痛风与高尿酸血症治疗新进展张晓课件.ppt

1、 主要内容主要内容o概述o发病机制进展o诊断进展o治疗进展痛风概论痛风概论n痛风（痛风（gout）是嘌呤代谢紊乱和）是嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少所引起的一种临床综合征。或尿酸排泄减少所引起的一种临床综合征。n5-12%的持续高尿酸血症，发展为痛风（结晶沉积）的持续高尿酸血症，发展为痛风（结晶沉积）n成人患病率：成人患病率：欧洲欧洲 12%美国美国 3.9%中国大陆中国大陆 9.09.0 7.0-8.9%7.0-8.9%7.0-8.9 7.0-8.9 0.5-0.37%0.5-0.37%7.0 420420（7.07.0）女性更年期前女性更年期前 100100300300（1.61.65.0

2、5.0）357357（6.06.0）更年期后更年期后 同男性同男性 同男性同男性o不同人群的尿酸正常值范围不同（多用均数不同人群的尿酸正常值范围不同（多用均数+2+2个标准差个标准差)o高尿酸水平不同地区不同：欧美高尿酸水平不同地区不同：欧美2-18%,2-18%,中国台北中国台北17.3%17.3%（3030岁），中国大陆岁），中国大陆2.4-5.72.4-5.7%(20%(20岁）和岁）和24%24%（65 65岁岁）血清血清中饱中饱和浓和浓度度痛风及高尿酸血症的高危因素痛风及高尿酸血症的高危因素o遗传与肥胖：有家族遗传史遗传与肥胖：有家族遗传史(遗传性酶异常或尿酸排泄障遗传性酶异常或尿酸

3、排泄障 碍）及肥胖者碍）及肥胖者o疾病：高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、糖尿病疾病：高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、糖尿病o药物诱发：维生素药物诱发：维生素B12B12、胰岛素、青霉素、噻嗪类利尿剂、胰岛素、青霉素、噻嗪类利尿剂、糖皮质激素、抗痨药、环孢菌糖皮质激素、抗痨药、环孢菌素素A Ao创伤与手术：外伤、烧伤、外科手术等创伤与手术：外伤、烧伤、外科手术等o饮食习惯：饮食无度、酗酒和高嘌呤饮食等饮食习惯：饮食无度、酗酒和高嘌呤饮食等高尿酸血症的危害高尿酸血症的危害 血尿酸水平与胰岛素抵抗及甘油三脂血尿酸水平与胰岛素抵抗及甘油三脂 Vuorinen-Markkola H,Yki-Jrvi

4、nen H:Hyperuricemia and insulin resistance.J Clin Endocrinol Metab 1994,78:25-29.血尿酸水平与胰岛素敏感性负相关，与血甘油三酯水平正相关血尿酸水平与胰岛素敏感性负相关，与血甘油三酯水平正相关痛风或高尿酸血症的并发病痛风或高尿酸血症的并发病o痛风并发高血压占75、高血脂占25；并发慢性肾功能衰竭、冠心病及糖尿病分别占17、13和4 oEular推荐指南强调：痛风或高尿酸血症与动脉硬化、高血压、心衰及代谢综合征密切相关！是这些疾病的非常重要的独立危险因子 主要内容主要内容o概述o发病机制进展o诊断进展o治疗进展痛风的发

5、病机制痛风的发病机制o痛风关节炎的急性发作主要是由于血尿酸值迅速波动所致。是尿酸钠盐结晶引起的痛风关节炎的急性发作主要是由于血尿酸值迅速波动所致。是尿酸钠盐结晶引起的炎症反应炎症反应血尿酸突然血尿酸突然：尿酸结晶在滑液中沉淀形成针状尿酸盐；：尿酸结晶在滑液中沉淀形成针状尿酸盐；血尿酸突然血尿酸突然：痛风石表面溶解，并释放出不溶性针状结晶。：痛风石表面溶解，并释放出不溶性针状结晶。o尿酸盐微结晶可趋化白细胞，吞噬后释放炎性因子（如尿酸盐微结晶可趋化白细胞，吞噬后释放炎性因子（如IL-1IL-1等）和水解酶等）和水解酶导致细导致细胞坏死胞坏死释放出更多的炎性因子释放出更多的炎性因子引起关节软骨溶解

6、和软组织损伤引起关节软骨溶解和软组织损伤急性发作。急性发作。尿酸的代谢产生排泄过程尿酸的代谢产生排泄过程内源性尿酸内源性尿酸外源性尿酸外源性尿酸80%20%每天产生每天产生750mg750mg尿酸池尿酸池(1200mg)(1200mg)肾脏排泄肾脏排泄 2/32/3肠内分解肠内分解 1/31/3进入尿酸池进入尿酸池60%60%参与代谢参与代谢每天排泄每天排泄500-1000mg500-1000mg高尿酸血症的发病机制高尿酸血症的发病机制进展进展o尿酸生成增加：多基因遗传多基因遗传是原发性高尿酸血症关键原因次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)部分缺乏；磷酸核糖焦磷酸(PRPP)合成酶(PR

7、S)的浓度和活性增高，使 PRPP的量增加；黄嘌呤氧化酶活性增加新发现了编码尿酸盐转运蛋白基因SLC2A9、ABCG2、SLC17A1、SLC22A12的单核苷酸多态性与血尿酸水平及痛风发病密切相关 台湾学者发现：痛风的易感基因定位于染色体4q25 区，台湾原住民的染色体1q21和4q25可能是痛风的敏感基因部位。这是首次应用全基因组扫描方法对首次应用全基因组扫描方法对原发性高尿酸血原发性高尿酸血症和痛风的分子遗传学的研究的重要发现症和痛风的分子遗传学的研究的重要发现！高尿酸血症的发病机制高尿酸血症的发病机制进展进展o尿酸排泄减少（1）肾脏对尿酸盐的排泄的影响：人阴离子交换器(hURAT1)活

8、性增强或基因表达增加：主要参与尿酸在肾近端小管的重吸收 人尿酸盐转运子(hUAT)功能的降低或基因表达减弱：主要参与尿酸在肾近端小管的分泌，与尿酸排泄减少有关（2）脂代谢与尿酸排泄：载脂蛋白E2等位基因介导 极低密度脂蛋白(VLDL)水平呈负相关痛风发病机制关键因子痛风发病机制关键因子进展进展o炎性细胞因子炎性细胞因子(IL-1、IL-8、TNF-)o相关相关的的信号通路、补体系统、免疫球蛋白、抗原递呈细胞的活化、中性粒细胞凋亡等信号通路、补体系统、免疫球蛋白、抗原递呈细胞的活化、中性粒细胞凋亡等o在过去十年中，对痛风的认识的最重要进展就是在过去十年中，对痛风的认识的最重要进展就是：MSU晶体

9、可以激活晶体可以激活NLRP3炎症因子，炎症因子，它是一种可以将它是一种可以将IL-1前体和前体和IL-8前体转化成它们的活化状态的多分子复合物前体转化成它们的活化状态的多分子复合物痛风发病机制及关键因子痛风发病机制及关键因子:IL-1痛风发病机制及关键因子痛风发病机制及关键因子:IL-8 主要内容主要内容o概述o发病机制进展o诊断进展o治疗进展痛风诊断标准（痛风诊断标准（ACR/EularACR/Eular）oA滑液检出尿酸结晶；滑液检出尿酸结晶；oB经化学检测证实的痛风石；经化学检测证实的痛风石；oC有以下有以下12条中的条中的6条者，条者，急性关节炎发作 1次；关节炎症在 1 天内达到最

10、高峰；单关节炎；关节发红；拇趾跖趾关节痛或肿；单侧拇趾跖趾关节；单侧跗骨关节；可疑痛风石；血尿酸高；一个关节非对称性肿(x线片)；无破环的皮质下囊肿(x线片)；关节炎发作时滑液培养阴性。具备以上 A、B、C 三项中的任何一项者可做出痛风性关节炎诊断 诊断标准：尿酸盐结晶诊断标准：尿酸盐结晶符合其中三项中之一项中可确诊符合其中三项中之一项中可确诊1.1.关节液中有尿酸盐结晶关节液中有尿酸盐结晶2.2.痛风结节针吸或活检有尿酸盐结晶痛风结节针吸或活检有尿酸盐结晶3.3.具备下列临床、实验室和具备下列临床、实验室和X X线征象等线征象等1212条中的条中的6 6条者：条者：（19771977年年AC

11、R)ACR)诊断标准：诊断标准：X X线改变线改变22痛风诊断进展：痛风诊断进展：MRIMRI 左T1WI 矢状位，中T2WI矢状位，T2WI/SPIR矢状位23痛风诊断进展：痛风诊断进展：MRIMRI痛风石形成，T2WI呈低信号，增强后滑膜明显强化，痛风石轻度强化T1WI/SPIR+C 冠状位T1WI/SPIR+C 轴位T2WI/SPIR 冠状位痛风诊断进展：痛风诊断进展：超声双轨征正常正常痛风痛风CPPD痛风诊断进展：痛风诊断进展：双能CT近年来，双能CT（Dual energy acquisition technique）逐渐代替病理，开始应用于临床诊断和鉴别诊断痛风诊断进展：关节针镜痛

12、风诊断进展：关节针镜 主要内容主要内容o概述o发病机制进展o诊断进展o治疗进展痛风治疗的痛风治疗的目标目标o迅速有效地缓解和消除缓解和消除急性发作症状症状；o预防预防急性关节炎复发复发；o纠正高尿酸血症纠正高尿酸血症，促使组织中沉积的尿酸盐晶体溶解，并防止新的晶体形成，从而逆转和治愈痛风；o治疗治疗其他伴发的相关疾病相关疾病 2012“ACR 指南”特别强调相关疾病的重要性，同时提出积极控制可以导致高尿酸血症的合并疾病是预防、治疗痛风的重要环节，值得引起重视！一、急性痛风发作期处理一、急性痛风发作期处理 1.秋水仙碱（秋水仙碱（1.2mg片剂）片剂）开始负荷剂量 1.2mg 1 hr 后 0.

13、6 mg 12小时后 0.6mg qd-bid “ACR指南指南”强调前两次服药后，强调前两次服药后，12小时开始规则用药小时开始规则用药 2.糖皮质激素泼尼松糖皮质激素泼尼松 开始 0.5mg/kg，用药 510天，停药 或用药2-5天，7-10天逐渐减量，停药 3.NSAID 的应用的应用2012ACR痛风发作期治疗痛风发作期治疗建议建议 1.急性痛风发病急性痛风发病24小时内，应该给与药物治疗：小时内，应该给与药物治疗：NSAIDs、糖皮质激素、秋水仙碱是急性关节炎发作的一线治疗药物，对于严重以及顽固的病例，可以联合使用，秋水仙碱应该在痛风发作36小时内开始使用 2.急性发作期，已经使用

14、的降尿酸药物可以继续使用急性发作期，已经使用的降尿酸药物可以继续使用 3.当开始使用降尿酸药物治疗时，应该预防性使用抗炎药物，如果有疾病活动征像或者当开始使用降尿酸药物治疗时，应该预防性使用抗炎药物，如果有疾病活动征像或者尿酸水平未达标，应该继续用药。尿酸水平未达标，应该继续用药。二、痛风的降尿酸治疗（指南）二、痛风的降尿酸治疗（指南）n2006年欧洲抗风湿联盟（EULAR）关于痛风治疗的循证医学推荐n2007年英国风湿病学会（BSR）及英国风湿病学医师协会痛风治疗指南n2011年中华医学会风湿病学分会原发性痛风诊断与治疗指南n2012年美国风湿病学会（ACR）痛风治疗指南各指南的推荐有共识，

15、也有不同；但均强调降尿酸治疗。各指南的推荐有共识，也有不同；但均强调降尿酸治疗。降尿酸药物种类降尿酸药物种类降尿酸药物降尿酸药物促进尿酸 排泄类药物抑制尿酸生成类药物抑制尿酸生成类药物-黄嘌呤氧化酶抑制剂黄嘌呤氧化酶抑制剂促进尿酸分解类药物-尿酸氧化酶Pegloticase（国内未上市）（国内未上市）促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆苯溴马隆、丙磺舒、苯磺唑酮促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂嘌呤类：别嘌醇、奥昔嘌醇非嘌呤类：非布司他非嘌呤类：非布司他抑制尿酸生成：别嘌醇抑制尿酸生成：别嘌醇n疗效确切疗效确切n价格便宜价格便宜n起始剂量起始剂量100mg/d100mg/d，极量，极量900mg/d90

16、0mg/d eGFR30ml/min eGFR30ml/min则则50mg/d50mg/dn严重不良反应严重不良反应别嘌醇高敏反应综合征（别嘌醇高敏反应综合征（AHSAHS）发生率发生率0.1%0.4%，死亡率，死亡率20%高危因素：利尿剂、肾功能不全、新近使用高危因素：利尿剂、肾功能不全、新近使用n高危人群使用前筛查高危人群使用前筛查HLA-BHLA-B*58015801 阳性不使用别嘌醇阳性不使用别嘌醇 Hung S I et al.Proc Natl Acad Sci,2005,102:4134-4139n黄嘌呤氧化酶（黄嘌呤氧化酶（XOXO）抑制剂）抑制剂n20092009年年2 2月

17、美国月美国FDAFDA已批准上市已批准上市n 日本武田北美制药公司（日本武田北美制药公司（TakedaTakeda）,商品名商品名uloriculoricn国内国内20132013年已上市年已上市抑制尿酸生成：非布司他抑制尿酸生成：非布司他(Febuxostat)(Febuxostat)次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶非布司他的特点非布司他的特点n属属非嘌呤类非嘌呤类，无，无别嘌醇别嘌醇类似结构类似结构n对对XOXO有有高选择性高选择性n不作用于嘌呤和嘧啶代谢途径中的其他不作用于嘌呤和嘧啶代谢途径中的其他酶酶n主要经肝脏代谢为葡糖苷酸，几乎不

18、经主要经肝脏代谢为葡糖苷酸，几乎不经肾脏代谢肾脏代谢nT T1/21/2 ：5 58H8H，半衰期长，半衰期长 IC50：其抑制牛及小鼠和大鼠肝脏中黄嘌呤氧化酶的能力分别是别嘌醇的3-15倍与别嘌醇无交叉与别嘌醇无交叉过敏，过敏，可用于别嘌醇过敏可用于别嘌醇过敏的患者的患者暂未发现严重不良反应暂未发现严重不良反应轻中度肾功能不全时降尿酸作用不受影响轻中度肾功能不全时降尿酸作用不受影响非布司他主要疗效指标非布司他主要疗效指标最后最后3个月（第个月（第20周末、周末、24周末、周末、28周末）血清尿酸浓度均低于周末）血清尿酸浓度均低于6mg/dL的比例的比例Allopurinol 300mgFeb

19、uxostat 40mgFebuxostat 80mg0204060P=0.0012P=0.000227.33%44.77%23.84%P0.05sUA 420mol/LSUA 420mol/L（男性）（男性）SUA 360mol/LSUA 360mol/L（女性）（女性）o控制目标：控制目标：SUA360mol/LSUA360mol/L对于有痛风发作的患者，对于有痛风发作的患者，SUA300mol/LSUA12mg/dl(714 mmo1/L)；24h尿尿酸1100mg(6.545mmo1)。急性血尿酸产生过多(如白血病患者接受化疗时)；有明显的痛风、尿路结石家族史。2006年年EULAR急

20、性痛风复发急性痛风复发2007年年BSR患者第患者第2次发作次发作1年内再次发作年内再次发作2011年中华医学会风湿分会年中华医学会风湿分会急性痛风复发急性痛风复发2012ACR急性发作急性发作2次次/年年痛风指南有关降尿酸治疗的差异痛风指南有关降尿酸治疗的差异降尿酸降尿酸治疗的治疗的疗程（指南）疗程（指南）2006年年EULAR无明确推荐无明确推荐2007年年BSR无明确推荐无明确推荐2011年中华医学会年中华医学会风湿病学分会风湿病学分会 长期甚至终身服用长期甚至终身服用2012年年ACR终身继续接受原有的使终身继续接受原有的使sUA白酒）习惯的中、老年人 以上患者有必要体检增加血尿酸检查

21、，以便及早发现无症状性高尿酸血症患者以上患者有必要体检增加血尿酸检查，以便及早发现无症状性高尿酸血症患者，给予及时治，给予及时治疗！疗！总之：尿酸达标是痛风治疗关键总之：尿酸达标是痛风治疗关键孙颖，姜林娣等，双能双能CT在痛风性关节炎诊疗中临床价值的再探索在痛风性关节炎诊疗中临床价值的再探索 第二届东方痛风论坛（2012.09）Michael S.Hershfield.Curr Opin Rheumatol.2009 March;21(2):138142.总结总结痛风的发病率逐年上升，疾病后果严重治疗痛风的关键在降尿酸水平6mg/dl非布司他是不同于别嘌醇的新型降尿酸药，其作用机理显示，抑制黄嘌呤氧化酶活性更强临床试验证实，非布司他降尿酸水平6mg/dl疗效优于别嘌醇临床试验证实，非布司他对老年人及轻中度肾功能不良病人疗效优于别嘌醇2012ACR指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择