恶性肿瘤与血栓形课件.ppt

1、.1865年，特鲁索（Trousseau）观察到一例疑诊为恶性疾病、有胃肠道症状的患者伴有游走性血栓性静脉炎，6个月后诊断为胃癌。这一观察结果在之后研究中得以证实，并被称为Trousseau综合征，从而确定了恶性肿瘤与止血障碍之间的关系.癌症患者静脉血栓发生率肿瘤导致的止血异常有血栓形成和弥散性血管内凝血（DIC）。肿瘤引起的血栓与其他原因所致血栓有所不同，后者一般影响下肢深静脉，且为孤立性，而肿瘤的静脉血栓可为游走性，可累及浅、深静脉及一些少见部位（如上臂和胸部）。在部分癌症患者中，静脉血栓可为首发症状，直到其发生后数月甚或数年才发现肿瘤。静脉血栓是癌症的重要并发症，大约可在4%20%的患者

2、中发生；动脉血栓较少见，常见于骨髓增生性疾病。胰腺、胃、脑、卵巢、肾和肺癌以及转移瘤患者静脉血栓发生率最高，近来发现淋巴瘤患者静脉血栓发生率亦高。.癌症患者接受化疗时，静脉血栓发生率增高6.5倍，沙立度胺可致7%10%的多发性骨髓瘤患者下肢静脉血栓形成,化疗可使5%13%的期乳腺癌患者、17.6%的转移性乳腺癌患者和10.6%的进展期卵巢癌患者发生血栓。应用抗血管生成药物也可引起静脉血栓发生率增高。另外，他莫昔芬用于乳腺癌预防或治疗也会增加静脉血栓危险。一项大规模前瞻性临床试验显示，接受他莫昔芬预防的高危健康女性的深静脉血栓形成（DVT）年发生率为0.314%，而安慰剂对照组则为0.084%，

3、两组的肺栓塞（PE）发生率分别为0.069%和0.023%。在期乳腺癌患者中，化疗加他莫昔芬治疗与单纯化疗相比血栓危险也增加。.接受同样手术的癌症患者与非癌症患者相比，DVT发生率增高2倍，致死性PE发生率增高3倍。日本妇科肿瘤学会统计数据显示，1991-2007年间接受子宫切除的子宫癌患者PE增加了6.5倍，DVT增加了3.5倍，子宫恶性肿瘤患者的PE和DVT发生率比良性疾病子宫切除者高出16倍。Trousseau报告的血栓性静脉炎是恶性肿瘤先兆，但对原发性DVT患者是否有癌症危险还存在争论。一般认为，年龄较大患者若出现原发性DVT应警惕是否有隐匿性癌，对男性患者应注意前列腺癌、结肠癌和膀胱

4、癌危险，对女性患者应注意结肠癌、乳腺癌和子宫内膜癌危险，应进行相关筛查。.止血障碍在恶性肿瘤中的发生率较高，主要表现为高凝状态或易栓状态。大量研究已表明，肿瘤细胞表达的各种促凝物质是引起高凝状态的主要原因，且肿瘤细胞的促凝活性对肿瘤的生长和转移亦有重要作用。.应用免疫化学或电子显微镜检测可发现，在原发癌、转移癌及肿瘤周围组织中有纤维蛋白，同样也可发现，血小板血栓与生长中的肿瘤细胞紧密结合，提示肿瘤的纤维蛋白沉积和血小板激活可能在宿主对肿瘤生长的反应中起重要作用。轻度的反应可限制肿瘤生长，但过度的反应对宿主有害（产生血栓），而利于肿瘤（促进血管生成和肿瘤生长）。有实验证实，在大鼠和人的肿瘤中有与

5、纤维蛋白原相关的蛋白（FRPs），其在肿瘤中的分布可为癌症患者高凝状态的发生原因提供重要线索。FRPs的解剖分布因肿瘤而异，其沉积在围绕肿瘤细胞的基质中，在肿瘤基质中心区则不明显。应用抗体鉴定FRPs，可验证纤维蛋白原和各种相关的蛋白，包括未交联和交联的纤维蛋白、纤维蛋白原及纤维蛋白降解产物。另外，纤维蛋白在肿瘤中的沉积也因肿瘤类型而不同。.已有报道显示，50%的癌症患者和90%的转移癌患者有1至数个凝血参数异常。最常见的包括凝血因子水平升高（如纤维蛋白原，因子、和）、纤维蛋白原/纤维蛋白降解产物（FDP）增加和血小板增加。癌症患者高凝状态的发生机制十分复杂，关键的作用是肿瘤细胞特殊的促凝机制

6、。恶性肿瘤细胞可通过多种途径与止血系统相互作用，概括起来可分为两类：其一，肿瘤细胞的活性，包括促凝活性、纤维蛋白溶解活性和释放细胞因子；其二，肿瘤细胞与其他细胞的相互作用，如内皮细胞、血小板和单核细胞。.大量文献已报道，肿瘤细胞可表达各种促凝物质（PCA），其中已明确的是组织因子（TF）和癌促凝物（CP）。TF是47 KD的穿膜糖蛋白，与因子形成大分子复合物，从而激活因子和。CP是68 KD的半胱氨酸蛋白酶，可直接激活因子而不依赖因子。对这两种主要促凝物的表达和调节的了解有助于探讨恶性肿瘤凝血激活的病理生理并监测肿瘤的治疗反应。在人的肿瘤中还发现了其他PCA，如肿瘤细胞膜上伴有因子受体的微体，

7、这有助于组合凝血酶原复合物。.多数肿瘤细胞的表面能表达纤溶系统所需的全部蛋白如尿激酶型（u-PA）和组织型纤溶酶原激活剂（t-PA），也能产生纤溶酶原激活剂抑制物1和2（PAI-1和PAI-2）。另外，肿瘤细胞膜上存在特殊的受体。通过受体介导的纤溶系统激活可能是白血病患者发生出血的原因，纤溶活性的受损可能是实体瘤患者血栓形成的原因。近年来的报道表明，纤溶酶原激活剂及其抑制物的失衡可能在肿瘤细胞增殖、肿瘤浸润和转移中发挥作用。已有研究发现，这些蛋白中的一种或多种在部分恶性肿瘤中是患者无病生存和长期生存的指标。.肿瘤细胞产生的炎性细胞因子如肿瘤坏死因子2（TNF-2）、白细胞介素1（IL-1）及脂

8、多糖（LPS或内毒素）可使内皮细胞表达TF和PAI-1，下调凝血酶调节蛋白（TM），从而可使蛋白C系统的激活降低，而蛋白C是重要的抗凝物质。此外，肿瘤细胞还分泌一种多肽即血管内皮生长因子（VEGF），其在肿瘤血管生成中起重要作用。部分肿瘤细胞TF基因的高表达可引起VEGF基因的高表达，表明凝血过程、炎性细胞因子和恶性肿瘤生长及转移之间有重要的相互作用。肿瘤新生血管的高通透性使血浆漏出造成比容增加、血黏度增高、血流淤滞从而易发生血栓。.肿瘤细胞可间接或直接与内皮细胞发生相互作用。间接作用指肿瘤细胞合成和释放的炎性细胞因子减低内皮细胞的抗血栓性、增强内皮细胞促血栓形成，直接作用是肿瘤细胞通过膜黏附

9、分子黏附于血管内皮或内皮基质。IL-1和TNF-激活内皮细胞可增加内皮细胞表达黏附分子，肿瘤细胞附着于血管壁后通过释放内皮细胞的细胞因子及促使白细胞和血小板黏附，从而促进局部的凝血激活和血栓形成。.已有研究表明，肿瘤细胞可激活血小板，使血小板聚集和释放活性物质。肿瘤细胞表面的黏液素为恶性肿瘤细胞在血流中与血小板、白细胞和内皮细胞的相互作用提供了条件。血小板与肿瘤细胞形成复合物可保护肿瘤细胞抵抗宿主的免疫防御体系。肿瘤细胞引起的血小板聚集（TCIPA）有利于血栓形成和微血栓形成。研究显示，肿瘤细胞可引起血小板分泌VEGF，刺激血管增生，同时VEGF也是肿瘤进展的指征。.肿瘤细胞或肿瘤细胞产物可与

10、单核-巨噬系统相互作用，使其细胞表达TF。有报道显示，癌症患者的巨噬细胞比对照患者的巨噬细胞表达更多的TF，这可能与癌症患者的高凝状态有关，也可能与肿瘤组织中纤维蛋白的沉积有关。由此可见，肿瘤细胞自身影响着止血作用的各个方面如凝血、抗凝、纤溶及血小板等，这不仅造成了恶性肿瘤患者的高凝状态或易栓状态，而且还有利于肿瘤细胞的生长和转移。.多种危险因子均可引起癌症患者的高凝状态。抗肿瘤疗法如单一或多种药物化疗、激素治疗和血液细胞生长因子治疗等都不可避免地参与了静脉和动脉的血栓形成。.化疗可改变凝血因子和自然抗凝物的水平，降低纤溶活性、直接损伤内皮细胞。已有研究表明，49例期乳腺癌患者化疗前和化疗中出

11、现激活的部分凝血活酶时间（APTT）和凝血酶时间（TT）缩短；环磷酰胺+甲氨蝶呤+5氟尿嘧啶（CMF）治疗的期乳腺癌患者，蛋白C和蛋白S抗原水平和活性降低70%90%，而PAI-1水平升高；40例期和期肺癌患者接受化疗后，t-PA明显下降，而PAI-1水平升高。另有研究发现，多柔比星、长春新碱和博来霉素可引起内皮细胞收缩和血小板黏附，而内皮细胞收缩可暴露内皮下基质，从而启动凝血系统激活。体外实验显示，内皮细胞与化疗后的血浆温育后与血小板的反应性增强，但化疗前的血浆无此作用。.由于年龄、肿瘤类型和分期等因素，难以确定每种化疗药物引起高凝状态的原因和危险程度，但目前我们对少数抗肿瘤药物，如L-门冬

12、酰胺酶引起高凝状态的作用有较多了解。L-门冬酰胺酶通过减低血浆中蛋白合成所需的L-门冬氨酸而抑制白细胞的生长，也可降低肝生成的多种蛋白质如纤维蛋白原、纤溶酶原、抗凝血酶、蛋白C及蛋白S等的水平。有报道显示，儿童和成人急性淋巴细胞白血病患者接受L-门冬酰胺酶治疗，血栓栓塞并发症的发生率为1.1%14.3%。亦有报道提示，应用L-门冬酰胺酶可导致血浆中特别大的血管性血友病因子多聚体增加，而这种特殊的多聚体可增强血小板凝集，促进血栓栓塞。.已有报道表明，抗雌激素药物他莫昔芬是引发静脉血栓的危险因子。在一项双盲临床研究中，1.3万名健康妇女接受他莫昔芬治疗的4年随访结果显示，他莫昔芬可防止乳腺癌的发生

13、，但年龄为50岁以上的患者经他莫昔芬治疗后，深静脉血栓和肺栓塞的发生率有所增高。采用他莫昔芬治疗时可观察到抗凝血酶和蛋白C 水平下降。.血细胞生长因子，如粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）已广泛应用于抗癌治疗。一项研究表明，在962例接受GM-CSF和884例接受G-CSF治疗的患者中，静脉和动脉血栓的发生率为2.8%，其中GM-CSF组为4.2%，G-CSF组为1.2%，表明GM-CSF致血栓并发症的危险性较高，具体机制尚不明确，可能与CSF增加中性粒细胞表面黏附分子的表达，而GM-CSF使中性粒细胞黏附于血管的作用比G-CSF更强有关。.诊断与防

14、治.血栓形成和肿瘤细胞转移是癌症患者的主要死因。癌症患者的止血障碍临床表现多种多样，可有DVT（在实体瘤常见）、DIC（在恶性血液病和广泛转移癌多见）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）和溶血性尿毒症综合征（HUS）。临床应注意静脉血栓栓塞（VTE）还可发生于肾脏和肠系膜等少见部位。近年来还报告了一种发生于癌症化疗的致死性并发症，即肝静脉闭塞性疾病（VOD）。严重的DIC伴致死性出血是急性白血病患者早期死亡的原因，尤其是急性早幼粒细胞白血病，DIC还可引起多器官功能衰竭。.静脉血栓的诊断主要依靠多普勒超声、血管造影等方法，特殊部位静脉血栓有时需要应用放射性碘（125I）标记的纤维蛋白原等定位。D

15、IC的诊断应参考中华医学会血液学分会制定的诊断标准。.早期发现癌症患者的高凝状态或易栓状态，不仅可以避免或减少血栓形成或DIC，还可影响肿瘤的生长和转移，最终延长患者生存期。目前已有不少方法可检测止血功能的各方面改变，例如检测凝血因子被激活后在血浆中出现的标志物，包括凝血因子活性形式（如凝血因子a）、凝血酶原裂解产物（如凝血酶原转变成凝血酶时裂解的多肽片段F1+2）、纤维蛋白原水解产物（如纤维蛋白肽A）。各种标志物在外周血循环中存在时间不同，因此须把握取样时机。此外，肿瘤细胞可释放两种主要促凝物质组织因子（TF）和半胱氨酸蛋白酶（CP），对此进行测定能提供重要信息。有学者还提出，TF和CP可用

16、于分析“微小残留肿瘤”，TF是未分化肿瘤（如肺癌或耐全反式维甲酸白血病细胞）标志物，CP是分化的肿瘤（如全反式维甲酸敏感的白血病细胞）标志物。.对合并静脉血栓和PE的恶性肿瘤患者，可应用抗凝药（如华法林、肝素和水蛭素）和溶栓药（尿激酶、重组链激酶和组织型纤溶酶原激活剂）治疗。抗凝药主要阻止血栓发展，对已形成血栓应该用溶栓药。.激活纤溶系统，恶性肿瘤细胞被纤维蛋白包绕，纤溶可使肿瘤细胞由瘤体脱落而失去活力，从而减少肿瘤促凝物产生，抑制肿瘤生长；应用抗凝药物，华法林或肝素可治疗TF引起的高凝状态，低分子量肝素（LMWH）作用更明显，肝素通过抑制肿瘤细胞-血小板联合还能抑制肿瘤转移；.应用抗血管生成

17、药物，如血管内皮抑制素（endostatin）、血管生成抑制素（angiostatin）和抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体，有利于抑制肿瘤生长和转移。应用抗血小板药物，如阿昔单抗不仅抑制血小板聚集，而且还抑制肿瘤生长和血行转移；.2007年，美国临床肿瘤学会（ASCO）发布了肿瘤患者静脉血栓栓塞预防和治疗指南，其主要内容摘选如下。.1.对住院患者，在无出血和其他抗凝药禁忌证时，推荐应用抗凝药预防。2.对接受全身化疗的门诊患者，不推荐抗凝药常规预防。接受沙立度胺、来那度胺或地塞米松治疗的患者是血栓高危患者，应进行预防。接受沙立度胺或来那度胺加化疗和（或）地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者须用抗血栓

18、药。亟须建立门诊患者静脉血栓多标志物检测系统。.3.所有接受大手术的患者都应考虑围手术期静脉血栓预防。接受开腹手术、腹腔镜检查或开胸手术超过30分钟的患者应预防血栓，可用小剂量普通肝素或LMWH，有出血高危因素或活动性出血者除外。预防应在术前或术后尽早开始。机械性方法可联合药物治疗，但不能作为唯一方法，除非患者因活动性出血而禁用抗凝药。药物和机械联合方案可改善预防效果，尤其对高危患者。对接受腹部大手术或盆腔手术并有高危特征（如术后肿瘤残余、肥胖和既往有VTE病史）者，术后预防应持续710天。.4.对于已确诊的静脉血栓患者，应预防血栓复发，抗凝治疗最初510天优先选用LMWH。抗凝治疗持续至少6

19、个月者，LMWH是首选，若LMWH无法得到也可用维生素K拮抗剂，国际标准化比值（INR）应达23。6个月后，对于特定的进展期患者（如有转移瘤）和接受化疗者应考虑长期抗凝治疗，这一推荐是根据专家组一致意见提出的，尚缺乏临床试验资料。仅对有抗凝治疗禁忌证和长期LMWH充分治疗后静脉血栓仍复发的患者插入静脉滤器。对确诊有静脉血栓的中枢神经系统恶性肿瘤患者，推荐应用抗凝药，须仔细监测以限制出血并发症危险，但有活动性颅内出血、近期手术、已有出血倾向（如血小板50000/l）或凝血异常者应避免应用抗凝药。对已确诊静脉血栓的老年患者推荐抗凝药治疗，须仔细监测并调整剂量以免抗凝药超量及进一步增加出血危险。.5.对未确诊静脉血栓的癌症患者，不推荐用抗凝药改善生存，应鼓励其参加抗凝药作为标准抗癌治疗辅助用药的临床试验。.