肾小球疾病的免疫学发病机理-课件.ppt
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- 肾小球 疾病 免疫学 发病 机理 课件
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1、11933年 兔抗鼠肾毒血清肾炎模型成功50 年代 循环免疫复合物发病机理提出60 年代 免疫学发病机理公认80 年代 原位免疫复合物发病机理提出2体液免疫、细胞免疫:始发因素 补体激活炎症细胞、炎症介质:肾小球损伤并出现临床表现3循环免疫复合物(IC)形成原位免疫复合物形成45678 外源性抗原 药物、食物 细菌 真菌 病毒 支原体,寄生虫 其它 内源性抗原 细胞成份:核、浆、膜 蛋白成份:Ig,C1q 组织成份:肿瘤、肾GBM、肾小管 其它910概念概念CIC在人体内运转、清除及致病过程在人体内运转、清除及致病过程CIC沉着的决定因素:沉着的决定因素:11一些外源性抗原和内源性抗原在体内可
2、刺激机体产生相应的抗体,抗体与抗原形成复合物(IC),由于肾小球的特殊结构和功能,循环免疫复合物在某些情况下可在肾小球内沉积或被肾小球捕获,免疫复合物在局部可造成损伤,并激活炎症介导系统,发生肾小球疾病。12在正常生理情况下,因为体内存在完整的转输、清除循环免疫复合物的途径,因此可避免循环免疫复合物沉积而导致肾疾病。13图图.循环免疫复合物在体内运转、清除过程及致病途径循环免疫复合物在体内运转、清除过程及致病途径14 CIC沉着的决定因素:沉着的决定因素:1.CIC的本身特性:的本身特性:IC大小及网络样结构大小及网络样结构:超过超过2个抗原、抗体分子(个抗原、抗体分子(Ag2Ab2)易沉积在
3、肾小球内。)易沉积在肾小球内。Ig的类及亚类的类及亚类2.RBC结合、转运结合、转运CIC的能力的能力3.补体补体4.单核巨噬细胞与系膜细胞单核巨噬细胞与系膜细胞 5.肾小球的结构和功能状态肾小球的结构和功能状态15IC大小及网络样结构大小及网络样结构:超过超过2个抗原、抗体分子(个抗原、抗体分子(Ag2Ab2)易沉积在肾)易沉积在肾小球内。小球内。16图图.抗原、抗体比例及抗原的价数与抗原、抗体比例及抗原的价数与IC网络状结构的形成网络状结构的形成1718 图图.免疫球蛋白免疫球蛋白G(IgG)分子结构简图分子结构简图1920表表.各种免疫球蛋白的主要理化及免疫特性各种免疫球蛋白的主要理化及
4、免疫特性 IgG IgM IgA IgE IgD重链亚型重链亚型G1,2,3,4 M1,2 A1,2 沉降系数沉降系数6-7 19 7-11 8 6-7分子量分子量(千道尔顿千道尔顿)150-160 900 160-400 190 180血清浓度血清浓度(mg/ml)12 1 2.5 0.003 0.03血清半衰期血清半衰期(天天)23 5 6 2.5 3合成率合成率(mg/Kg.d)33 7 25 0.02 0.5 补体结合能力补体结合能力有有 最大最大 无无 无无 无无抗细菌作用抗细菌作用有有 最强最强 有有?抗病毒作用抗病毒作用有有 有有 最强最强?能否通过胎盘能否通过胎盘能能 不能不能
5、 不能不能 不能不能 不能不能212223红细胞膜表面的CR1是决定红细胞可否有效与循环免疫复合物结合、转运的关键。在某些情况下红细胞转运CIC的能力下降,造成CIC容易沉积在肾小球 单独的C1q分子对C1q-R的亲和力很低,因此C1q-R常优先与免疫复合物(IC)结合的C1q相结合24 补体活化后,C3b可以与免疫复合物结合,并抑制免疫复合物沉积,也可使之易被巨噬细胞和多型白细胞吞噬、清除。补体缺乏或低补体血症容易发生免疫复合物介导的肾小球疾病。25补体系统各成分通常多以非活性状态存在于血浆之中,当其被激活物质活化之后,才表现出各种生物学活性。补体系统的激活可以从C1开始-称为经典途径(cl
6、assical pathway)也可以越过C1、C2、C4,从C3开始-旁路激活途径 26参与补体经典激活途径的成分包括C1C9。按其在激活过程中的作用,人为地分成三组,即识别单位(C1q、C1r、C1s)、活化单位(C4、C2、C3)和膜攻击单位(C5C9),分别在激活的不同阶段即识别阶段、活化阶段和膜功击阶段中发挥作用。27(一)识别阶段 C1与抗原抗体复合物中免疫球蛋的补体结合点 相结合至C1酯酶形成的阶段。C1是由三个单位Clq、Clr和Cls依赖Ca+结合成的牢固的非活性大分子。(二)活化阶段 C1作用于后续的补体成分,至形成C3转化酶(C42)和C5转化酶(C423)的阶段(三)膜
7、攻击阶段C5转化酶裂解C5后,继而作用于后续的其他补体成分,最终导致细胞受损、细胞裂解的阶段28旁路激活途径与经典激活途径不同之处:1.激活是越过了C1、C4、C2三种成分,直接激活C3继 而完成C5至C9各成分的连锁反应;2.激活物质并非抗原抗体复合物而是细菌的细胞壁成分脂多糖,以及多糖、肽聚糖、磷壁酸和凝聚的IgA和IgG4等物质。旁路激活途径在细菌性感染早期,尚未产生特异性抗体时,即可发挥重要的抗感染作用。旁路途径的激活在于激活物质(例如细菌脂多糖、肽聚糖;病素感染细胞、肿瘤细胞,痢疾阿米巴原虫等)的出现。29professional:专职 肝脏内的巨噬细胞:在肝病变时清除免疫复合物的能
8、力下降,易导致免疫复合物沉积。Non-professional:非专职 肾脏系膜细胞:吞噬 ferritin globin IC 30 概念:概念:血循环中的游离抗体(或抗原)与肾小球内固有抗血循环中的游离抗体(或抗原)与肾小球内固有抗原或种植在肾小球的外源性抗原(抗体)相结合并在原或种植在肾小球的外源性抗原(抗体)相结合并在肾小球局部形成免疫复合物。肾小球局部形成免疫复合物。313233 1、以肾小球基底膜为抗原,并最后导致肾小球基 底膜损伤 急进性肾炎 I型 Goodpasture 综合征 2、以上皮细胞成分为抗原 实验性肾炎大鼠:Heymann 肾炎:gp330近曲小管细胞刷状缘 肾小球
9、上皮细胞(足突细胞)3、系膜细胞及系膜基质成分为抗原 实验性肾炎大鼠:抗Thy-1肾炎34一、胶原成分:一、胶原成分:IV型胶原型胶原二、非胶原成分:二、非胶原成分:1.糖蛋白:糖蛋白:层粘连蛋白层粘连蛋白(laminin)纤维连结蛋白纤维连结蛋白(fibronectin)其它其它2.蛋白多糖:硫酸类肝素蛋白多糖:硫酸类肝素 硫酸软骨素硫酸软骨素 透明质酸透明质酸353637肾小球含有硫酸肝素类蛋白聚糖,因而带负电荷;当带正电荷的蛋白可通过电荷吸附种植于肾小球基底膜上,导致原位免疫复合物形成。HBV相关肾炎:抗 HBe抗体常带正电荷,吸附在肾小球基底膜上皮细胞侧 血液中HBe抗原某些与肾小球滤
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