中枢神经系统脱髓鞘疾病2课件.ppt

1、(multiple sclerosis,MS)是以中枢神经系统是以中枢神经系统白质脱髓鞘病变白质脱髓鞘病变为特点为特点的自身免疫病。的自身免疫病。临床特征临床特征:病灶病灶时间时间上、上、空间空间上的多发性上的多发性 髓鞘髓鞘(myelin)是包绕神经轴突周是包绕神经轴突周围的一种胶质细胞围的一种胶质细胞膜性脂质结构膜性脂质结构中枢中枢 少突胶质细胞少突胶质细胞 MS周围周围 Schwann细胞细胞 GBSMS 病人死后尸检标病人死后尸检标本镜下示硬化斑块本镜下示硬化斑块病理：病变中央病理：病变中央区广泛软化坏死区广泛软化坏死脱髓鞘疾病脱髓鞘疾病(demyelinative diseases)

2、是一组以髓鞘破是一组以髓鞘破坏或形成障碍为主要特征的疾病。坏或形成障碍为主要特征的疾病。脱髓鞘病按病因分为两类脱髓鞘病按病因分为两类1.1.髓鞘破坏型：已形成的髓鞘部分或全部破坏。常髓鞘破坏型：已形成的髓鞘部分或全部破坏。常见的原因如：炎性、营养、中毒等。见的原因如：炎性、营养、中毒等。2.2.髓鞘形成障碍型：髓鞘从未形成。由于遗传性神髓鞘形成障碍型：髓鞘从未形成。由于遗传性神经鞘磷脂代谢障碍，影响髓鞘形成的合成或降解经鞘磷脂代谢障碍，影响髓鞘形成的合成或降解机制引起。机制引起。多数病例以无明显诱因的视力障碍多数病例以无明显诱因的视力障碍(vision disorder)、肢体无力、肢体无力(

3、weakness)及一过性感及一过性感觉异常觉异常(paraesthesia)为最多见的首发症状为最多见的首发症状.首发症状首发症状1.颅神经损害颅神经损害 视神经损害为最常见及早期症状之一，视神经损害为最常见及早期症状之一，主要表现为视物模糊。一侧或双侧视力主要表现为视物模糊。一侧或双侧视力减退或丧失，视野缺损或同向性偏盲。减退或丧失，视野缺损或同向性偏盲。病变以球后视神经炎或视神经炎最多，病变以球后视神经炎或视神经炎最多，常从一侧开始而后累及对侧，视力障碍常从一侧开始而后累及对侧，视力障碍多具有缓解、复发的特点。多具有缓解、复发的特点。其他：其他：可有复视、斜视、凝视麻痹，眼球可有复视、斜

4、视、凝视麻痹，眼球震颤、眩晕、面瘫，吞咽困难、声嘶、三震颤、眩晕、面瘫，吞咽困难、声嘶、三叉神经痛等症状。除视神经及视交叉部位叉神经痛等症状。除视神经及视交叉部位有脱鞘病灶外，其他颅神经功能障碍大都有脱鞘病灶外，其他颅神经功能障碍大都由脑干病灶引起。由脑干病灶引起。病灶引起核病灶引起核间性眼肌瘫痪，少见间性眼肌瘫痪，少见于其他疾病，若年轻于其他疾病，若年轻人出现双侧核间性眼人出现双侧核间性眼肌瘫痪，则更应考虑肌瘫痪，则更应考虑本病可能。本病可能。2.运动障碍运动障碍皮质脊髓束损害皮质脊髓束损害引起痉挛性瘫痪引起痉挛性瘫痪(spastic paralysis:偏瘫偏瘫hemiplegia,截瘫截

5、瘫paraplegia,单瘫单瘫 monoplegia)运动障碍多数为轻瘫且常左右不对称运动障碍多数为轻瘫且常左右不对称,上上下肢瘫痪程度多不均等下肢瘫痪程度多不均等,下肢受累比上肢下肢受累比上肢常见。检查时可见肌张力增高常见。检查时可见肌张力增高,腱反射亢腱反射亢进进,腹壁反射消失腹壁反射消失,病理反射阳性。病理反射阳性。脊髓横贯性损害或圆锥马尾部病变时，可脊髓横贯性损害或圆锥马尾部病变时，可引起二便及性功能障碍。早期为尿频、尿引起二便及性功能障碍。早期为尿频、尿急急、尿潴留尿潴留、便秘等，以后形成自动膀胱，便秘等，以后形成自动膀胱，表现为尿失禁。表现为尿失禁。3.感觉障碍感觉障碍脊髓后索或

6、脊髓脊髓后索或脊髓丘脑束病变以及丘脑束病变以及脑干、大脑的感脑干、大脑的感觉传导径路受累觉传导径路受累引起。引起。常见主诉为麻刺、麻木感，也可有束带感、常见主诉为麻刺、麻木感，也可有束带感、烧灼感、寒冷或痛性感觉异常。疼痛作为烧灼感、寒冷或痛性感觉异常。疼痛作为早期症状也是常见的，多见于背部、小腿早期症状也是常见的，多见于背部、小腿与上肢。检查时所能发现的感觉障碍随病与上肢。检查时所能发现的感觉障碍随病灶部位而定。多数为浅感觉减退，部分为灶部位而定。多数为浅感觉减退，部分为深感觉障碍，出现感觉性共济失调。深感觉障碍，出现感觉性共济失调。另一特殊的感觉障碍为另一特殊的感觉障碍为Lhermitte

7、征征,即即屈颈时屈颈时,出现自后颈部向下、向背和四出现自后颈部向下、向背和四肢放射的短暂性电击样麻痛感。由于颈肢放射的短暂性电击样麻痛感。由于颈髓后索损害引起。髓后索损害引起。病变累及小脑或脑病变累及小脑或脑干小脑通路时干小脑通路时,可引可引起意向性震颤起意向性震颤,步态步态不稳不稳,言语障碍。言语障碍。4.共济失调共济失调(ataxia)意向性震颤、眼球震颤和吟意向性震颤、眼球震颤和吟诗样言语即构成夏科氏三联诗样言语即构成夏科氏三联征征(Charcot)过去曾被认为是过去曾被认为是MS的主要表的主要表现现,实际上仅占实际上仅占MS的的10-15%5.语言障碍语言障碍 多因小脑病损或多因小脑病

8、损或/和假性球麻痹，引起和假性球麻痹，引起构音肌共济失调或痉挛，而致构音不能，构音肌共济失调或痉挛，而致构音不能，语言轻重不一。语言轻重不一。6.精神症状精神症状大脑半球尤其是额叶有广泛病灶时大脑半球尤其是额叶有广泛病灶时,表现表现为情绪改变为情绪改变,欣快色彩较为多见。情绪易欣快色彩较为多见。情绪易激动激动,或见强哭强笑或见强哭强笑,抑郁反应也不少见，抑郁反应也不少见，后期精神活动明显衰退后期精神活动明显衰退,注意力涣散注意力涣散,记忆、记忆、判断力下降判断力下降,智力减退可致痴呆。智力减退可致痴呆。(multiple sclerosis,MS)是以中枢神经系统是以中枢神经系统白质脱髓鞘病变

9、白质脱髓鞘病变为特点为特点的的自身免疫病自身免疫病。临床特征临床特征:病灶病灶时间时间上、上、空间空间上的多发性上的多发性 1.感染因素感染因素:可能是可能是CNS病毒感染引起的自身免疫病病毒感染引起的自身免疫病2.遗传因素遗传因素:有明显家族性倾向有明显家族性倾向,其遗传易感性可能其遗传易感性可能是多基因产物作用的结果是多基因产物作用的结果3.环境因素环境因素:发病率随纬度而增加发病率随纬度而增加下一个会不会是我下一个会不会是我别杀我，是自己人别杀我，是自己人杀的就是你杀的就是你嘻嘻嘻嘻 辅助检查辅助检查1.脑脊液脑脊液(cerebrospinauid,CSF)常规和生化常规和生化:外观及压

10、力正常外观及压力正常,总蛋白量正常总蛋白量正常或轻度增高或轻度增高 免疫学检测免疫学检测:IgG鞘内合成鞘内合成(CSF-IgG指数大于指数大于0.7;24小时小时IgG合成率增高合成率增高;CSF寡克隆寡克隆IgG带带,即即oligoclonal band,OB,阳性阳性。髓鞘碱髓鞘碱性蛋白性蛋白(MBP)增高提示增高提示MS活动活动2.诱发电位诱发电位(evoked potentials,EP)视觉诱发电位视觉诱发电位(VEP)脑干听觉诱发电位脑干听觉诱发电位(BAEP)体感诱发电位体感诱发电位(SEP)50-90%以上以上MS患者有一项或多项异常患者有一项或多项异常 3.磁共振成像磁共振

11、成像(magnetic resonance imaging,MRI)主要表现：(1)侧脑室周围类圆形或融合性斑块,呈长T1长T2信号,大小不一;(2)半卵圆中心、胼胝体的类圆形斑块,脑干、小脑和脊髓的斑点状不规则斑块,呈长T1长T2;(3)多数病程长的患者可伴有脑室系统扩张、脑沟增宽等脑白质萎缩征象。诊断标准诊断标准Poser(1983)诊断标准诊断标准两次发作发作间隔必须两次发作发作间隔必须1个月以上，每次个月以上，每次发作超过发作超过24小时。小时。亚临床证据亚临床证据(subclinical)包括诱发电位、包括诱发电位、CT/MRI发现病灶。发现病灶。2000年年7月月(伦敦伦敦)MS国

12、际协作组制订新的临床诊国际协作组制订新的临床诊断标准断标准(McDonald标准标准)1.新标准的临床核心内容新标准的临床核心内容:有明确的客观证据有明确的客观证据(临临床症状与体征床症状与体征)表明患者在时间上复发缓解和空表明患者在时间上复发缓解和空间上的多发病灶间上的多发病灶,且排除其他病因的可能性且排除其他病因的可能性,即可即可临床确诊。临床确诊。2.辅助诊断检查在新标准中的作用辅助诊断检查在新标准中的作用:当核心内容当核心内容的客观证据不足时的客观证据不足时,MRI、CSF免疫学检查、免疫学检查、EP可作为确定诊断补充依据。可作为确定诊断补充依据。1.发病年龄发病年龄:1050岁之间岁

13、之间2.神经系统病征显示在中枢神经系统内至少存在神经系统病征显示在中枢神经系统内至少存在二个或二个以上不同部位的病灶二个或二个以上不同部位的病灶(部位的多发部位的多发)3.病变主要在白质病变主要在白质4.病程中至少具有二次缓解与复发病程中至少具有二次缓解与复发(时间的多发时间的多发),两次发作间隔至少一个月两次发作间隔至少一个月,每次持续每次持续24小时以上小时以上5.排除其他神经系统疾病排除其他神经系统疾病临床分型临床分型1.复发复发-缓解缓解(R-R)型型临床最常见临床最常见,约约2/3患者疾病早期出现多患者疾病早期出现多次复发和缓解次复发和缓解,可急性发病或病情恶化可急性发病或病情恶化,

14、之后可恢复之后可恢复,两次复发间病情稳定两次复发间病情稳定2.继发进展型继发进展型约约50%R-R型患者经过一段时间可转为此型患者经过一段时间可转为此型型,进行性加重而不再缓解进行性加重而不再缓解,出现渐进性神出现渐进性神经症状恶化经症状恶化,伴或不伴有急性复发。伴或不伴有急性复发。3.原发进展型原发进展型约占约占10%,起病年龄偏大起病年龄偏大(40-60岁岁),发病后发病后轻偏瘫或轻截瘫在相当长时间内缓慢进展轻偏瘫或轻截瘫在相当长时间内缓慢进展,呈渐进性神经症状恶化呈渐进性神经症状恶化,出现小脑或脑干症出现小脑或脑干症状状,常有进展性脊髓病常有进展性脊髓病,MRI显示造影剂钆显示造影剂钆(

15、gadolinium)增强病灶较继发进展型少增强病灶较继发进展型少,CSF也较少炎性改变也较少炎性改变4.进展复发型进展复发型 少见少见,发病后病情逐渐进展发病后病情逐渐进展,并间有复发并间有复发5.良性型良性型 约占约占10%,病程呈现自发缓解病程呈现自发缓解 MS 治疗措施治疗措施病因治疗病因治疗对症治疗对症治疗 (如疲劳,震颤,疼痛,痉挛,尿失禁)物理和心理治疗物理和心理治疗病人教育及社会问题病人教育及社会问题 治疗原则治疗原则主要目的是主要目的是抑制炎性脱髓鞘病变进展抑制炎性脱髓鞘病变进展,防防止急性期病变恶化止急性期病变恶化及及缓解期复发缓解期复发晚期采取对症和支持疗法晚期采取对症和

16、支持疗法,减轻神经功能减轻神经功能障碍带来的痛苦障碍带来的痛苦大剂量皮质类固醇激素大剂量皮质类固醇激素(甲基强的松龙甲基强的松龙)冲击冲击疗法疗法A级证据级证据免疫抑制剂免疫抑制剂(硫唑嘌呤硫唑嘌呤,氨甲蝶呤氨甲蝶呤,环磷酰胺环磷酰胺,环孢霉素环孢霉素A)静脉免疫球蛋白静脉免疫球蛋白(IVIgG)Used in clinical progression and acute exacerbtion Clinical trials:Unproven efficacy Clinical trials:Unproven efficacy Phase II/III clinical trials Pha

17、se II/III clinical trialsGeneralized immune suppression-2Plasmapheresis Positive results in some studies but controversialHumanized anti-CD4 antibodies Phase II clinical trialsHumanized anti-CD52 antibodies(Campath-H1)Phase II/III clinical trialsMitoxantrone(Novantrone)Approved by FDA for progressiv

18、e MS Bone marrow transplantation Experimental stagevSteroids Pulse 用法用法：首选：首选MPS 1000 mg/d,35天后改强的天后改强的 松松100 mg/d，晨顿服。根据病情晨顿服。根据病情 24 周后逐渐减量，每周减周后逐渐减量，每周减 1/21片，减片，减 至至 30 mg 后改后改隔日减量，逐渐过渡到隔日减量，逐渐过渡到 隔日隔日 30 mg，再逐渐减量至停药。再逐渐减量至停药。问题问题：有些医生劝告患者长期服用激素，否则增：有些医生劝告患者长期服用激素，否则增加复发可能；但加复发可能；但Noseworthy根据根据

19、MRI观察研究发观察研究发现，激素作用是一过性的，长期保护作用不大。现，激素作用是一过性的，长期保护作用不大。一般认为一般认为,激素使用时间不宜过长，时间越长停药激素使用时间不宜过长，时间越长停药越难，减量时越易复发，因此，用药时间一般不越难，减量时越易复发，因此，用药时间一般不宜超过半年。国外一般急性期使用宜超过半年。国外一般急性期使用3-5天后直接停天后直接停药药,也有逐渐减量的也有逐渐减量的,但总时程不超过但总时程不超过 2周周.欧洲和美国各做了欧洲和美国各做了100+例例,死亡率死亡率8-10%,效效果尚不确定果尚不确定,而危险性较高而危险性较高.自身骨髓移植自身骨髓移植:不理想不理想

20、,与原免疫系统特性相似与原免疫系统特性相似 同胞骨髓移植同胞骨髓移植:可能比自身更有益于建立新好系统可能比自身更有益于建立新好系统-干扰素干扰素 b b-干扰素能顺利通过血脑屏障，抑制组织相容性复干扰素能顺利通过血脑屏障，抑制组织相容性复合物（合物（MHC）在在T细胞的表达，使特异性的免疫细胞的表达，使特异性的免疫反应的激活受到以致。皮下注射对减少反应的激活受到以致。皮下注射对减少RR-MS的的复发率达复发率达32%又称氨基酸聚合物，商品名又称氨基酸聚合物，商品名Copaxone(考考帕松帕松)。用法：用法：20 mg，皮下注射，皮下注射，qd，共共2年。年。有报道有报道2年内治疗患者复发率下

21、降年内治疗患者复发率下降29%，而随，而随访访7年未见急性或迟发毒副作用。年未见急性或迟发毒副作用。机制机制：是髓鞘碱性蛋白类似物的多聚肽，由丙：是髓鞘碱性蛋白类似物的多聚肽，由丙氨酸、谷氨酸、赖氨酸、酪氨酸以不同克分子氨酸、谷氨酸、赖氨酸、酪氨酸以不同克分子混合制成，很像髓鞘碱性蛋白的抗原性，但不混合制成，很像髓鞘碱性蛋白的抗原性，但不产生髓鞘碱性蛋白的抗体，通过与髓鞘碱性蛋产生髓鞘碱性蛋白的抗体，通过与髓鞘碱性蛋白竞争白竞争MHC结合位点而干扰结合位点而干扰T细胞的生物活性细胞的生物活性 MS 发病发病 5-10 年以内年以内 处于处于 RR(Relapsing-Remitting)阶段阶

22、段 此阶段治疗原则：此阶段治疗原则：Steroids/Interferon b b-1a 等等 MS 发病发病 5-10 年以后年以后 转为转为 SP(Secondary Progressive)阶段阶段 此阶段治疗原则：此阶段治疗原则：Novantrone(FDA批准批准)Bone marrow transplantation(试验性试验性)当前非常活跃的研究领域当前非常活跃的研究领域 当前非常活跃的研究领域当前非常活跃的研究领域vb-interferons+Prednisonevb-interferons+Cytoxanvb-interferons+Immuranvb-interferons+Antegrenvb-interferons+Statinsvb-interferons+Estrogen(E3)vb-interferons+Copaxone谢谢谢谢