环境化学物的安全性和健康危险度评价课件.ppt

1、第一节第一节 环境化学物的安全性评价环境化学物的安全性评价一、基本概念一、基本概念（一）安全（一）安全某种化学物在规定的使用方式和用量条件下，某种化学物在规定的使用方式和用量条件下，对机体不产生任何损害对机体不产生任何损害（包括急性毒性、（包括急性毒性、慢性慢性毒性以及致癌、毒性以及致癌、致畸等远期或潜在危害）致畸等远期或潜在危害）。（二）安全性（二）安全性一个相对的概念，一个相对的概念，指化学物在一定的暴露下无指化学物在一定的暴露下无危险或危险度很低，危险或危险度很低，其危险度可被社会所接受。其危险度可被社会所接受。（三）实际安全剂量（三）实际安全剂量与可接受的危险度相对应的暴露剂量称为与可

2、接受的危险度相对应的暴露剂量称为实际安全剂量实际安全剂量（VSD）。例如，例如，在终生致癌试验中，在终生致癌试验中，引起肿瘤发生率引起肿瘤发生率接近或相当于可接受的危险度的化学物剂量接近或相当于可接受的危险度的化学物剂量即可作为这种化学物致癌作用的实际安全剂即可作为这种化学物致癌作用的实际安全剂量。量。（四）安全性评价（四）安全性评价指通过规定的毒理学试验程序和方法以及对人指通过规定的毒理学试验程序和方法以及对人群效应的观察，群效应的观察，评价某种化学物的毒性及其潜评价某种化学物的毒性及其潜在危害，在危害，进而提出在通常的暴露条件下该物质进而提出在通常的暴露条件下该物质对人体健康是否安全以及其

3、安全接触限量。对人体健康是否安全以及其安全接触限量。目的目的是确保该化学物在生产和使用中产生最大是确保该化学物在生产和使用中产生最大效益，效益，同时使其对生态环境和人类健康的危害同时使其对生态环境和人类健康的危害降至最低。降至最低。二、安全性评价的内容二、安全性评价的内容（一）准备工作（一）准备工作了解受试化学物该物质的基本特性和相关数据。了解受试化学物该物质的基本特性和相关数据。了解该化学物可能的用途、了解该化学物可能的用途、使用范围和使用方使用范围和使用方式，式，人体暴露的途径以及可能的摄入量等。人体暴露的途径以及可能的摄入量等。（一）准备工作（一）准备工作评价的受试物应采用评价的受试物应

4、采用工业品或市售商品工业品或市售商品，而不而不是纯化学品。是纯化学品。在整个试验过程中所使用的受试物必须是在整个试验过程中所使用的受试物必须是规格、规格、纯度完全一致纯度完全一致的产品。的产品。当需要确定该化学品的毒性来源于化学物质还当需要确定该化学品的毒性来源于化学物质还是其所含杂质时，是其所含杂质时，通常采用通常采用纯品和应用品分别纯品和应用品分别试验试验，并将其结果进行比较。并将其结果进行比较。（二）安全性评价的程序（二）安全性评价的程序1、第一阶段、第一阶段（急性毒性试验）（急性毒性试验）对化学物的毒性进行初步的估计并确定其急性对化学物的毒性进行初步的估计并确定其急性毒作用特征毒作用特

5、征为急性毒性定级、为急性毒性定级、进一步试验的剂量设计和毒进一步试验的剂量设计和毒性判定指标的选择提供依据。性判定指标的选择提供依据。2、第二阶段、第二阶段（致突变试验）（致突变试验）对受试物的潜在遗传危害性进行评价并预测其对受试物的潜在遗传危害性进行评价并预测其致癌性。致癌性。3、第三阶段、第三阶段（亚慢性毒性试验、（亚慢性毒性试验、致畸试验、致畸试验、生殖试验和代谢试验）生殖试验和代谢试验）亚慢性：亚慢性：了解较长期反复染毒受试化学物后对了解较长期反复染毒受试化学物后对动物的毒作用性质和靶器官，动物的毒作用性质和靶器官，评估对人体健康评估对人体健康可能引起的潜在危害，可能引起的潜在危害，估

6、计最大无作用剂量，估计最大无作用剂量，并为慢性毒性试验和致癌性试验设计提供参考依并为慢性毒性试验和致癌性试验设计提供参考依据。一般要求进行据。一般要求进行 90天亚慢性毒性试验。天亚慢性毒性试验。3、第三阶段、第三阶段（亚慢性毒性试验、（亚慢性毒性试验、致畸试验、致畸试验、生殖试验和代谢试验）生殖试验和代谢试验）致畸试验致畸试验：确定受试物的胚胎毒作用以及对胎：确定受试物的胚胎毒作用以及对胎仔的致畸作用。仔的致畸作用。生殖试验：生殖试验：进行两代，进行两代，以判断受试物对生殖过以判断受试物对生殖过程的影响。程的影响。代谢试验代谢试验：了解化学物在体内的吸收、：了解化学物在体内的吸收、分布和分布

7、和排泄特点，排泄特点，有无蓄积性以及毒作用的可能靶器有无蓄积性以及毒作用的可能靶器官和组织。官和组织。4、第四阶段、第四阶段（慢性毒性试验和致癌试验）（慢性毒性试验和致癌试验）这两项试验常结合进行。这两项试验常结合进行。慢性：慢性：确定化学物的最大无作用剂量，确定化学物的最大无作用剂量，并综合并综合上述试验的结果对受试物的安全性做出评价，上述试验的结果对受试物的安全性做出评价，进而确定对人体安全的摄入量水平。进而确定对人体安全的摄入量水平。致癌：致癌：确定受试物对试验动物的致癌性。确定受试物对试验动物的致癌性。（三）安全性评价试验的选用原则（三）安全性评价试验的选用原则根据根据受试物质的种类受

8、试物质的种类来选择进行相应的毒理学来选择进行相应的毒理学试验。试验。工业化学品毒性鉴定规范工业化学品毒性鉴定规范（四）应注意的问题（四）应注意的问题种属的差异造成的易感性的差异。在无确切资种属的差异造成的易感性的差异。在无确切资料时，料时，把把人看作最敏感的种属人看作最敏感的种属。在安全性评价时往往需要将动物实验的结果由在安全性评价时往往需要将动物实验的结果由高剂量向低剂量外推高剂量向低剂量外推，存在，存在不确定性不确定性。如采用不同数学模式推导出的同一化学物低剂量暴如采用不同数学模式推导出的同一化学物低剂量暴露下的预期肿瘤发生率竟相差露下的预期肿瘤发生率竟相差7104倍。倍。（四）应注意的问

9、题（四）应注意的问题应尽可能地收集受试化学物应尽可能地收集受试化学物对人体毒作用的资对人体毒作用的资料料。包括志愿者的试验结果、包括志愿者的试验结果、中毒事故的调查记录、中毒事故的调查记录、职职业暴露人群的健康体检记录以及人群流行病学的调查业暴露人群的健康体检记录以及人群流行病学的调查结果等。结果等。人体资料人体资料对于评价化学物对人体的危害是对于评价化学物对人体的危害是最直最直接和可靠接和可靠的依据。的依据。（四）应注意的问题（四）应注意的问题应尽可能地收集受试化学物应尽可能地收集受试化学物对人体毒作用的资对人体毒作用的资料料。包括志愿者的试验结果、包括志愿者的试验结果、中毒事故的调查记录、

10、中毒事故的调查记录、职职业暴露人群的健康体检记录以及人群流行病学的调查业暴露人群的健康体检记录以及人群流行病学的调查结果等。结果等。人体资料人体资料对于评价化学物对人体的危害是对于评价化学物对人体的危害是最直最直接和可靠接和可靠的依据。的依据。第二节第二节 环境健康危险度评价环境健康危险度评价一、目的及意义一、目的及意义1 1、危险度评价（危险度评价（Risk assessment)Risk assessment)的目的及意义的目的及意义 预计可能产生的健康效应类型及其特征；预计可能产生的健康效应类型及其特征；估计这些健康效应发生的概率；估计这些健康效应发生的概率；提出环境中有毒物的可接受浓度

11、建议；提出环境中有毒物的可接受浓度建议；提出针对性预防保健重点。提出针对性预防保健重点。危害鉴定危害鉴定剂量剂量-反应评定；反应评定；暴露评价暴露评价危险度特征分析危险度特征分析二、危险度评价的基本步骤二、危险度评价的基本步骤(1)(1)流行病学资料流行病学资料优点：优点：直接反映出人群暴露后所产生的有害影响特征；直接反映出人群暴露后所产生的有害影响特征；不需要进行种属的外推，不确定因素较少；不需要进行种属的外推，不确定因素较少；是危害性鉴定中最有说服力的依据。是危害性鉴定中最有说服力的依据。(3)(3)体外试验体外试验z包括微生物、植物、非哺乳类动物、哺乳类动物包括微生物、植物、非哺乳类动物

12、、哺乳类动物细胞和离体器官等各种层次的非整体的动物试验。细胞和离体器官等各种层次的非整体的动物试验。z作为判断对机体有无致癌、致突变可能性的辅助作为判断对机体有无致癌、致突变可能性的辅助资料。资料。(4)(4)化学分子结构比较化学分子结构比较 将待评化合物与已知毒性物质进行分子结构比较，将待评化合物与已知毒性物质进行分子结构比较，根据根据构构效关系理论效关系理论，初步判断其可能毒性。，初步判断其可能毒性。EPAEPA、IARCIARC与与EECEEC的致癌物分类比较的致癌物分类比较(二二)剂量剂量-反应评定反应评定z通过人群研究或动物实验的资料，通过人群研究或动物实验的资料，确定适合于确定适合

13、于人的剂量人的剂量-反应曲线反应曲线，并并由此计算出评估危险人群在某种暴露由此计算出评估危险人群在某种暴露剂量下的剂量下的危险度的基准值危险度的基准值。)(MFUFELNOEALorLOARfD不确定系数法不确定系数法(1)(1)毒性资料库的全面收集毒性资料库的全面收集包括多方面包括多方面整体及体外定量整体及体外定量研究资料。研究资料。(2)(2)选择关键研究和关键效应选择关键研究和关键效应关键研究必需具备的条件关键研究必需具备的条件有准确有效的定量化剂量有准确有效的定量化剂量反应资料，量组反应资料，量组间距不应过大。剂量谱带应在合理范围内尽可间距不应过大。剂量谱带应在合理范围内尽可能宽广。能

14、宽广。实验研究组应与危险人群组在各方面尽可能实验研究组应与危险人群组在各方面尽可能相匹配。匹配度愈高，评价结果愈准确。相匹配。匹配度愈高，评价结果愈准确。关键研究选择的优先顺序关键研究选择的优先顺序首选首选流行病学流行病学研究资料研究资料动物实验资料动物实验资料关键效应及其关键效应及其NOAELNOAEL的确定的确定确定关键效应时必需判断所检出的效应是否是确定关键效应时必需判断所检出的效应是否是有害效应。有害效应。NOAEI(NOAEI(或或NOELNOEL、LOAEL)LOAEL)是多种参数的函数。是多种参数的函数。确定多个候选确定多个候选“关键效应关键效应”及其关键数据，再及其关键数据，再

15、通过比较由它们推导出的通过比较由它们推导出的RfDRfD值，最终选定关键值，最终选定关键效应及其效应及其NOAELNOAEL值。值。(1)(1)包括内容包括内容 选取合适的资料；选取合适的资料；利用利用高剂量高剂量向向低剂量低剂量的的外推模型外推模型推导推导低剂低剂量暴露下量暴露下可能的可能的危险度危险度估计值；估计值；将由将由动物实验动物实验资料得出的资料得出的危险度危险度估计值转估计值转换为换为对人的相应值对人的相应值。2、致癌物的剂量反应评定(2)(2)目的目的关键目的关键目的：确定：确定低剂量低剂量范围内的范围内的剂量剂量反应反应的定量关系，以作为的定量关系，以作为预测预测危险人群在某

16、特定危险人群在某特定暴露水平下的暴露水平下的危险度危险度的方法学依据。的方法学依据。核心内容：核心内容：根据根据线性无阈数学模型线性无阈数学模型确定致癌确定致癌物的物的致癌强度系数致癌强度系数(carcinogenic potency index)，即终身持续暴露于一个单位浓度的，即终身持续暴露于一个单位浓度的化学致癌物时，所导致的化学致癌物时，所导致的终身超额致癌危险终身超额致癌危险度度(lifetime excess risk)。)(MFUFELNOEALorLOARfD数学外推模型法数学外推模型法 模型的选择模型的选择保守程度的顺序保守程度的顺序线性模型和一次打击模型多次打击模型威布尔线

17、性模型和一次打击模型多次打击模型威布尔模型逻辑斯蒂模型多阶段模型对数模型逻辑斯蒂模型多阶段模型对数正态模正态模型二阶段线性模型。型二阶段线性模型。(三三)暴露评价暴露评价1 1、概述、概述 暴露评定要说明以下暴露评定要说明以下5 5个主要问题个主要问题：来源；来源；暴露途径；暴露途径；测定估计的浓度和持续时间；测定估计的浓度和持续时间；暴露人群；暴露人群；综合的暴露分析。综合的暴露分析。1 1、概述、概述作用：作用：测量或估计人群对某一化学物质暴露的强测量或估计人群对某一化学物质暴露的强度、度、频率和持续时间。频率和持续时间。预测新型化学物质进入环境后可能造成的预测新型化学物质进入环境后可能造

18、成的暴露水平。暴露水平。环境化学特征环境化学特征 在环境中的迁移转化特征在环境中的迁移转化特征 动物代谢动物代谢 生物蓄积的潜力生物蓄积的潜力 植物从土壤中的吸收植物从土壤中的吸收(4)(4)来源来源污染物进入环境的地点污染物进入环境的地点可以知道的排放速率可以知道的排放速率污染物的来源、产生、使用、消失处理和环境释污染物的来源、产生、使用、消失处理和环境释放。放。(7)(7)暴露人群特征暴露人群特征暴露人群暴露人群(危险人群危险人群)：由所有暴露于高于化学物本底由所有暴露于高于化学物本底值浓度的个体构成。值浓度的个体构成。人群人群 人群数量和特征；人群数量和特征；人群地理位置；人群地理位置；

19、人群习俗；人群习俗；高敏感的亚组人群分析；高敏感的亚组人群分析；生物群落生物群落 群体规模和特征；群体规模和特征；群体地理位置；群体地理位置；群体习性。群体习性。实例：实例：一次铁路交通事故导致某化合物排放入附近的环一次铁路交通事故导致某化合物排放入附近的环境。该化合物无挥发性，它流入邻近的一条河中，该境。该化合物无挥发性，它流入邻近的一条河中，该河水供沿河居民饮用。由于雨水地表径流和其它稀释河水供沿河居民饮用。由于雨水地表径流和其它稀释水的排入，排放口下游水的排入，排放口下游50m50m处，毒物被稀释到未检出水处，毒物被稀释到未检出水平。大约在排入河中平。大约在排入河中48h48h后，该毒物

20、被水解为无毒形态。后，该毒物被水解为无毒形态。对一个毒物的暴露特征完全的描述应包括：对一个毒物的暴露特征完全的描述应包括：暴露人群数量；暴露浓度、频度、强度；持续时暴露人群数量；暴露浓度、频度、强度；持续时间以及暴露途径；暴露人群的行为特征和生物学特征间以及暴露途径；暴露人群的行为特征和生物学特征要描述；各种浓度下的人群暴露；并且要评估与其有要描述；各种浓度下的人群暴露；并且要评估与其有关的不确定性。关的不确定性。(四四)危险度特征分析危险度特征分析定量危险度评价的最后一步定量危险度评价的最后一步 危险管理的第一步。危险管理的第一步。(四四)危险度特征分析危险度特征分析1 1、目的：、目的：确

21、定确定暴露人群暴露人群(危险人群危险人群)中，中，有害效应发生率有害效应发生率 (即危险度即危险度)的估计值及其的估计值及其可信或不确定性程度可信或不确定性程度；详细说明有害化学物质可能引起的详细说明有害化学物质可能引起的(或真实的或真实的)公公众健康问题众健康问题；最终最终形成形成危险度管理人员可利用和易懂的危险度管理人员可利用和易懂的文件文件，为管理机构做决策提供科学依据。为管理机构做决策提供科学依据。3、危险度分析、危险度分析(1)非致癌物非致癌物(有阈毒物有阈毒物)的危险度分析的危险度分析 危险度的表示方法：危险度的表示方法：1暴露量达某一重要水平的估计人数暴露量达某一重要水平的估计人

22、数 暴露水平暴露水平 RfD(或或RfC)：不大可能有危险；：不大可能有危险；RfD：可能有危险。：可能有危险。暴露量除以相应的暴露量除以相应的RfD值称为值称为非致癌危险商值非致癌危险商值(NCHQ)2提出持定的暴露情况提出持定的暴露情况 以以“如果如果，会，会?的问话形式提出特定的的问话形式提出特定的暴露情况暴露情况3剂量剂量反应关系评定结果与危险人群总暴露量估计反应关系评定结果与危险人群总暴露量估计值值(EED)相结合相结合(1)将将EED值与值与RfD值直接比较值直接比较衡量危险人群发生某种特定有害效应的可能性的大小。衡量危险人群发生某种特定有害效应的可能性的大小。EED RfD：可能

23、性很小；：可能性很小；EEDRfD：可能性较大。：可能性较大。(2)用用“暴露界限值暴露界限值”(Margin of Exposure MOE)描述描述 MOE：NOAEL与与 EED的比值。的比值。MOE总不确定性系数，说明危险人群发生危害的可总不确定性系数，说明危险人群发生危害的可能性很小。能性很小。610EEDHIRiRfD(2)致癌物致癌物(无阈化学物质无阈化学物质)的危险度分的危险度分析析常常要将不同长短的暴露期间转换为常常要将不同长短的暴露期间转换为终生暴露终生暴露时间时间后再进行评估。后再进行评估。包括计算包括计算超额危险度超额危险度(excess risk)和和预期超额预期超额

24、病例数病例数(number of excess cases)，并讨论各种误，并讨论各种误差来源对结果的影响。差来源对结果的影响。根据毒理学试验合流行病学调查资料计算根据毒理学试验合流行病学调查资料计算PePe：超额危险度：超额危险度PtPt：暴露组的效应发生率，：暴露组的效应发生率，Pt=Xt/Nt Pt=Xt/NtPcPc：对照组的效应发生率，：对照组的效应发生率，Pc=Xc/NcPc=Xc/Nc1tCcPPPeP致癌危险度致癌危险度EPA 多阶段模型中假定斜率系数在低剂量段多阶段模型中假定斜率系数在低剂量段呈线形呈线形致癌危险度直接与受评化学物质的摄致癌危险度直接与受评化学物质的摄入量有关

25、。入量有关。一个人一生中得癌的概率是通过斜率系数一个人一生中得癌的概率是通过斜率系数SF和长期日摄入量和长期日摄入量 CDI（mg/(kgd)由于采用了由于采用了SF 的上限估计值，的上限估计值，因此这种估计因此这种估计是相当保守的，是相当保守的，实际的危险性可能更小。实际的危险性可能更小。当计算的致癌危险度超过当计算的致癌危险度超过10-2时，时，致癌危险致癌危险度：度：2、根据外推数学模型计算、根据外推数学模型计算 终身暴露量终身暴露量 D=CIT 式中：式中：C暴露介质浓度；暴露介质浓度；T终身暴露时间；终身暴露时间；I日摄入量。日摄入量。例：例：计算暴露于以下条件工人的超额危险度：计算

26、暴露于以下条件工人的超额危险度：0.2 mgm3，29L/min，8hd，5d周，周，50周年，持续周年，持续 45年，采用与动物实验中的剂量年，采用与动物实验中的剂量反应数据有很高拟合度反应数据有很高拟合度的方程：的方程：Pe0.002十十0.02 InD。解：解：暴露时间暴露时间T=5d/周周50周周/年年45年年=11250d;日摄入量日摄入量I=29L/min 60 8hd=13.9 m3/d;终身暴露量终身暴露量D=CIT=31275mg Pe=0.002+0.02 ln 31275=0.21三、环境毒理学在制定环境标准中的应用三、环境毒理学在制定环境标准中的应用1、有阈化学物、有阈

27、化学物安全系数法安全系数法 C=Dj/(IT)式中：式中：C可接受浓度可接受浓度；DjNOAEL(mg)；I日日摄入量（摄入量（mg/人人日）；日）；T暴露时间（日）暴露时间（日）居民个体终身每日暴露于居民个体终身每日暴露于空气中空气中有毒物的可接受浓度：有毒物的可接受浓度：C(mg/m3)=1.9 10-6Dj居民个体终身每日暴露于居民个体终身每日暴露于水中水中有毒物的可接受浓度：有毒物的可接受浓度：C(mg/L)=1.5 10-5DjC1：介质污染物浓度（：介质污染物浓度（mg)；I1：日摄入污染介质量：日摄入污染介质量：E1：动物寿命（年）：动物寿命（年）L1：动物效应潜伏期中位数：动物效应潜伏期中位数（年）（年）T1：动物暴露时间的中位数：动物暴露时间的中位数（年）（年）W1：动物体重；：动物体重；F：不确定系数。：不确定系数。小鼠：小鼠：23311(/)0.0345(/0.025)I mdWD Dj的计算的计算 根据动物试验计算根据动物试验计算1 116111170(75)365jiiC ITDLELWF大鼠：大鼠：2、无阈化学物无阈化学物危险度分析法危险度分析法P：可接受危险度I:：摄入量T3：暴露时间R：危险系数=Pe/Dj22251365jiiC IDTF3/()CpR I T 从人研究的资料从人研究的资料