威凡血液科课件.ppt
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1、恶性血液病恶性血液病IFI发病率明显上升发病率明显上升奥地利一项回顾性研究,分析了一家医院1,095位接受化疗或自体或异基因造血干细胞移植的恶性血液病患者1995年至2004年IFI发病以及治疗和预后等情况。结果显示:1995年至2004年恶性血液病患者IFI的发病率为15%(167/1,095),而2001年至2004年的IFI的发病率(18.1%)和1995年至2000年的IFI发病率(12.7%)相比显著增高,P=0.0134Jutta Auberger,Cornelia Lass-Florl,Hanno Ulmer,et al.,Significant alterations in t
2、he epidemiology and treatment outcome of invasive fungal infections in patients with hematological malignancies.Int J Hematol(2008)88:508-515HSCT受者易感染受者易感染IFI美国国家器官移植调查网络(TRANSNET)造血干细胞移植受者的前瞻性研究,分析了美国23个移植中心2001-2006年975例造血干细胞移植(HSCT)受者共计发生983次IFI,其中以曲霉菌感染发生率最高,占IFI感染的43%。不同类型的HSCT受者的IFI累积发生率有差异,自体
3、移植患者最低,异基因不匹配的亲缘供者最高Dimitrios P.Kontoyiannis,Kieren A.Marr,Benjamin J.Park,et al.,Prospective Surveillance for Invasive Fungal Infections in Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients,20012006:Overview of the Transplant-Associated Infection Surveillance Network(TRANSNET)Database.Clinical Infectio
4、us Diseases 2010;50:10911100HSCT受者感染受者感染IA导致导致生存率显著降低生存率显著降低M.J.Post,C.Lass-Floerl,G.Gastl,et al.,Invasive fungal infections in allogeneic and autologous stemcell transplant recipients:a singlecenter study of 166 transplanted patients.Transplant Infectious Diseases.ISSN 1398-2273奥地利一项回顾性研究,分析了2000年1
5、月至2003年12月一家医院的166位异基因HSCT或自体移植的患者,感染IA的HSCT受者生存率明显低于未感染IA的HSCT受者(P=0.01)且移植相关的死亡率明显增高(P=0.03)曲霉菌是恶性血液病患者曲霉菌是恶性血液病患者IFI的的主要致病菌主要致病菌Jutta Auberger,Cornelia Lass-Florl,Hanno Ulmer,et al.,Significant alterations in the epidemiology and treatment outcome of invasive fungal infections in patients with he
6、matological malignancies.Int J Hematol(2008)88:508-515奥地利一项回顾性研究,分析了一家医院1,095位接受化疗或自体或异基因造血干细胞移植的恶性血液病患者1995年至2004年IFI不同致病真菌的分布情况IFI早期诊断显著降低相关致死率早期诊断显著降低相关致死率Corinna Hahn-Ast,Axel Glasmacher,Sara Muckter,et al.,Overall survival and fungal infection-related mortality in patients with invasive fungal
7、infection and neutropenia after myelosuppressive chemotherapy in a tertiary care centre from 1995 to 2006.J Antimicrob Chemother 2010;65:761768德国一项回顾性研究分析了一家社区医院1995年至2006年592例恶性血液病患者计1693次化疗后骨髓抑制期间的IFI发生率、真菌相关的死亡率以及总体生存情况。研究发 两个时间段的IFI发生率和死亡率均有显著性差异。IFI临床诊断率增加和新型抗真菌药物的使用是主要原因恶性血液病患者恶性血液病患者IFI漏诊率高达漏
8、诊率高达75%美国一项研究回顾性分析了一家三级癌症治疗中心1989年至2003年15年间1017例恶性血液病患者的死后尸检情况,结果显示:共计发现314例侵袭性真菌感染病例,患病率达31%,其中75%的病例在生前被漏诊Georgios Chamilos,Mario Luna,Russell E.Lewis,et al.,Invasive fungal infections in patients with hematologic malignancies in a tertiary care cancer center:an autopsy study over a 15-year perio
9、d(1989-2003).Haematologica.2006 Jul;91(7):986-9IFI早期诊断结合宿主因素、临床早期诊断结合宿主因素、临床标准和微生物学标准标准和微生物学标准2010年最新修订的“血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则”继续保留确诊、临床诊断及拟诊的分层诊断体系,宿主因素、临床标准和微生物学标准是临床诊断及拟诊的关键中国侵袭性真菌感染工作组“血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(第三次修订)”中华内科杂志2010年5月第49卷第5期451-454中性粒细胞减少是异基因中性粒细胞减少是异基因HSCT受者受者感染感染IA的主要危险因素的主
10、要危险因素奥地利一项回顾性研究,分析了2000年1月至2003年12月4年内166例异基因或自体HSCT受者感染IA的情况。多变量模型分析结果证明中性粒细胞减少的时间和采用减低强度预处理方案是IA感染的危险因素M.J.Post,C.Lass-Floerl,G.Gastl,et al.,Invasive fungal infections in allogeneic and autologous stemcell transplant recipients:a singlecenter study of 166 transplanted patients.Transplant Infectiou
11、s Diseases.ISSN 1398-2273CT发现晕轮征是诊断发现晕轮征是诊断IPA的的早期指标早期指标Reginald E.Greene,1 Haran T.Schlamm,et al.,Imaging Findings in Acute Invasive Pulmonary Aspergillosis:Clinical Significance of the Halo Sign.Clinical Infectious Diseases 2007;44:3739一项关于曲霉病的国际比较研究中,评估了235位IPA患者的CT影像学特征及其临床指导意义,研究显示:在异基因HSCT或者恶性
12、血液病以及近期中性粒细胞减少的患者中,CT检查发现晕轮征(或新月征)已足以支持IPA的临床诊断,不论有无真菌学或组织学确认有晕轮征患者抗真菌治疗有晕轮征患者抗真菌治疗有效率更高有效率更高同一研究还发现,有晕轮征的恶性血液病IPA患者对抗真菌药物的治疗有效率显著高于无晕轮征者(52%vs.29%;P0.001),第84天的生存率也明显高于无晕轮征的IPA患者(71%vs.53%;P0.01)。恶性血液病IPA患者有晕轮征的治疗有效的患者比率明显高于无晕轮征者(51.9%vs 30.0%,P0.005),应用伏立康唑治疗的患者有晕轮征的治疗有效率明显高于无晕轮征者(62.5%vs 41.5%,P0
13、.05)Reginald E.Greene,1 Haran T.Schlamm,et al.,Imaging Findings in Acute Invasive Pulmonary Aspergillosis:Clinical Significance of the Halo Sign.Clinical Infectious Diseases 2007;44:3739GM检测是检测是IA早期诊断的早期诊断的重要工具重要工具德国一项在长期中性粒细胞的IA高危患者中应用GM检测的研究,分析了200名恶性血液病伴重度中性粒细胞减少的患者应用BAL和血清GM酶联免疫试剂盒检测IA的效果。在发烧或有肺
14、炎的患者中,GM检测的特异度达100%,敏感度在发烧当日检测时为40%,而在发烧第6日检测时上升为94.7%O.Penack,P.Rempf,B.Graf,et al.,Aspergillus galactomannan testing in patients with long-term neutropenia:implications for clinical management.Annals of Oncology 19:984989,2008恶性血液病血清恶性血液病血清GM阳性患者阳性患者预后较差预后较差2003年11月至2007年3月56位确诊或临床诊断IA的恶性血液病患者,均接受
15、抗肿瘤药物治疗。诊断IA后连续检测GM(至少每周一次),包括每周一次的结果评估,应用Kappa相关性系数检验进行统计分析。结果显示:患者总体生存率和血清GMI的相关性极佳,血清GMI正常患者的生存率显著优于血清GMI持续阳性的患者(P0.001)Gail Woods,Marisa H.Miceli,Monica L.Grazziutti,et al.,Serum Aspergillus Galactomannan Antigen Values Strongly Correlate With Outcome of Invasive Aspergillosis.CANCER August 15,2
16、007/Volume 110/Number 4830-834威凡威凡具有强大的体外抗真菌活性具有强大的体外抗真菌活性Lesley J.Scott and Dene Simpson.Voriconazole A Review of Its Use in the Management of Invasive Fungal Infections.Drugs 2007;67(2):269-298药物杂志2007年发表的伏立康唑综述,其中总结了伏立康唑和其它几种临床常用抗真菌药物对临床分离出的念珠菌和曲霉菌的体外抗菌活性。方法参照CLSI推荐的药敏试验方案微量稀释法,结果显示:伏立康唑具有强大的体外抗曲
17、霉菌活性威凡威凡静脉和口服两种剂型支持静脉和口服两种剂型支持序贯治疗序贯治疗1.注射用伏立康唑说明书2.伏立康唑片说明书 3.L.Purkins,N.Wood,P.Ghahramani,et al.,Pharmacokinetics And Safety Of Voriconazole Following Intravenousto Oral-Dose Escalation Regimens.Antimicrobial Agents And Chemotherapy,Aug.2002,P.25462553威凡口服剂型吸收迅速而完全,给药后1-2小时达血药峰浓度;口服后绝对生物利用率达96%;而
18、口服剂型可以减少治疗费用,便于长期治疗。在有临床指征时,威凡可以互换静脉滴注给药途径为口服给药。一项由42位健康男性志愿者参加的随机、双盲、平行、安慰剂对照研究,结果显示:威凡静注7天后贯序口服给药,平均血浆谷浓度保持稳定威凡威凡广泛分布于人体组织广泛分布于人体组织 抗感染药物在感染部位充足的组织渗透是成功治疗的关键 伏立康唑在稳态血药浓度时的药物组织分布容积为4.6L/Kg,说明伏立康唑在组织中分布广泛注射用伏立康唑说明书,伏立康唑片说明书 威凡威凡可穿透人体血脑屏障可穿透人体血脑屏障 严重免疫抑制患者脑组织曲霉感染导致的死亡率近100%,而绝大部分抗真菌药物不能穿透人体血脑屏障或在脑脊液中
19、的水平极低 伏立康唑可穿透人体血脑屏障,在脑脊液和脑组织(包括脑脓肿部位)的药物浓度达到治疗脑部侵袭性曲霉感染的水平,可提高患者的治疗有效率和患者生存率S.Schwartz&E.Thiel.Cerebral aspergillosis:tissue penetration is the key.Med Mycol.2009;47 Suppl 1:S387-93威凡威凡肺组织药物浓度肺组织药物浓度11倍于血浆浓度倍于血浆浓度Capitano B,Protoski BA,Husain S,et al.Intrapulmonary penetration of voriconazole in pat
20、ients receiving an oral prophylactic regimen.Antimicrob Agents Chemother.2006;50:1878-1880伏立康唑的给药方法为200mg每日2次,共22次后改为每日1次共5次。研究结果显示威凡在肺上皮组织衬液(ELF)的浓度高于其血药浓度,平均ELF/血浆比值高达11威凡威凡显著提高恶性血液病显著提高恶性血液病IA患者患者生存率生存率Yasmine Nivoix,Michel Velten,Valerie Letscher-Bru,et al.,Factors Associated with Overall and At
21、tributable Mortality in Invasive Aspergillosis.Clinical Infectious Diseases 2008;47:117684法国一项回顾性研究,分析了1997年2月至2006年4月9年间,在医院肿瘤-血液科或者肿瘤病房住院并入住ICU的385位临床诊断或确诊的IA患者,应用抗真菌药物治疗12周总体生存率分析结果显示:伏立康唑治疗组生存率明显高于非伏立康唑药物治疗组(69.4%vs 47.2%,P=0.016)威凡威凡显著提高恶性血液病中性粒细胞显著提高恶性血液病中性粒细胞减少伴发热患者的生存率减少伴发热患者的生存率一项回顾性队列分析研究分
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