施毅定稿XDR菌治疗(MSD北京)课件.ppt

1、施施 毅毅南京军区南京总医院呼吸科KPCKPC流行现状流行现状12多重耐药多重耐药(MDR)现状及治疗策略现状及治疗策略MDR、PDR感染的治疗与控制感染的治疗与控制产产ESBL肠杆菌感染肠杆菌感染鲍曼不动杆菌感染鲍曼不动杆菌感染铜绿假单胞菌感染铜绿假单胞菌感染KPC感染感染PDRXDRMDRALLlMDR（multidrug resistance，多重耐药）对8类抗菌药物中3类或3类以上（每类中1种或1种以上）抗菌药物不敏感lXDR（extensive drug resistance，广泛耐药）对8类抗菌药物中6类或6类以上（每类中1种或1种以上）抗菌药物不敏感lPDR（pandrug re

2、sistance，泛耐药）对所有代表性抗菌药物均不敏感李春辉，吴安华.医疗机构耐药菌MDR、XDR、PDR的国际标准化定义专家建议（草案）.中国感染控制杂志,2011,10（3）：238-240.以铜绿假单胞菌为例8类抗PA抗菌药物类别及代表性药物l氨基糖苷类（庆大霉素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星）；l抗假单胞菌属碳青霉烯类（亚胺培南，美洛培南，多利培南）；l抗假单胞菌属头孢菌素类（头孢他啶，头孢吡肟）；l抗假单胞菌属氟喹诺酮类（环丙沙星，左氧氟沙星）；l抗假单胞菌青霉素+酶抑制剂（替卡西林/克拉维酸，哌拉西林/他唑巴坦）；l单环内酰胺类（氨曲南）；l膦酸类（磷霉素）；l多粘菌素类（粘菌素，

3、多粘菌素B）PDRXDRMDRALLlMDR（multidrug resistance，多重耐药）对8类抗菌药物中3类或3类以上（每类中1种或1种以上）抗菌药物不敏感lXDR（extensive drug resistance，广泛耐药）对10类抗菌药物中8类或8类以上（每类中1种或1种以上）抗菌药物不敏感lPDR（pandrug resistance，泛耐药）对所有代表性抗菌药物均不敏感李春辉，吴安华.医疗机构耐药菌MDR、XDR、PDR的国际标准化定义专家建议（草案）.中国感染控制杂志,2011,10（3）：238-240.以铜绿鲍曼不动杆菌为例10类抗PA抗菌药物类别及代表性药物l氨基糖

4、苷类（庆大霉素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星）；l抗假单胞菌属碳青霉烯类（亚胺培南，美洛培南，多利培南）；l抗假单胞菌属头孢菌素类（头孢他啶，头孢吡肟）；l抗假单胞菌属氟喹诺酮类（环丙沙星，左氧氟沙星）；l抗假单胞菌青霉素类+酶抑制剂（替卡西林/克拉维酸，哌拉西林/他唑巴坦）；l单环内酰胺类（氨曲南）；l膦酸类（磷霉素）；l多粘菌素类（粘菌素，多粘菌素B）l四环素类（多西环素，替加环素）l舒巴坦PDRXDRMDRALLlMDR（multidrug resistance，多重耐药）对3类抗菌药物耐药lXDR（extensive drug resistance，广泛耐药）对除1或2种（粘菌素或替加

5、环素）外的所有抗菌药物耐药lPDR（pandrug resistance，泛耐药）对所有抗生素耐药Falagas ME et al.Clin Infect Dis 2008;41:848-54.主要指革兰阴性菌 G-菌是导致院内感染的主要致病菌，占71.9%（2012）73.0%（2013）我国耐药形式严峻，耐药G-菌检出率高胡付品等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-329胡付品等.中国感染与化疗杂志.2014;14(5):369-378产ESBL大肠埃希菌产ESBL肺炎克雷伯菌属不动杆菌属*铜绿假单胞菌*检出率(%)*在G-菌中的检出率革兰阴性杆菌中的四大金刚54.031.

6、813.3816.391.Schwaber MJ,et al.J Antimicrob Chemother.2007;60(5):913-20.2.A.Vasudevan et al.Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123130.产ESBLs-肠杆菌科细菌感染显著增加死亡风险(RR:1.85 95%CI:1.39-2.47,P0.001)死亡风险因素(RR)一项对纳入16项相关的研究，对产ESBLs肠杆菌科细菌感染的菌血症患者的死亡率和延迟治疗方案对临床治疗结果的影响的荟萃分析患者相关的存活概率随访时间(天)一项前瞻性、观察队

7、列研究，对2007年8月至2011年12月，对纳入758例因肺炎病情严重后入住ICU的患者，进行相关MDR菌感染风险抗菌临床治疗结果研究MDR细菌感染显著增加死亡风险(RR:1.76 95%CI:1.162.65,P=0.01)MDR菌感染（%）1.Tseng CC et al.Am J Infect Control.2012;40(7):648-52 2.J Microbiol Immunol Infect 2010;43(3):240248MDR菌感染增加VAP患者死亡率 1产ESBL肠杆菌感染患者住院时间更长2非产ESBL肠杆菌感染患者P0.05住院时间（天）一项来自J Microbio

8、l Immunol Infect 的对照性研究，评估致病菌感染对住院时间的影响。一项回顾性研究，评估临床严重指数、感染致病菌及初始经验性抗菌治疗对VAP患者死亡率的影响P=0.00949/9252/71n=19 n=385 起始未充分治疗患者所占比例OR=6.46，P0.00121天死亡的患者，74.6%为未接受起始充分治疗患者Tumbarello M et al.Antimicrob Agents Chemother.2007;51(6):1987-94.一项前瞻性研究，入组产ESBL肠杆菌血流感染患者186例，评估临床严重指数、感染致病菌及初始经验性优先覆盖致病菌治疗对患者死亡率的影响。患

9、者21天死亡率P14天)、入住ICU、既往接受抗菌治疗、插管、机械通气考虑可能存在考虑可能存在MDR感染风险感染风险首先考虑产ESBL菌株感染既往接受头孢菌素治疗既往接受头孢菌素治疗增加产ESBL菌株感染风险，且国内产ESBL菌株感染高发既往接受化疗、皮质激素治疗、粒细胞缺乏等鲍曼不动杆菌定植考虑铜绿假单胞菌感染根据患者临床表现/体征评估鲍曼不动杆菌定植可增加感染风险；但另一方面，临床不动杆菌定植较为多见关注关注MDR风险，从容应对多重耐药风险，从容应对多重耐药MDR感染治疗原则：感染治疗原则：针对可能的致病菌，能单药的就单药；不能单药的，选针对可能的致病菌，能单药的就单药；不能单药的，选择有

10、协同作用的药物联合治疗择有协同作用的药物联合治疗 中国医学论坛报.2012年10月11日.A12-A13导致革兰阴性杆菌广泛耐药的的危导致革兰阴性杆菌广泛耐药的的危险因素主要是长期的抗生素暴露，险因素主要是长期的抗生素暴露，尤其是使用超广谱抗菌药物。尤其是使用超广谱抗菌药物。XDRXDR菌感染的危险因素主要是超广谱抗生素暴露菌感染的危险因素主要是超广谱抗生素暴露Patel SJ,et al.Am J Infect Control.2014 Apr 8.多变量分析：多变量分析：一项病例对照研究，纳入一项病例对照研究，纳入2007年至年至2012年年16个个ICU病房的病房的XDR-GNB感染患者

11、，病感染患者，病例组例组103例，对照组例，对照组195例，探讨例，探讨XDR-GNB感染的危险因素。感染的危险因素。XDRXDR肠杆菌科细菌感染的临床特征肠杆菌科细菌感染的临床特征XDR肠杆菌科细菌可较长时间寄殖于肠道（达数月），导致耐药菌在的传播，另有部分携带菌可造成临床感染。肠杆菌科细菌可较长时间寄殖于肠道（达数月），导致耐药菌在的传播，另有部分携带菌可造成临床感染。XDRXDR感染诊治与防控专家共识感染诊治与防控专家共识.2014.2014.XDR肠杆菌科细菌感染肠杆菌科细菌感染临床特征临床特征常见菌种常见菌种肺炎克雷伯菌最常见，其次为大肠埃希菌等肺炎克雷伯菌最常见，其次为大肠埃希菌等

12、常见感染类型常见感染类型肺部感染、尿路感染、血流感染及皮肤软组织感染等肺部感染、尿路感染、血流感染及皮肤软组织感染等感染危险因素感染危险因素病人原发病情危重、以往抗菌药的使用、入住病人原发病情危重、以往抗菌药的使用、入住ICU、实质、实质脏器或血液移植、外科手术及导管、引流管留置等。脏器或血液移植、外科手术及导管、引流管留置等。XDR肠杆菌科细菌可较长时间寄殖于肠道（达数月），导致耐肠杆菌科细菌可较长时间寄殖于肠道（达数月），导致耐药菌在院内的传播，有部分携带菌可造成临床感染药菌在院内的传播，有部分携带菌可造成临床感染XDRXDR不动杆菌感染的临床特征不动杆菌感染的临床特征XDR不动杆菌感染最

13、常见于医院获得性肺炎，主要发生不动杆菌感染最常见于医院获得性肺炎，主要发生在在ICU病房有机械通气的患者病房有机械通气的患者p国内近期的一项国内近期的一项HAP流调显示，不动杆菌属为流调显示，不动杆菌属为HAP的最常见病原菌，其中对碳青霉烯类耐药为的最常见病原菌，其中对碳青霉烯类耐药为76.8%。刘又宁刘又宁,等等.中华结核与呼吸杂志中华结核与呼吸杂志 2012;35(10):739-746.感染类型感染类型临床特征临床特征鲍曼不动杆菌血流感鲍曼不动杆菌血流感染染鲍曼不动杆菌血流感染常继发于肺及腹腔感染，以及留置导鲍曼不动杆菌血流感染常继发于肺及腹腔感染，以及留置导管感染等。血培养鲍曼不动杆菌

14、生长时应及时寻找原发感染管感染等。血培养鲍曼不动杆菌生长时应及时寻找原发感染灶及可能的迁徙病灶灶及可能的迁徙病灶鲍曼不动杆菌皮肤软鲍曼不动杆菌皮肤软组织感染组织感染多发生于有糖尿病等基础疾病、手术或外伤等患者，外伤并多发生于有糖尿病等基础疾病、手术或外伤等患者，外伤并有水接触史者多见有水接触史者多见鲍曼不动杆菌中枢神鲍曼不动杆菌中枢神经系统感染经系统感染除来源于手术等侵入性操作，有研究提示呼吸道，尤其是呼除来源于手术等侵入性操作，有研究提示呼吸道，尤其是呼吸机亦是重要传播途径吸机亦是重要传播途径XDR鲍曼不动杆菌感染的危险因素鲍曼不动杆菌感染的危险因素全身麻醉、入住全身麻醉、入住ICU及及前期

15、多种抗菌药物的使用前期多种抗菌药物的使用XDRXDR感染诊治与防控专家共识感染诊治与防控专家共识.2014.2014.XDRXDR铜绿假单胞菌感染的临床特征铜绿假单胞菌感染的临床特征XDR铜绿假单胞菌感铜绿假单胞菌感染染临床特征临床特征常见感染类型常见感染类型肺部感染、血流感染、皮肤软组织感染、腹腔感染及尿路肺部感染、血流感染、皮肤软组织感染、腹腔感染及尿路感染等感染等感染危险因素感染危险因素COPD、感染前住院时间长、机械通气、病情危重、感染前住院时间长、机械通气、病情危重（APACHEII评分评分16分）、不合理的单药抗菌药物使用分）、不合理的单药抗菌药物使用等等有研究指示氟喹诺酮类药物的

16、使用是产生有研究指示氟喹诺酮类药物的使用是产生XDR铜绿假单胞铜绿假单胞菌感染的独立危险因素菌感染的独立危险因素1.XDR1.XDR感染诊治与防控专家共识感染诊治与防控专家共识.2014.2.2014.2.铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识12多重耐药多重耐药(MDR)现状及治疗策略现状及治疗策略MDR、PDR感染的治疗与控制感染的治疗与控制产产ESBL肠杆菌感染肠杆菌感染鲍曼不动杆菌感染鲍曼不动杆菌感染铜绿假单胞菌感染铜绿假单胞菌感染KPC感染感染2.尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；在所有药尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；在所有药物均不敏感时，选择中介或

17、有一定抑菌圈或物均不敏感时，选择中介或有一定抑菌圈或最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（MIC值）较接近敏感（或中介值）较接近敏感（或中介）折点的抗菌药，大剂量联合治疗）折点的抗菌药，大剂量联合治疗治疗治疗原则原则3.联合用药，联合用药，XDR-GNB感染感染常需联合使用抗菌药常需联合使用抗菌药4.根据根据PK/PD原理设定给药方案，如增加给药原理设定给药方案，如增加给药剂量、延长某些抗菌药的滴注时间剂量、延长某些抗菌药的滴注时间5.肝肾功能异常者、老年人，抗肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应作适当调整菌药物的剂量应作适当调整6.尽可能消除感染的危险因尽可能消除感染的危险因素，积极处理原发疾病素

18、，积极处理原发疾病XDR-GNBXDR-GNB感染的抗菌治疗原则感染的抗菌治疗原则1.临床标本中分离到临床标本中分离到XDR-GNB，特别是，特别是XDR鲍曼不动杆菌和嗜鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌时，首先应区分是感染还是定植麦芽窄食单胞菌时，首先应区分是感染还是定植1.中华实验和临床感染病杂志(电子版)2010年 5月 第 4卷 第 2期2.Pitout JDD.Drugs 2010;70(3):313-3332010年在Drugs发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出：院内产ESBL肠杆菌感染的肺炎、菌血症、腹腔感染及复杂尿路感染，推荐碳青霉烯为首选药物类型一线用药备选用药社区感

19、染厄他培南阿米卡星院内感染亚胺培南美罗培南阿米卡星敏感率(%)N=651N=477N=402N=635N=203N=148N=140N=1922009年度Mohnarin耐药监测：血标本来源碳青霉烯类敏感率99%，头孢哌酮/舒巴坦敏感率80存在接种物效应即在高接种菌量时药物对细菌的MIC值比标准接种菌量时明显升高的现象即使产ESBL肠杆菌对-内酰胺类/-内酰胺酶抑制敏感，由于存在接种物效应，其临床疗效也可能不佳产ESBL肠杆菌对-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂的中介或耐药率高虽然部分小样本研究显示，-内酰胺类/-内酰胺酶抑制能用于产ESBL肠杆菌感染的治疗，但研究者认为其临床疗效还待大型研究进一步

20、证实无论经验性治疗还是靶向治疗，无论经验性治疗还是靶向治疗，碳青霉烯类组全因死亡率更低碳青霉烯类组全因死亡率更低治疗组 亚组分析碳青霉烯组死亡率 合计酶抑制剂组死亡率 合计权重比值比数据置信区间整体有效性：异质性检验：全体事件：酶抑制剂复合制剂碳青霉烯类 在经验性治疗中，与内酰胺类/酶抑制剂复合制剂相比，碳青霉烯组全因死亡率更低Vardakas KZ et al.J Antimicrob Chemother.2012 Aug 21.doi:10.1093/jac/dks301酶抑制剂复合制剂碳青霉烯类权重比值比数据置信区间碳青霉烯组死亡率 合计酶抑制剂组死亡率 合计治疗组 亚组分析整体有效性：

21、异质性检验：全体事件：在靶向治疗中，与在靶向治疗中，与内酰胺类内酰胺类/酶抑制剂复合制剂相比，碳青霉烯组全因死亡率更酶抑制剂复合制剂相比，碳青霉烯组全因死亡率更低低产产ESBL肠杆菌科细菌治疗中，如果细菌对肠杆菌科细菌治疗中，如果细菌对-内酰胺类内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂敏感，可以使用内酰胺酶抑制剂敏感，可以使用通常应用于轻中度感染的患者通常应用于轻中度感染的患者主要的治疗药物是哌拉西林主要的治疗药物是哌拉西林/他唑巴坦，头孢他唑巴坦，头孢哌酮哌酮/舒巴坦舒巴坦碳青霉烯类药物是院内感染最常见的耐药碳青霉烯类药物是院内感染最常见的耐药菌菌产产ESBLs肠杆菌的首选单药治疗药物肠杆菌的首选单药治疗

22、药物-内酰胺类内酰胺类/-内酰胺酶抑制内酰胺酶抑制剂复合制剂剂复合制剂是部分适当患者的治疗选择之一是部分适当患者的治疗选择之一12多重耐药多重耐药(MDR)现状及治疗策略现状及治疗策略MDR、PDR感染的治疗感染的治疗产产ESBL肠杆菌感染肠杆菌感染鲍曼不动杆菌感染鲍曼不动杆菌感染铜绿假单胞菌感染铜绿假单胞菌感染KPC感染感染临床分离的非发酵菌（包括假单胞菌和不临床分离的非发酵菌（包括假单胞菌和不动杆菌属）对受试药物的敏感率为动杆菌属）对受试药物的敏感率为52-68%敏感率(%)舒巴坦 他唑巴坦汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.氨基糖苷类氨基糖苷类喹诺酮类喹诺酮

23、类粘菌素类粘菌素类四环素类四环素类利福平利福平-内酰胺类内酰胺类联合抗生素联合抗生素铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌阿米卡星协同作用(46%)FIC index部分协同time killing妥布霉素协同作用(57%)FIC index协同作用time killing奈替米星累加作用E test环丙沙星累加作用time killing累加作用FIC index左氧氟沙星rapidly eradicated 协同作用(50%)time killingFIC index累加作用time killing&FIC莫西沙星累加做好用(100%)E test粘菌素协同作用(100%)imp

24、rove survival rateFIC&time killinglung bacterial loads替加环素协同作用time killing&FIC多西环素累加作用(most)E test利福平累加作用(most)增加血/痰中细菌清除FIC&time killing bacterium clearance头孢哌酮/舒巴坦协同作用FIC index氨苄西林/舒巴坦协同作用time killing&FICKiratisin P et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246敏感率(%)舒巴坦 他唑巴坦除多

25、粘菌素除多粘菌素B和阿米卡星外，不动杆菌属细和阿米卡星外，不动杆菌属细菌对大多数受试抗菌药物的敏感率为菌对大多数受试抗菌药物的敏感率为37-45%汪复等汪复等.中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.碳青霉烯类加多粘菌素抗菌活性最优亚胺培亚胺培南南+多粘多粘菌素菌素美罗培美罗培南南+舒巴舒巴坦坦美罗培南美罗培南+多粘菌多粘菌素素舒巴坦舒巴坦+多粘多粘菌素菌素30/3021/3022/3016/30J Med Asso Thai 2010;93(2):161-71对25株MDR或泛耐药(PDR)鲍曼不动杆菌的体外研究显示:亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦的协同作用最

26、好头孢哌酮/舒巴坦多西环素利福平奈替米星莫西沙星百分比+亚胺培南1.Kiratisin P et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246./2.1.Kiratisin P et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246./2.汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版人民卫生出版社社.2005.2005年第一版：年第一版：2424 FICIs(部分抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合

27、时乙药的MIC/乙药的MIC 文献中FICIs的判断：FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs4.0 相加作用；4.0 FICIs 拮抗作用 国内FICIs的判断：FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 相加作用；1.0 FICIs2.0 无关作用；2.0 FICIs 拮抗作用Lee NY,Ko WC,et al.Pharmacotherapy 2007;27:1506-11.亚胺培南和舒巴坦联合抗耐亚胺培南鲍曼不动杆菌活性体外协同作用研究,4 例患者FIC=部分抑菌浓度指数部分抑菌浓度指数.a 琼脂稀释法琼脂稀释法 b 舒巴坦为固定浓度舒巴坦为固定浓度 8g/mL舒巴坦亚

28、胺培南亚胺培南亚胺培南亚胺培南+舒巴坦舒巴坦 b亚胺培南亚胺培南+舒巴坦舒巴坦(部分协同部分协同)(部分协同部分协同)(部分协同部分协同)(部分协同部分协同)棋盘法设计棋盘法设计(FIC)亚胺培南与舒巴坦联合显著降低MDR鲍曼不动杆菌感染死亡率含碳青霉烯类含氨苄西林/舒巴坦碳青霉烯类+氨苄西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17)死亡率(%)Kiratisin P et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246治疗方案治疗方案首选首选治疗治疗 碳青霉烯类碳青

29、霉烯类(亚胺培南、美罗培南亚胺培南、美罗培南)+舒巴坦舒巴坦【给药剂量根据给药剂量根据MICMIC值调整值调整】可选可选治疗治疗 多粘菌素多粘菌素(2MU q8h iv)+(2MU q8h iv)+利福平利福平(10mg/kg q12h iv)(10mg/kg q12h iv)替加环素替加环素+碳青霉烯类碳青霉烯类/多粘菌素多粘菌素 替加环素替加环素+碳青霉烯类碳青霉烯类+阿米卡星阿米卡星 碳青霉烯类药物延长碳青霉烯类药物延长给药时间能增强对给药时间能增强对MDR鲍曼不动杆菌的鲍曼不动杆菌的抗菌活性抗菌活性 碳青霉烯与舒巴坦联碳青霉烯与舒巴坦联合具有较好的协同作合具有较好的协同作用用Jean

30、SS et al.Expert Opin.Pharmacother.2011;12(14):2145-214839-41版热病/桑福德抗微生物治疗指南HAP培养结果回报后的特异性治疗 若鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类敏感，首选碳青霉烯类；若碳青霉烯类耐药，可用多粘菌素E(一线)，或替加环素(二线)热病/桑福德抗微生物指南一线治疗：碳青霉烯二线治疗：舒巴坦1.39版热病/桑福德抗微生物治疗指南2.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南3.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南4.Garnacho-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.2010;23(4):332339除多粘

31、菌素除多粘菌素B和阿米卡星外，铜绿假单胞菌和阿米卡星外，铜绿假单胞菌对大多数受试抗菌药物的敏感率为对大多数受试抗菌药物的敏感率为60-75%敏感率(%)他唑巴坦 舒巴坦汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用 亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用 对24株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和(FICIs)，FICIs=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 部分协

32、同作用；1.0 FICIs4.0 无关作用；4.070%有效率(%)对30株铜绿假单胞菌(其中15株为MDR菌株)的体外研究 研究采用ETI评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性，ETI=甲药3h血浆浓度/联合时甲药的MIC+乙药3h血浆浓度/联合时乙药的MIC ETI0.5 差；0.5 ETI1 一般；1 ETI8 好；ETI 8 非常好。有效率为好和非常好的比例Okazaki M et al.J Infect Chemother.2002;8:3742+磷霉素磷霉素碳青霉烯类抗生素（如亚胺培南、美罗培南及厄他培南）与阿米卡星联合治疗KPC感染，杀菌活性较单药治疗强Log菌落数 CFU/mLC1

33、6菌株时间(h)Log菌落数 CFU/mLC17菌株时间(h)C38菌株Log菌落数 CFU/mL时间(h)C50菌株Log菌落数 CFU/mL时间(h)GC:细菌生长对照组;AMK:阿米卡星;ETP:厄他培南;IPM:亚胺培南;MEM:美罗培南；采用时间-抑菌曲线方法评估阿米卡星、厄他培南、亚胺培南计美罗培南对4中非重复的KPC菌株，比较联合和单药的杀菌活性Le J,et al.J Clin Med Res.2011 May 19;3(3):106-10.在联合治疗方案中包含碳青霉烯类抗生素的患者死亡率低于不包含碳青霉烯类抗生素的联合治疗方案6/3122/72死亡率%Daikos GL,et

34、 al.Antimicrob Agents Chemother.2014 Apr;58(4):2322-8.Tzouvelekis LS,et al.Clin Microbiol Rev.2012;25(4):682-707治疗失败率(%)3/3618/635/2110/3634/7232/59A：2种有效药物，其中之一为碳青霉烯类B：氨基糖苷类单药C：碳青霉烯类单药D：2种有效药物，不含碳青霉烯类E：替加环素单药F：黏菌素单药G：治疗不当A组优于D、E、F和G组（A组相对于D、E、F和G组的P值非别为0.0.2、0.03、0.0001和0.0001）。产产KPC肺炎克雷伯菌感染患者的结局肺炎

35、克雷伯菌感染患者的结局按治疗方案组分类一项系统回顾，纳入34项研究的298例患者进行分析。主要目的是了解不同治疗方案对产KPC肺炎克雷伯菌感染的临床疗效5/14 体外恒化器条件下KPC354菌株在24 h内细菌密度变化(多利培南MIC，4mg/mL)对照组厄他培南单药多利培南单药多利培南联合厄他培南时间(h)给药方案D 2g q8hD 2g q8h+E 1g q24hD 2g q8h+E 2g q24hD：多利培南；E：厄他培南24小时内Log CFU/mL变化 多利培南单药或联合厄他培南的不同给药方案在鼠大腿感染模型对KPC354的治疗效果比较P 0.008P MIC的时间达给药间期的的时间

36、达给药间期的40%-50%时时，预期可达，预期可达85%以上的临床疗效以上的临床疗效专家认为专家认为内酰胺类药物治疗重症感染时，应维持内酰胺类药物治疗重症感染时，应维持TMIC时间达时间达66%-100%延长延长TMIC的时间可达到最佳疗效的时间可达到最佳疗效10亿菌株中 2个耐药突变株10亿菌株中200个耐药突变株10亿菌株中亿菌株中仅有仅有20000个个野生株野生株野生株耐药突变株免疫功能受损 免疫功能健康感染被清除播散爆发流行MIC野生株耐药突变株在自身免疫在自身免疫系统帮助下系统帮助下感染被清除X感染被清除MPC服药后时间MICMPCMSW血清或组织中药物浓度CmaxCmaxMPC时细

37、菌完全被清除，避免耐药MPC（Mutant Prevention Concentration)l 药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株变异菌株增殖发生率很小增殖发生率很小l 实验表明实验表明MPC通常高于通常高于MIC的的4-16倍倍l 应用应用MPC值，能预测在达到值，能预测在达到根除感染根除感染目的同时，兼顾目的同时，兼顾防止耐药性的产生防止耐药性的产生Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438当当MIC=4mg/L时，低剂量亚胺

38、培南时，低剂量亚胺培南T4MIC时间时间4MIC时间仍时间仍50%T4MICP0.05P0.05PMPC 与低剂量与低剂量(500mg)亚胺培南相比，亚胺培南大剂量亚胺培南相比，亚胺培南大剂量(1g)给药能获得更高给药能获得更高的血药浓度和的血药浓度和TMIC时间时间 当当MIC=4mg/L时，大剂量亚胺培南时，大剂量亚胺培南(1g q6h)的的T4MIC时间仍时间仍50%研究显示，亚胺培南研究显示，亚胺培南(1g q8h)治疗治疗MDR致病菌感染获得致病菌感染获得40%TMIC值值的累积反应率的累积反应率/目标达成率均目标达成率均90%，可作为，可作为MDR致病菌感染的给药方案致病菌感染的给药方案权威指南及专家共识推荐大剂量亚胺培南治疗MDR致病菌感染1.Jaruratanasirikul S et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2005;56:1163-11652.ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005；171：388-416.