晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨培训课件.pptx

1、晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨目前现有的策略 NCCN 2018V2 2016 ESO-ESMO（ABC3）ASCO 2016 2017 CBCS 2018 CSCO 中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2018中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2018（一）病变局限在乳腺、骨和软组织以及无症状，肿瘤负荷不大的内脏转移患者，可以优先选择内分泌治疗。（二）内分泌治疗耐药、肿瘤快速进展、内脏广泛转移或症状明显，存在内脏危象，需要快速减轻肿瘤负荷的患者，应该先给予化疗等更有效的治疗。中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016 内脏危象:(1)由症状、体征、实验室检查、疾病快速进展确认的数个脏器功能异常。(2)内脏危

2、象并非单纯指存在内脏转移。而指危重的内脏情况需快速有效治疗而控制疾病进展，尤其指进展后就失去化疗机会的情况。内分泌耐药：(1)原发性内分泌耐药:术后辅助内分泌治疗2年内出现复发转移，或转移性乳腺癌内分泌治疗6个月内出现疾病进展。(2)继发性内分泌耐药:术后辅助内分泌治疗2年后出现复发转移，或在完成辅助内分泌治疗12个月内出现复发转移，或一线内分泌治疗6个月出现进展。内分泌耐药的定义中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2018 对于既往内分泌治疗有效的患者(TTP/PFS6 个月)，疾病进展后可以换用不同作用机制的其他内分泌药物治疗。连续三线内分泌治疗无效通常提示内分泌耐药，应该换用化疗药物治疗。内分

3、泌治疗期间，应每 2-3 个月评估一次疗效。内分泌治疗进展后，根据病情决定更换新的内分泌治疗或改用化疗等治疗。中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2018 对于不适合内分泌治疗的患者，可先行化疗，在疾病得到有效控制后再给予维持治疗。目前没有临床研究证实化疗和内分泌治疗同时给药可延长患者的生存期，因此不建议在临床试验范围外使用。由于HR检测存在假阴性，肿瘤进展缓慢、无复发生存时间(RFS)较长、单纯骨和软组织转移等特征的 ER/PR 阴性 ABC 人群仍有可能从内分泌治疗中获益。绝经前HR+患者OFS后，可参考绝经后患者的治疗选择。2018 CSCO分层级推荐 级推荐 级推荐未经内分泌治疗 1.AI（

4、1A）2.氟维司群（1A）AI 联合CDK4/6 抑制剂（1B）TAM（2B）TAM治疗失败1.AI（1A）2.氟维司群（1A）AI 联合CDK4/6 抑制剂（1B）AI治疗失败氟维司群（2A）1.甾体类 AI+依维莫司(限 非 甾 体 AI 治 疗 失 败患者)(1B)2.氟维司群+CDK4/6 抑制剂(1B)1.另一作用机制AI(2B)2.TAM或托瑞米芬(2B)3.孕激素(2B)中国临床肿瘤学会 CSCO乳腺癌诊疗指南2018.V1.NCCN 2018.22016 ESO-ESMO（ABC3）ASCO 20162016ASCO：绝经后HR+MBC治疗选择依据既往治疗内分泌治疗敏感性治疗方

5、案内分泌单药内分泌联合内分泌+靶向药物常见内分泌治疗药物 TAM，TOR AI（LET，ANA，EXE）FULVESTRANT LHRH CDK4/6 mTOR什么是植根式服务文化？植根是指深植于员工的脑海、内心，植根式的服务是指全身心的服务，里里外外、上上下下，总公司、分公司，所有的神经末梢全面参与服务，而绝不是那种根本与实际情况不符的、停留在表面的服务。规程、规范和标准；7.l 竞争性磋商响应报价为竞争性磋商响应总价。必须包括所提供服务、税金及其他不可预见费等全部费用。服务体验现场演练3.1 本合同项下交付的货物应符合“招标货物技术规格、参数及要求”所述的标准，如果没有提及适用标准，则应按

6、照对买方最有利、符合中华人民共和国有关权威机构颁布的最新版本的相应标准。引导顾客上楼，手要向上比，眼神也要看到手指向的方向。然后再拉回来跟客户说明，要去的办公地点所在楼层，要走的方向，或者搭乘的电梯。引导的礼仪动作要配套、完整，仪态优美，声音悦耳，使人感受到服务人员内在的精神和热忱。这样会令顾客感觉良好。（7）投标文件中附有招标人不能接受条件的；7.4 本次磋商采购采用现场报价，通过资格审查的磋商供应商按磋商小组要求进行报价。（三）、“业务管理”菜单3、中标通知书发出之日起30日内，按照招标文件确定的事项签订合同。招标文件、中标人的投标文件以及评审过程中的有关澄清、承诺文件均为合同的组成部分。

7、公司的策略各加气站制定安全培训计划，定期的开展安全培训和考核，一般应3个月考核一次，考核不合格者，需近期进行再次考核，连续两次考核不合格者将重新进入试用期，试用期为一个月，试用期结束进行考核如不合格公司将对其进行辞退。抗雌激素药物的化学结构芙仕得(氟维司群)OHHO(CH2)9SO(CH2)3CF2CF37雷洛昔芬HOSOHOON雌二醇OHHO他莫昔芬ONMe2氟维司群研究一线：FIRST；FALCON晚期：CONFIRM；China CONFIRM其他：FANCYRobertson JFR,et al.Presented at SABCS2010.FIRST研究设计主要终点临床获益率(非劣)

8、次要终点 客观缓解率至进展时间缓解持续时间临床获益持续时间安全性探索性终点l 后续治疗最佳疗效l 血清肿瘤标记物改变患者中的后续临床结局激素受体阳性绝经后乳腺癌一线治疗的随机(1:1)、II期、开放研究(n=205)氟维司群 500 mg(500 mg i.m.第0、14、28天，之后每28天治疗)n=102阿那曲唑1 mg(1 mg p.o.每日)n=103进展进展入组时间2006.1-2009.1氟维司群 500mg n=102阿那曲唑 1mg n=103进展患者数(%)63(61.8)79(76.7)中位时间(月)23.413.117FIRST研究次要终点：TTP氟维司群组优于AI显著延

9、长无疾病进展时间10.3个月 主要数据截止期后，进展由研究者确定Robertson JFR,et al.Breast Cancer Res Treat 2012;136:503-511.06121824303642480.00.20.40.60.81.0 无进展存活患者比例时间(月)1027465524534206 0103695539302182 0氟维司群 500mg阿那曲唑 1mgHR=0.6695%CI(0.47-0.92)p=0.01氟维司群 500 mg阿那曲唑 1 mg风险患者数：012184248 月3630246氟维司群 500mgn=102阿那曲唑 1mg n=103死亡数

10、(%)63(61.8)74(71.8)中位总生存期(月)54.148.4FIRST是唯一有总生存差异的内分泌治疗研究氟维司群组总生存期获益长达54.1个月，优于AI组18死亡情况不详的患者在最后一次已知其存活的时间时进行右删失Robertson JFR,et al.Breast Cancer Res Treat 2012;136:503-511.061218243036421080.00.20.40.60.81.0存活患者比例 时间(月)氟维司群 500mg阿那曲唑 1mgHR=0.7095%CI(0.50,0.98)p=0.0414854606672788490961021029084775

11、7473124103908072493921140121824364860728496月氟维司群 500mg阿那曲唑 1mg 4 23929处于风险中的患者数：FIRST（II期）绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌一线治疗 71.6%和77.6%的患者未进行内分泌治疗，28.4%和24.3%的患者接受过辅助化疗（未证实有明确的内分泌耐药，内脏转移47%）氟维司群500mg VS 阿那曲唑1mg mPFS 23.4m VS 13.1m p0.05 mOS 54.1m VS 48.4m p0.05主要终点绝经后乳腺癌一线治疗FALCON：III期研究设计全球多中心、随机、双盲、平行对照研究对疾病进展和生

12、存期进行随访（FIRST研究中的TTP和FALCON研究中的PFS定义相同）计划入组450例患者以获得306个进展事件；如果真实的PFS HR为0.69，则将在双侧5%的水平上(log-rank检验)获得具有90%效力的统计学显著性意义分层因素：既往针对晚期疾病的化疗(是/否)；可测量vs.不可测量疾病(基线时)；局部晚期vs.转移性疾病对预设基线协变量的PFS进行亚组分析a通过RECIST1.1进行评估，疾病恶化时的手术/放疗，或死亡(surgery/radiotherapy for disease worsening,or death)；bPFS分析时的中期分析CBR=临床获益率；DoCB

13、=临床获益持续时间；DoR=缓解持续时间；EDoCB=预期的临床获益持续时间；HER2=人表皮生长因子受体；HR=风险比；HRQoL=健康相关的生活质量；IM=肌肉内PFS=无进展生存期；PgR=孕激素受体；PO=口服；ORR=客观缓解率；OS=总生存期RECIST=实体瘤疗效评价标准；TOI=试验转归指数绝经后女性局部晚期或转移性乳腺癌ER+和/或 PgR+HER2-既往未接受过内分泌治疗氟维司群500 mg(500 mg IM,D 0,14&28,之后每28天)+阿那曲唑的安慰剂阿那曲唑1 mg(每日PO)+氟维司群的安慰剂主要终点：PFSa 次要终点1:1OSb ORRCBRDoR,ED

14、oRDoCB,EDoCBHRQoL(FACT-B 总分&TOI)安全性FALCON：主要终点PFS圆圈代表删失观察CI=置信区间；HR=风险比HR 0.797(95%CI 0.637,0.999);p=0.0486中位 PFS氟维司群：16.6个月阿那曲唑：13.8个月处危险中的患者：氟维司群阿那曲唑2302321871941711621501391241201101029684816063454431242211102000存活且无进展患者比例时间(月)0.91.00.70.80.50.60.30.40.10.00369121518212427303633390.2氟维司群(n=230)阿那

15、曲唑(n=232)FALCON：有无内脏疾病患者的PFS事后交互检验p0.01圆圈代表删失观察CI=置信区间；HR=风险比无内脏转移有内脏转移HR 0.59(95%CI 0.42,0.84)中位PFS 氟维司群：22.3个月阿那曲唑：13.8个月存活且无进展患者比例时间(月)0.91.00.70.80.50.60.30.40.10.00.2存活且无进展患者比例时间(月)0.91.00.70.80.50.60.30.40.10.005101520253035400.20510152025303540HR 0.99(95%CI 0.74,1.33)中位PFS 氟维司群：13.8个月阿那曲唑：15.

16、9个月氟维司群(n=135)阿那曲唑(n=119)氟维司群(n=95)阿那曲唑(n=113)FALCON：OS(31%的成熟度)中位随访25.0个月圆圈代表删失观察CI=置信区间；HR=风险比0621时间(月)氟维司群(N=230)阿那曲唑(N=232)391215182427303336390.91.00.70.80.60.50.40.30.20.10.0生存率HR 0.88(95%CI 0.63,1.22);p=0.428处危险患者：氟维司群阿那曲唑23023222122320821320019718818618017516816415315512912292945761313717180

17、0无进展生存期分析在进展事件数为306例时进行总生存期分析在死亡率为50%时进行FALCON（III期）绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌未接受过内分泌治疗，内脏转移58.7%,51.3%。氟维司群500mg VS 阿那曲唑1mg mPFS 16.6m VS 13.8m p0.05 无内脏转移 22.3m VS 13.8m p0.05 mOS 31%的成熟度50%CONFIRM：研究设计 次要终点：客观缓解率、临床获益率、临床获益时间、OS和QOL绝经后ER+晚期乳腺癌患者(N=736)既往内分泌治疗后疾病进展（辅助中或晚期一线后）主要终点PFS芙仕得500mgD0、14、28 q4w芙仕得250m

18、g q4wRDi Leo A,et al.J Clin Oncol 2010;28:4594-4600.入组时间2005.8-2007.8只有做到这些，才能促进整体的学习氛围，把服务的品质做得更好，更一致化。员工才会进一步系统思考，这些服务的过程应该怎么建立，怎么完成这个目标持续下去就会建立起一个有系统的企业文化。3 以顾客为关注焦点，服务至上，理解顾客当前和未来的要求，满足顾客要求并争取超越顾客的期望。c.可比性原则是在行业、地区以至国际间都可以比较，不同时期可以比较。一方面应注意到现代化的进程和国际上的惯例，另一方面还要注意适当的稳定性。重要的指标更新时要逐步代替，并且制定出相应的换算方法

19、；5.6积极参加班组及上级主管部门组织的一切安全、技术培训和技能竞赛等活动。熟悉“消防法”，能正确使用岗位配置的各种消防设施。7.5配合站长严格执行消防安全制度、巡回检查制度、交接班制度的执行情况，每周一次检查，组织每月一次安全总结会。（4）本标书第二章“前附表”中规定的其他验收方式。2和能成事，敬能安人（2）买方不承担任何由于终止合同而由第三方向卖方提出的各项索赔，不论直接的或间接。9.4.3 成交供应商无正当理由不与采购人签订政府采购合同的；7、安全员岗位职责客户登门拜访、不同形式的接待和送客的全套礼仪都有规范化的标准。因此，需要用标准服务加强对服务人员的训练，这对大幅度提高服务水平是很有

20、帮助的。此外，对服务人员进行标准礼仪与行为方面的训练，同样也是不可缺少的步骤。24 适用法律CONFIRM：主要终点PFS03691215182124273033363942450.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFS时间(月)500mg250mgHR=0.80 降低进展风险20%95%CI：0.68-0.94P=0.006Di Leo A,et al.J Clin Oncol 2010;28:4594-4600.500mg 250mg中位PFS(月)6.55.50.100.20.30.40.50.60.70.80.91.004812162024283236 4

21、044485256606468727680氟维司群 500 mg氟维司群 250 mg36233328825422720217816314112311498816447302615810500 mg37433829926122319116413711296877464483722148320250 mgTime(months)病人生存比例处危险患者HR(95%CI)0.81(0.69,0.96)p-value0.016a至死亡中位时间（月）氟维司群 500 mg26.4氟维司群 250 mg 22.3次要终点：OSDi leo et al;Cancer Research,volume 72(2

22、4 Suppl.)December 15,2012 Abs S1-4.aNominal value,cannot be claimed as statistically significantCONFIRM（III期）晚期、绝经后，既往内分泌治疗后疾病进展（辅助中或晚期一线后）250mg VS 500mg mPFS 5.5m VS 6.5m p0.05 mOS 22.3m VS 26.4m p0.05 Nominal value,cannot be claimed as statistically significantChina CONFIRM 研究设计 主要终点：PFS 次要终点：ORR,

23、CBR,DOR,DOCB,安全性,PKAO=抗雌激素；DOR=缓解持续时间；DOCB=临床获益持续时间Jiang ZF,et al.2014 SABCS P1-13-07.氟维司群500mg(n=111)氟维司群 250mg(n=110)绝经后女性 激素受体阳性 晚期乳腺癌 既往内分泌治疗后进展或复发 (n=221)R随机、双盲、平行研究根据AO或AI分层1:1AI后亚组：氟维司群500mg中位PFS5.8个月降低疾病进展风险35%中位PFS:氟维司群500 mg 5.8个月氟维司群250 mg 2.9个月HR 0.65;95%CI 0.42,1.03 00.00.20.40.60.81.03

24、691215182124273033365332232115121086331047201412933321110氟维司群500mg氟维司群250mg存在风险的患者数无进展患者的比例自随机分组开始的时间(月)氟维司群250 mg氟维司群500 mg35%China CONFIRM（III期）内分泌治疗复发或进展的绝经后晚期乳腺癌 250mg VS 500mg mPFS 2.9m VS 5.8m HR为0.65FANCY：II期研究设计32入组氟维司群维持治疗氟维司群500mgD1,15,28 q4w第一阶段（N=24）CBR人数88氟维司群500mgD1,15,28 q4w第二阶段（N=34）

25、研究结束CBR人数7 7绝经后ER+Her 2 ER+Her 2 阴性晚期乳腺癌患者（N=58N=58）接受一线化疗后获得CR/PR/SDCR/PR/SD首要终点CBR b（临床获益率）次要终点无进展生存期b（PFS）客观缓解率（ORR）药物的安全性全国全国3个中心个中心a、单臂、开放、单臂、开放、II期临床试验期临床试验对疾病进展和生存期进行随访对疾病进展和生存期进行随访采用采用Simons二阶段极小极大化试验设计，零假设为一线化疗结束后二阶段极小极大化试验设计，零假设为一线化疗结束后6个月临床获益率（个月临床获益率（CBR）30%；备择假设为；备择假设为CBR50%；检验功效为；检验功效为

26、90%，显著性水平为，显著性水平为5%。2013年年12月月10日日2015年年1月，完成第一阶段入组，且月，完成第一阶段入组，且8pts达到达到CR/PR/SD，进入第二阶段；至，进入第二阶段；至2015年年9月月30日，完成总共日，完成总共58例例Pts入组。入组。a中山大学肿瘤防治中心、湖南省肿瘤医院、佛山市第一人民医院b通过RECIST1.1进行评估PFS：氟维司群一线维持治疗的PFS为16.1m33中位PFS：16.1个月95%CI，10.3，not reachedPFS：从一线化疗开始计算的中位PFS为19.5m34中位PFS：19.5个月95%CI，15.6，not reache

27、d耐药是乳腺癌内分泌治疗目前面临的最大难题I m a g e f r o m O s b o r n e C K,e t a l.A n n u R e v M e d.2 0 1 1;6 2:2 3 3-2 4 7.B i a n c o S a n d G v r y N.T r a n s c r i p t i o n.2 0 1 2;3(4):1 6 5-7 0;Z i l l M,e t a l.B i o c h i m B i o p h y s A c t a.2 0 0 9;1 7 9 5:6 2-8 1.原发耐药ER缺失/突变协同因子表达获得耐药生长因子受体通路活化：1.

28、跨膜受体酪氨酸激酶信号通路活化2.细胞内第二信使介导通路的活化细胞周期蛋白激酶信号通路(CDK)肿瘤微环境改变常见的热门联合用药 1、CDK4/6抑制剂 Palbociclib Ribociclib Abemaciclib 2、mTOR抑制剂 依维莫司CDK4/6抑制剂Palbociclib（PALOMA-1,2,3 TREnd）Ribociclib（MONALEESA-2,3,7）Abemaciclib（MONARCH-1,2,3）CDK4/6是抗肿瘤的重要靶点 周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinase4/6,CDK4/6)是一类丝/苏氨酸激酶,与细胞周期素D

29、(cyclin D)结合,调节细胞由G1期向S期转换。在很多肿瘤中,都存在cyclinDCDK4/6INK4Rb通路异常。这条通路的改变,加速了G1期进程,使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此,对其的干预成为一种治疗策略,CDK4/6因此成为抗肿瘤的靶点之一。有些国家中小型的餐厅有一个开放的厨房。厨师在那里煎炒烹炸，顾客可以自己选择配菜，然后由厨师来烹饪，顾客可以在旁边观看整个操作过程。这种感觉就是跟厨师形成了交流和互动。在日本吃生鱼料理也有这种服务规划。顾客可以自行挑选，填好点菜单，由顾客自己去拿。这种自助式的服务很方便，使顾客感到满足。a.通过科学的统计方法，说明当前的生产状况、质量水

30、平，识别生产工艺质量改进重点，显示过去的工作成效；服务过程中涉及到各个环节、每个细节。即使没有面对面的语言交流，行销人员具备优雅的姿态和绅士淑女的风度，也能够在短时间内给顾客留下深刻而美好的印象。因此，行销人员在工作过程中也需对自身的体态语言加以重视。3 职责1.6加气站员工应熟知“四懂三会”，每周进行一次安全知识学习，检查一次安全、消防措施的落实情况。2000年7月，沈阳市一个商场根据当地消费者个性，要求定做500台银色的6公斤级别滚筒洗衣机。海尔的生产线上当时没有这种规格。一般的企业可能说，区区500台而已，没有办法单独定制。但是海尔的宗旨就是为了让顾客满意，所以他们采取的做法是根据定单进

31、行研发和生产并保证按时交货。4 职责与要求交款方式：磋商保证金可以以转账、支票、汇票、本票或者金融机构出具的保函等非现金形式提交，所有递交方式均以到帐时间为准。16.1 投标人提供的货物与服务以人民币报价（如标书中另有规定，则从其规定）。5服务设计8.5竞争性磋商响应人以电报、电话、传真形式竞争性磋商响应的，采购代理机构概不接受。13 合同的支付CDK4/6和ER信号通路CDK4/6和ER信号通路Palbociclib PALOMA-1：II期，未治疗52%，46%，内脏转移44%，53%Palbociclib+来曲唑 VS 来曲唑 mPFS:20.2m VS 10.2m p0.05 PALO

32、MA-2：III期,晚期未治疗，NSAI 12m后复发，内脏转移48%Palbociclib+来曲唑 VS 来曲唑 mPFS:27.6m VS 14.5m p0.05 PALOMA-2：亚组 Palbociclib+LET VS LET mPFS:亚裔 25.7m VS 13.9m p0.05 mPFS:非亚裔 24.8m VS 15.9m p0.05Palbociclib PALOMA-3：III期,内分泌治疗进展后转移性乳腺癌 Palbociclib+氟维司群 VS 氟维司群 mPFS:11.2m VS 4.6m p0.05 OS 34.9m VS 28.0m p0.05 PALOMA-3

33、：血清学样本库研究 无ESR1突变者（mPFS期为9.5个月对3.8个月；HR=0.44，P 0.0001）有ESR1突变者（mPFS期为9.4个月对4.1个月；HR=0.52，P=0.0052）PALOMA-3：亚洲亚组 Palbociclib+氟维司群 VS 氟维司群 mPFS:9.2m-未达到VS 3.5m-9.5m（5.8m）p0.05 PriorET0.05 PriorET6m 11.5m VS 6.5m p0.05 研究结果显示，Palbociclib联合治疗的耐受性良好Palbociclib+来曲唑Palbociclib+氟维司群这些结果均证实Palbociclib联合治疗的耐受

34、性良好，并且减少剂量的次数并不频繁。Neha S,et al.Annals of Pharmacotherapy.2015;1-9.Ribociclib MONALEESA-2：III期,晚期乳腺癌,一线治疗 Ribociclib+来曲唑 VS 来曲唑 mPFS:25.3m VS 16m p0.05 OS未成熟 MONALEESA-3：III期,未治疗或只有一线内分泌治疗,晚期乳腺癌，男或绝经后女，Ribociclib+氟维司群VS氟维司群 mPFS（总）:20.5m VS 12.8m p0.05 OS未成熟 一线：NR VS 18.3m 二线：14.6m VS 9.1m 亚洲63人，未获益

35、MONALEESA-7：III期,未行内分泌治疗,晚期乳腺癌,绝经前女性 Ribociclib+戈舍瑞林+TAM/ANA/LET VS 戈舍瑞林+TAM/ANA/LET mPFS:23.8m VS 13m p0.05 OS未成熟 TAM亚组：22.1m VS 11m ANA/LET亚组：27.5m VS 13.8m Abemaciclib MONARCH-1：II期,晚期乳腺癌,治疗后进展,90%内脏转移.Abemaciclib单药 mPFS:5.7m/mOS:16m MONARCH-2：III期，未化疗！晚期乳腺癌,一线内分泌耐药,（原发性：24.9%、26%继发性：均为73.1%），无论绝

36、经与否，内脏转移（54.9%、57.4%）。Abemaciclib+氟维司群VS氟维司群 mPFS 16.4m VS 9.3m，p0.05 MONARCH-3：III期,未系统治疗!无原发性耐药!局部复发,转移,晚期乳腺癌,绝经后女性 Abemaciclib+ANA/LET VS ANA/LET mPFS NR VS 14.7m(亚裔更好，肝转移患者更好！)PALOMA-3和MONARCH 2研究对比HR+/HER2-既往内分泌治疗时或结束1年内进展，或晚期内分泌治疗中进展Abemaciclib：150mg BD，持续给药氟维司群：500mg(以说明书为准)不允许1线MONARCH 2人群HR

37、+/HER2-既往ET既往辅助内分泌治疗时或结束1年内进展，或晚期内分泌治疗中进展剂量Palbociclib：125mg，一日一次，给药3周，停药1周氟维司群：500mg(以说明书为准)既往化疗治疗ABC1ABC中ET治疗线任意治疗线PALOMA-3ClinicalTrials.gov注册号：NCT01942135ClinicalTrials.gov注册号：NCT021077035George W.Sledge,et al.ASCO 2017.Abstract 1000.依维莫司 TAMRAD：II期,AI治疗后进展 依维莫司+TAM VS TAM mPFS 8.6m VS 4.5m p0.0

38、5 BOLERO-2：III期,非甾体AI治疗复发或进展的乳腺癌。依维莫司+依西美坦 VS 依西美坦 mPFS 7.8m VS 3.2m p0.05依维莫司 PrECOG 0102:II期,AI耐药的转移性乳腺癌。依维莫司+氟维司群 VS 氟维司群 mPFS 10.4m VS 5.1m p0.05 mOS 无差异 副作用：口腔炎，用地塞米松漱口：12级口腔炎风险从65%降至20%一线选FUL还是AI+CDK4/6-I?疗效:PFS长短与人群状态密切相关 试验 FIRST&FALCON*PALOMA-1PALOMA-2药物 FUL500mgFUL500mgPalbo+LETPalbo+LET中位

39、PFS(m)23.416.620.224.8内脏转移47%59%44%48%仅骨转移10%10%20%23%FALCON无内脏转移组的中位PFS长达22.3个月联合治疗是未来的一种治疗方向Sini V,et al.Critical Reviews in Oncology Hematology.2016;100:57-58.调节因子+内分泌治疗CDK4/6抑制剂+氟维司群联合不同内分泌药物治疗激素受体阳性转移性乳腺癌例如氟维司群+AI，促使内分泌耐药患者的激素受体退化靶向血管生成和内分泌药物临床前和回顾性临床研究显示，肿瘤的高血管内皮生长因子与内分泌治疗应答降低相关-例如LEA研究，抗血管内皮生

40、长因子可以降低肿瘤对内分泌治疗的耐药性mTOR抑制剂、PIK3CA抑制剂联合内分泌药物治疗激素受体阳性的转移性乳腺癌-例如依西美坦/氟维司群+依维莫司Buparlisib+氟维司氟维司群群联合治疗总结 一线晚期乳腺癌 mPFS FIRST：ANA 13.1m，FUL 23.4m mOS：ANA 48.4m，FUL 54.1m p0.05（II期，未证实有明确的内分泌耐药，内脏转移患者少）FALCON：ANA 13.8m，FUL 16.6m 无内脏转移：ANA 13.8m，FUL 22.3m 有内脏转移：ANA 15.9m，FUL 13.8m PALOMA-1：LET 10.2m，PAL+LET

41、 20.2m PALOMA-2：LET 14.5m，PAL+LET 27.6m MONALEESA-2：LET 16m，RIB+LET 25.3m MONALEESA-3（一线亚组）：FUL 18.3m，RIB+FUL NR MONALEESA-7：ZOL+ET 13m，RIB+ZOL+ET 23.8m MONARCH-3：ANA/LET 14.7m，ABE+ANA/LET NR 总结 二线或内分泌耐药的晚期 mPFS TAM、AI互换：大约 3-4m CONFIRM：FUL 500mg 6.5m China CONFIRM:FUL 500mg 5.8m PALOMA-3:FUL 4.6m，P

42、AL+FUL 9.5m PALOMA-3:FUL 28.0m，PAL+FUL 34.9m（OS！p6m亚组 ET 6.5m VS PAL+ET 11.5m p0.05 CDK4/6抑制剂晚期一线研究小结（绝经后）研究方案期患者#ORR*PFS(月)HR95%ClPALOMA-1来曲唑/-PalboII16539%vs 55%10.2vs20.20.490.220.75PALOMA-2来曲唑/-PalboIII66644%vs 55%14.5vs24.80.580.460.72MONALEESA-2来曲唑/-RibociclibIII66837%vs 53%14.7vsNR0.560.430.7

43、2MONARCH-3NSAI/-abemaIII49344%vs 59%14.7vsNR0.540.410.72MONALEESA-3（一线亚组）Ful/-RibociclibIII72629%vs 41%*18.3vsNR0.570.415-0.802CDK4/6抑制剂晚期一线研究小结（绝经前）研究方案期患者#PFS(月)HR95%ClMONALEESA-7TAM/NSAI+戈舍瑞林/-PalboIII67213.0 vs 23.80.550.440.69MONARCH-2Ful/-AbemaciclibIII66614.5vs24.80.580.460.72CDK4/6抑制剂晚期一线研究小

44、结研究方案期患者#ORR*PFS(月)HR95%ClPALOMA-1来曲唑/-PalboII16539%vs 55%10.2vs20.20.490.220.75PALOMA-2来曲唑/-PalboIII66644%vs 55%14.5vs24.80.580.460.72MONALEESA-2来曲唑/-RibociclibIII66837%vs 53%14.7vsNR0.560.430.72MONARCH-3NSAI/-abemaIII49344%vs 59%14.7vsNR0.540.410.72MONALEESA-3亚组氟维斯群+/-Ribociclib III 36729%vs 41%*1

45、8.3vsNR0.5770.415-0.802FLCON氟维斯群vs阿那曲唑 III46246.1%vs 44.9%16.6 vs 13.80.7970.637-0.999FIRST氟维斯群vs阿那曲唑 II20536%vs 35.5%23.4 vs13.10.660.47-0.92CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的方案已经具有重要地位，联合的内分泌药物也从AI类转向氟维司群，入组的人群特点可以作为临床选择的参考反思&问题 TAMAIFUL+RIBEXE+EVEPIK3CA抑制剂？时间更长？期待更多的药物进入中国，更多的研究公布结果，期待OS获益。何时、否能穿插化疗？CDK4/6、依维莫司联合

46、化疗？谢 谢！中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2018（一）病变局限在乳腺、骨和软组织以及无症状，肿瘤负荷不大的内脏转移患者，可以优先选择内分泌治疗。（二）内分泌治疗耐药、肿瘤快速进展、内脏广泛转移或症状明显，存在内脏危象，需要快速减轻肿瘤负荷的患者，应该先给予化疗等更有效的治疗。中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2018 对于不适合内分泌治疗的患者，可先行化疗，在疾病得到有效控制后再给予维持治疗。目前没有临床研究证实化疗和内分泌治疗同时给药可延长患者的生存期，因此不建议在临床试验范围外使用。由于HR检测存在假阴性，肿瘤进展缓慢、无复发生存时间(RFS)较长、单纯骨和软组织转移等特征的 ER/PR

47、阴性 ABC 人群仍有可能从内分泌治疗中获益。绝经前HR+患者OFS后，可参考绝经后患者的治疗选择。ASCO 2016FALCON（III期）绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌未接受过内分泌治疗，内脏转移58.7%,51.3%。氟维司群500mg VS 阿那曲唑1mg mPFS 16.6m VS 13.8m p0.05 无内脏转移 22.3m VS 13.8m p0.05 mOS 31%的成熟度50%CONFIRM（III期）晚期、绝经后，既往内分泌治疗后疾病进展（辅助中或晚期一线后）250mg VS 500mg mPFS 5.5m VS 6.5m p0.05 mOS 22.3m VS 26.4m

48、p0.05 Nominal value,cannot be claimed as statistically significantCDK4/6和ER信号通路研究结果显示，Palbociclib联合治疗的耐受性良好Palbociclib+来曲唑Palbociclib+氟维司群这些结果均证实Palbociclib联合治疗的耐受性良好，并且减少剂量的次数并不频繁。Neha S,et al.Annals of Pharmacotherapy.2015;1-9.总结 二线或内分泌耐药的晚期 mPFS TAM、AI互换：大约 3-4m CONFIRM：FUL 500mg 6.5m China CONFIRM:FUL 500mg 5.8m PALOMA-3:FUL 4.6m，PAL+FUL 9.5m PALOMA-3:FUL 28.0m，PAL+FUL 34.9m（OS！p6m亚组 ET 6.5m VS PAL+ET 11.5m p0.05