复发性流产病因和治疗研究进展课件.ppt

1、复发性流产病因和复发性流产病因和治疗研究进展治疗研究进展第第9组组 什么是什么是URSA 原因不明复发性流产原因不明复发性流产（URSA）是指与同一）是指与同一性伴侣连续发生性伴侣连续发生3次或次或3次以上的自然流产次以上的自然流产,且且不存在染色体、解剖、内分泌和自身免疫功不存在染色体、解剖、内分泌和自身免疫功能异常以及生殖道感染等病因。能异常以及生殖道感染等病因。URSA与母与母-胎界面胎界面免疫耐受免疫耐受异常有关异常有关,而这种而这种免疫耐受异常与免疫耐受异常与T淋巴细胞、人类白细胞抗原淋巴细胞、人类白细胞抗原(HLA)、自然杀伤、自然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞等多细胞、巨噬细胞等多种

2、职能细胞的功能异常、细胞凋亡以及细胞种职能细胞的功能异常、细胞凋亡以及细胞因子表达异常等多因素有关。因子表达异常等多因素有关。细胞因子细胞因子信号转导信号转导抑制分子抑制分子HLA补体系统补体系统凋亡因子凋亡因子及受体及受体NK细胞细胞细胞因子细胞因子巨噬细胞巨噬细胞T淋巴细胞淋巴细胞有关因素有关因素T淋巴细胞淋巴细胞调节性调节性T细胞细胞T淋巴细胞淋巴细胞抗原受体抗原受体（TCR）细胞毒性细胞毒性T淋巴细胞淋巴细胞抗原抗原4（CTLA-4）有关因素有关因素调节性调节性T细胞细胞 在小鼠脾脏和淋巴结及人的胸腺和外周血中存在在小鼠脾脏和淋巴结及人的胸腺和外周血中存在能表达能表达CD4CD4和和C

3、D25CD25表面标记物的特殊表面标记物的特殊T T淋巴淋巴CD4CD4+CD25CD25+调节性调节性T T淋巴细胞淋巴细胞(Tr)(Tr)。CD4+CD25+TrCD4+CD25+Tr细胞是一种具细胞是一种具有免疫调节功能的细胞群有免疫调节功能的细胞群,在体内发挥着强大的免在体内发挥着强大的免疫抑制作用疫抑制作用,CD4+CD25+Tr,CD4+CD25+Tr细胞在保护胎儿免遭母胎细胞在保护胎儿免遭母胎界面同种异体免疫应答的攻击中发挥重要作用。界面同种异体免疫应答的攻击中发挥重要作用。T T淋巴细胞抗原受体淋巴细胞抗原受体(TCR)(TCR)蜕膜内蜕膜内TCR-BV2(TCR-BV2(链链

4、V V区区)3)3、6 6、7 7是与妊娠最是与妊娠最为密切的为密切的TCRTCR家族家族,而且发现而且发现TCR-BVTCR-BV的的BV-15BV-15、BV-19BV-19和和BV-20BV-20在在URSAURSA患者蜕膜组织中表达频率降低。患者蜕膜组织中表达频率降低。细胞因子细胞因子根据细胞因子功能的不同分为根据细胞因子功能的不同分为Th1、Th2和和Th3型。型。有关因素TH1 Between TH2Th1Th1 白细胞介素白细胞介素-2(IL-2)、干扰素、干扰素(IFN-)、TNF-等为等为Th1型细胞因子型细胞因子,可介导细胞免疫、可介导细胞免疫、炎症反应、迟发型超敏反应炎症

5、反应、迟发型超敏反应,对着床、滋养细对着床、滋养细胞生长、胚胎发育和胎儿生存是有害的。胞生长、胚胎发育和胎儿生存是有害的。巨噬细胞巨噬细胞 巨噬细胞巨噬细胞是一种抗原递呈细胞是一种抗原递呈细胞,能合成和分泌多能合成和分泌多种细胞因子和补体成分种细胞因子和补体成分,并能分泌多种其他活性物质并能分泌多种其他活性物质,妊娠期巨噬细胞产生的细胞因子有妊娠期巨噬细胞产生的细胞因子有:IL-1、IL-6、IL-10、TNF-、CSF-1转化生长因子转化生长因子(TGF-)、PGE2、一氧化氮及吲哚胺、一氧化氮及吲哚胺2,3二氧化酶二氧化酶(IDO)等。等。有关因素巨噬细胞的功能巨噬细胞的功能 参与妊娠子宫

6、细胞因子网络系统参与妊娠子宫细胞因子网络系统,调节细调节细胞的胞的生长生长、分化分化,抑制局部免疫反应抑制局部免疫反应,松弛平滑松弛平滑肌肌,在保持子宫处于安静状态中起重要作用。在保持子宫处于安静状态中起重要作用。HLAHLA HLA分为分为HLA-、HLA-、HLA-3类等类等位基因位基因,经典的经典的HLA-基因指基因指HLA-DR、DP、DQ,其编码的产物均为双肽链其编码的产物均为双肽链(、)分子分子。有关因素HLA分布和功能分布和功能 分布分布 树突状细胞、巨噬细胞、树突状细胞、巨噬细胞、B淋巴细胞、激活的淋巴细胞、激活的T淋巴淋巴细胞等细胞表面。细胞等细胞表面。功能功能 主要是递呈抗

7、原和激活主要是递呈抗原和激活T淋巴细胞参与免疫应答的淋巴细胞参与免疫应答的启动和免疫调节启动和免疫调节NKNK细胞细胞 NK细胞细胞是一类既不需要抗原刺激也不需要抗体是一类既不需要抗原刺激也不需要抗体参与就能杀伤某些靶细胞的非参与就能杀伤某些靶细胞的非B非非T淋巴细胞淋巴细胞,占淋占淋巴细胞总数的巴细胞总数的15%,在机体免疫反应时在机体免疫反应时NK细胞的出细胞的出现往往先于现往往先于T淋巴细胞淋巴细胞,参与早期的免疫保护。其主参与早期的免疫保护。其主要要功能功能是溶解细胞和产生细胞因子。是溶解细胞和产生细胞因子。有关因素NK细胞表面受体细胞表面受体 外周血的外周血的NK细胞与子宫细胞与子宫

8、NK细胞相比不仅细胞细胞相比不仅细胞表型不同表型不同,功能也不同功能也不同.NK细胞表面存在多种受体细胞表面存在多种受体,其中主要成员是其中主要成员是杀伤细胞免疫球蛋白受体杀伤细胞免疫球蛋白受体(KIR),KIR存在多种亚型存在多种亚型,首先根据胞外决定簇的数量分为首先根据胞外决定簇的数量分为可溶性可溶性KIR1D、KIR2D、KIR3D;其次其次,根据胞浆区根据胞浆区长短和免疫受体酪氨酸抑制性基序的有无功能长短和免疫受体酪氨酸抑制性基序的有无功能,分为分为抑制性抑制性(长尾长尾,KIR-L)、活化性活化性(短尾短尾,KIR-S)两种。两种。不孕妇女外周血不孕妇女外周血NK细胞升高对妊娠是细胞

9、升高对妊娠是一个不利因素，而流产妇女外周血中三种抑一个不利因素，而流产妇女外周血中三种抑制性制性KIR基因表达下调基因表达下调,两种激活性受体基因两种激活性受体基因表达无差异表达无差异,原因不明复发性流产患者原因不明复发性流产患者,抑制性抑制性受体受体KIR3DL1表达降低表达降低,同时抑制性受同时抑制性受KIR2DL2基因频率增加。基因频率增加。补体系统补体系统 流产患者血清补体流产患者血清补体C3、C4、CH50水平明显低水平明显低于正常对照组于正常对照组,且且URSA患者蜕膜异常内皮有明显的患者蜕膜异常内皮有明显的补体补体C3沉着沉着,表明表明URSA患者母患者母-胎界面存在补体的胎界面

10、存在补体的过度激活而介导免疫损伤过度激活而介导免疫损伤,导致流产发生导致流产发生,而补体的而补体的过度消耗使血清补体水平降低。过度消耗使血清补体水平降低。有关因素凋亡因子及受体凋亡因子及受体 其受体其受体Fasl和和Trail-R,分别与激活的淋巴细胞表分别与激活的淋巴细胞表面存在的凋亡因子面存在的凋亡因子(Fas和和Trail)结合结合,诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡,使胚胎逃避免疫打击，滋养细胞使胚胎逃避免疫打击，滋养细胞Fasl表达异常或者表达异常或者淋巴细胞淋巴细胞Fas表达异常都可能导致胎盘部位免疫耐表达异常都可能导致胎盘部位免疫耐受的破坏从而引起流产。受的破坏从而引起流产。有关因素治疗方法治疗方法n采用丈夫或无关个体的淋巴细胞为免疫采用丈夫或无关个体的淋巴细胞为免疫 原原,免疫途径多以免疫途径多以皮内注射皮内注射为主为主n大剂量免疫球蛋白的被动免疫治疗大剂量免疫球蛋白的被动免疫治疗nVD3治疗治疗