耐药时代碳青霉烯类药物的价值思考课件.ppt

1、耐药时代碳青霉烯类药物的耐药时代碳青霉烯类药物的价值思考价值思考背景不动杆菌我们有哪些对策？绿脓杆菌我们有哪些对策？防止耐药的策略屎肠球菌屎肠球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌(MRSA)肺炎克雷伯杆菌肺炎克雷伯杆菌艰难梭菌艰难梭菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌肠杆菌属肠杆菌属KPCNDM1Rogers BA,et al.Clin Infect Dis 2011;53:49.多重耐药菌多重耐药菌最常见铜绿和克雷伯菌属最常见铜绿和克雷伯菌属最近不动杆菌属变得越来越常见最近不动杆菌属变得越来越常见发病率发病率/死亡率上升死亡率上升医疗费用上升医疗费用上升有效抗生素减少有效抗生素减少

2、Roberts RR et al.Clin Infect Dis 2009;49:1175-84SICU中604 例革兰阴性菌感染，467 敏感菌和137 耐药*Resistance was defined as resistance to all drugs in 1 of these antibiotic classes:aminoglycosides,cephalosporins,carbapenems,and fluoroquinolones.P0.0001P0.0001P0.0001131291305101520253035住住ICU时间时间(Days)住院时间住院时间(Days)耐

3、药耐药G感染感染敏感敏感G感染感染$29,604$80,500$0$20,000$40,000$60,000$80,000$100,000医院医院费费用用Evans HL et al.Crit Care Med.2007;35:89-95.我们是否束手就擒我们是否束手就擒?Lawrence KL,Kollef MH.Am J Respir Crit Care Med.2009;179:434-438.对抗不对抗不断涌现断涌现的耐药的耐药控制费控制费用用改善临改善临床预后床预后抗生素管抗生素管理理1.抗生素过度使用抗生素过度使用 2.抗生素选择欠合理抗生素选择欠合理 3.疗程过长疗程过长4.不能

4、降阶梯到更合适的药物不能降阶梯到更合适的药物5.向口服治疗转换延缓向口服治疗转换延缓背景不动杆菌我们有哪些对策？绿脓杆菌我们有哪些对策？防止耐药的策略不动杆菌不动杆菌我们有哪些对策我们有哪些对策?鲍曼不动杆菌具有快速产生耐鲍曼不动杆菌具有快速产生耐药的能力药的能力。这种这种“开启开启”基因基因结构的能力可能可以解释其在结构的能力可能可以解释其在抗生素压力下捕获耐药标志物抗生素压力下捕获耐药标志物的无与伦比的速度的无与伦比的速度，这种情形这种情形常见于常见于ICUsFournier et al PLoS Genetics 2006:2:e7 WORLD WIDE NOW GREECEPOLAND

5、对环境表面和手进行脱污染的方法去除不动杆菌有效控制流行 如果能发现问题，就可能解决问题不动杆菌生物学不动杆菌生物学危险因素危险因素 基础疾病基础疾病 长时间住长时间住ICU 高高APACHE II 先期先期A/B使用使用 侵袭性通道侵袭性通道 免疫抑制免疫抑制 侵袭性通气侵袭性通气鲍曼不动杆菌主要导致肺部，泌尿道，血流或外科伤口感染.最近，报告脑膜炎，腹膜炎和罕见心内膜炎主要危险因素包括侵袭性操作，如机械通气，中心静脉或泌尿道导管，和广谱抗生素。Michalopoulos and Falagas Expert Opinion 2010;11:779-88Fournier&Richet Clin

6、 Infect Dis 2006;42:692-9Fournier&Richet Clin Infect Dis 2006;42:692-9病死率从普通病房的病死率从普通病房的5%到到ICU中的中的54%,与鲍与鲍曼不动杆菌感染相关曼不动杆菌感染相关，提示这种细菌的存在提示这种细菌的存在一定量的毒力因子一定量的毒力因子进来研究表明，进来研究表明，MDR不动杆菌感染粗病不动杆菌感染粗病死率极高而且多发生在重症病人死率极高而且多发生在重症病人Maragakis and Perl Clin Infect Dis 2008;46:1254-63Apisarnthanarak A,et al.Clin

7、Infect Dis.2008;47(6):760-767.在教学医院的3个ICU第1阶段:预干预 第2阶段:干预第3阶段:随访干预措施手卫生接触预防监测定植和感染的患者1:100次氯酸钠环境消毒感染率:第2阶段下降66%，第3阶段下降76%Apisarnthanarak A,et al.Clin Infect Dis.2008;47(6):760-767.54.543.532.521.510.50例数例数/1000患者日患者日JanMarMayJulSepNovJanMarMayJulSepNovJanMarMayJulSepNovJan200520062007第第1阶段阶段第第2阶段阶段第

8、第3阶段阶段用洗涤剂用洗涤剂/酚醛化合物替换次氯酸钠溶液酚醛化合物替换次氯酸钠溶液开始干预开始干预针对革兰阴性“主打产品”碳青霉烯碳青霉烯+利福平 碳青霉烯+利福平+氨基糖苷舒巴坦替加环素粘菌素粘菌素+利福平 或 碳青霉烯未作测试未作测试u大剂量碳青霉烯大剂量碳青霉烯 (+利福平利福平+/-粘菌素粘菌素)u吸入粘菌素吸入粘菌素u米诺环素米诺环素(?)Wang H et al.IJAA 2010;35:227-34P.aeruginosa n=548 :A.baumannii n=486Liang W et al BMC Infectious Diseases 2011，11:109Killer

9、 CR et al Diagn Microbiol Infect Dis 2005;52:317-22Time-kill assay(mean colony counts of all isolates)1.00E+001.00E+011.00E+021.00E+031.00E+041.00E+051.00E+061.00E+071.00E+081.00E+09024hrcfu/mlPOS ControlMer 1xMICPB 1xMICPB+Mer 1xMIC Pankey GA and Ashcraft DS Diagn Microb Inf Dis 2009;63:228-32.我们回顾

10、了这种难治状况我们回顾了这种难治状况(注意耐药菌报告的偏倚注意耐药菌报告的偏倚)我们建议我们建议:1.延长碳青霉烯输注时间氨基糖苷（如果碳青霉烯敏感延长碳青霉烯输注时间氨基糖苷（如果碳青霉烯敏感)2.粘菌素粘菌素IV 室内给药室内给药(reviewed by Falagas)3.考虑加用利福平考虑加用利福平4.不使用替加环素不使用替加环素Kim B-N et al Lancet Infect Dis 2009;9:245-55，VAP情况与此甚是相似情况与此甚是相似连续注射与延长输注时间连续注射与延长输注时间结果没有差别，结果没有差别，但是延长输注时间简单但是延长输注时间简单易行易行双重双重(

11、革兰阴性革兰阴性)覆盖和协同可能有助覆盖和协同可能有助Ali et al J Antimicrob Chemother 2009;64:1067-70背景不动杆菌我们有哪些对策？绿脓杆菌我们有哪些对策？防止耐药的策略铜绿假单孢菌铜绿假单孢菌我们有哪些对策我们有哪些对策?有合适的诱发条件，几乎身体的任何部位均可发生感染 EndocarditisRespir infectionsBacteremia and SepticemiaCNS infectionsEar infections including external otitisEye infectionsBone and joint inf

12、ectionsUTIsGI infectionsSSTIs,including wound infections,pyoderma and dermatitis疾病疾病IMP-7IMP-18IMP-11MP-6IMP-16IMP-1IMP-1IMP-4IMP-9IMP-1 IMP-6IMP-2 IMP-10IMP-3 IMP-11IMP-1IMP-7IMP-4IMP-1 IMP-2 IMP-5IMP-12 IMP-13IMP8Epidemiology of IMP-type MBLsVIM-7VIM-2VIM-8VIM-11aVIM-6VIM-3VIM-1 VIM-2 VIM-4VIM-1VI

13、M-5VIM-9 VIM-10 VIM-11bEpidemiology of VIM-type MBLsMost commonKaplan-Meier 死亡率死亡率(%)Chamot et al.Antimicrob Agents Chemother.2003;47:2756-64收集自收集自1988年年-1998年，对年，对115株铜绿假单胞菌菌株所致感染予以治疗，评价经验性抗株铜绿假单胞菌菌株所致感染予以治疗，评价经验性抗菌药物治疗与目标性抗菌药物治疗的差异菌药物治疗与目标性抗菌药物治疗的差异16/11529/98经验性经验性抗铜绿假单胞抗铜绿假单胞菌治疗菌治疗目标性目标性抗铜绿假单胞抗铜

14、绿假单胞菌治疗菌治疗确诊后确诊后72小时开始治疗的患者死亡率高小时开始治疗的患者死亡率高达达44%Thomas P.et al ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2007;51(10)3510-530-天死亡率天死亡率(%)72小时小时经验性选择有效抗菌药物联合治疗、老药新用粘菌素洗手接触时需注意Gowns/glovesDedicate non-critical devices to patient room环境脱污染避免不同病房之间病人传播l对于有铜绿假单胞菌感染危险的需入住对于有铜绿假单胞菌感染危险的需入住ICU的的CAP重症患者，应选用具有抗假单

15、胞菌活性的重症患者，应选用具有抗假单胞菌活性的-内酰胺类内酰胺类抗生素（如抗生素（如美平美平）静脉注射大环内酯类（必要时同时联用氨基糖静脉注射大环内酯类（必要时同时联用氨基糖苷类）苷类）或或 注射喹诺酮类注射喹诺酮类Am J Respir Crit Care.2005,17I(4)：388-416.u有多重耐药菌（有多重耐药菌（MDR）感）感染危险因素或晚发的不同染危险因素或晚发的不同严重程度的严重程度的HAP，可选用，可选用有抗铜绿假单胞菌活性的有抗铜绿假单胞菌活性的碳青霉烯类碳青霉烯类(如如美平美平等等)，联合有抗铜绿假单胞菌活联合有抗铜绿假单胞菌活性的氟喹诺酮类或氨基糖性的氟喹诺酮类或氨

16、基糖苷类药物苷类药物 碳青霉烯类耐药机制碳青霉烯类耐药机制通透性通透性下降下降泵出泵出亢进亢进产生碳青产生碳青霉烯酶霉烯酶靶蛋白酶靶蛋白酶的变异的变异 药物浓度越低，越容易发生突变，引起耐药；药物浓度越低，越容易发生突变，引起耐药；美平比亚胺培南发生突变的可能性低美平比亚胺培南发生突变的可能性低Selective concn.Geom.Mean of MIC multiples used in selection exptsIsolation frequency(mutants/cell/generation)美罗培南9.24.1210-8亚胺培南3.51.3110-8Sakyo et al.

17、,J Antibiotics(Tokyo)2006;59:220;Author opinionSumita Y.et al.;Chemotherapy,42,47-56,1996碳青霉烯类耐药机制碳青霉烯类耐药机制l One step OprD的缺失的缺失（亚胺培南）（亚胺培南）l Multiple steps（美罗培南）（美罗培南）u泵的上调泵的上调（Upregulated efflux）uOprD的缺失的缺失（Loss of OprD）uBeta-lactamase hyperproductionlD通道缺失和泵出亢进的突变发生率为通道缺失和泵出亢进的突变发生率为:l美平发生耐药的几率极低

18、需要两步突变，突美平发生耐药的几率极低需要两步突变，突变发生率为变发生率为1014Sumita Y.et al.;Chemotherapy 1996;42:47-56CID 2002,34(5):634640,2002 MDRMDR绿脓杆菌耐药绿脓杆菌耐药机制机制不考虑细菌接种量的因素，过表达不考虑细菌接种量的因素，过表达MexA-MexB-OprM外排泵均不会外排泵均不会造成所试验抗生素失效；也不会导致耐药选择增加。外排机制对造成所试验抗生素失效；也不会导致耐药选择增加。外排机制对-内酰胺抗生素在体作用还需要进一步的研究。内酰胺抗生素在体作用还需要进一步的研究。Diagnostic Micr

19、obiology and Infectious Disease 57(2007)153-161Eriguchi，et al.Ringhou to Biseiboutu,35:95-102,2008500 mg、30分静注分静注美平与亚胺培南对绿脓杆菌的防突变浓度比较美平与亚胺培南对绿脓杆菌的防突变浓度比较美平美平PK/PD参数参数亚胺培南亚胺培南5.14 hrTMIC4.59 hr1.96 hrTMPC0.52 hr38.1%TMPC/TMIC11.4%3.18 hrTMSW4.06 hr4.8 g/ml23 g/mlu该研究显示美平与该研究显示美平与亚胺培南的耐药可亚胺培南的耐药可能性是有区

20、别的。能性是有区别的。美平的耐药性更低美平的耐药性更低。Nicolau DP.2008，Data on file.美平的峰美平的峰值值亚胺培南的亚胺培南的峰值峰值对绿脓杆菌，美平的抗菌活性优于亚胺培南对绿脓杆菌，美平的抗菌活性优于亚胺培南对于绿脓杆菌，美平的抗菌活性最高J Infect Chemother,2005,11:64-703233株株背景不动杆菌我们有哪些对策？绿脓杆菌我们有哪些对策？防止耐药的策略防止耐药的策略防止耐药的策略l多种抗生素的使用多种抗生素的使用 Antibiotic heterogeneityl降阶梯降阶梯 Deescalationl短抗生素疗程短抗生素疗程 Shor

21、t antibiotic courseslPK/PD导向的剂量优化导向的剂量优化 PK/PD optimized dosingDrusano.Clin Infect Dis 2003;36(Suppl.1):S42S50Maximizing TMIC提高剂量安全性前体提高剂量安全性前体增加给药频率增加给药频率延长输注时间延长输注时间美罗培南的连续静脉点滴美罗培南的连续静脉点滴 回顾性队列研究：美罗培南作为初始经验性治回顾性队列研究：美罗培南作为初始经验性治疗革兰阴性杆菌疗革兰阴性杆菌VAP患者患者 两组分别为两组分别为美罗培南美罗培南 1克克 每每6小时一次连续输注小时一次连续输注美罗培南美罗

22、培南 1克克 30分钟输注分钟输注 每每6小时一次小时一次Lorente et al Annals of Pharmacotherapy 2006 连续输注组连续输注组 常规输注组常规输注组临床治愈率临床治愈率 90.5%59.6%p0.001延长输注时间减少耐药菌株出现延长输注时间减少耐药菌株出现l 美罗培南美罗培南2克每克每8小时一次，每次输注时间大于小时一次，每次输注时间大于3小时，小时，同时联用妥布霉素同时联用妥布霉素5 mg/kg/24 hrsl 治疗第治疗第7日重复所有患者呼吸道标本培养日重复所有患者呼吸道标本培养l 10%患者在治疗过程中出现耐药菌株生长（以往研究患者在治疗过程中

23、出现耐药菌株生长（以往研究发生率为发生率为25-40%）G.Drusano Impact of pharmacodynamic dosing of meropenem on emergence of resistance during treatment of ventilator-associated pneumonia(VAP):a prospective clinical trial.ICAAC 2005Maragakis LL.Crit Care Med 2010;38:S345-51.ICU预防多重耐药的革兰阴性杆菌预防多重耐药的革兰阴性杆菌表表1 ICU中预防多重耐药革兰阴性杆菌的

24、策略中预防多重耐药革兰阴性杆菌的策略手卫生手卫生标准接触预防（如隔离衣、手套等）标准接触预防（如隔离衣、手套等）患者和工作人员的分布患者和工作人员的分布预防导管相关感染的基于循证医学的措施预防导管相关感染的基于循证医学的措施环境清洁和消毒环境清洁和消毒设备清洁和消毒设备清洁和消毒定植病人的确定和隔离定植病人的确定和隔离 确定危险因素确定危险因素 积极进行监测性培养积极进行监测性培养监测微生物学试验结果监测微生物学试验结果爆发的调查爆发的调查微生物学检测技术（如测定碳青霉烯酶的改良微生物学检测技术（如测定碳青霉烯酶的改良Hodge试验）试验）抗感染药物管理抗感染药物管理就定植和感染患者在部门内和部门间进行交流就定植和感染患者在部门内和部门间进行交流