上MHC-I分子，抵抗NK细胞的杀伤作用；体外扩增过程难以保证T细胞的肿瘤特异性；NK和T细胞没有向肿瘤组织归巢的特性。肿瘤免疫专业知识培训51三三、对病原体所致肿瘤的预防对病原体所致肿瘤的预防肿瘤免疫专业知识培训52学习要求 1.掌握肿瘤抗原的分类及常见肿瘤抗原的特点；2.掌握机体抗肿瘤的免疫效应机制；3.掌握肿瘤逃避免疫攻击的可能机制；4.掌握肿瘤的免疫诊断及治疗原则肿瘤免疫专业知识培训53