第8章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析课件.ppt

1、.教学目标教学目标教学目标教学目标掌握对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的结构和性质；掌握主要代表药物的鉴别、特殊杂质的检查；掌握亚硝酸钠滴定法测定对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药含量的方法；了解此类药物体内样品分析与临床检测方法。.对氨基苯甲酸酯类对氨基苯甲酸酯类酰苯胺类酰苯胺类COOR2NR1HNH C R2OR1R3R4.对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构COOR2NR1H.H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2 HCl盐酸普鲁卡因苯佐卡因苯佐卡因COOC2H5H2N典型药物benzocaineprocaine hydrochloride.COOCH2CH2N(C

2、2H5)2CH3(CH2)3NHHCl盐酸丁卡因盐酸丁卡因CONHCH2CH2N(C2H5)2H2NHCl盐酸普鲁卡因胺盐酸普鲁卡因胺典型药物tetracaine hydrochlorideprocainamide hydrochloride.具有芳伯氨基（盐酸丁卡因例外）酯键易水解 重氮化偶合反应与芳醛缩合成Schiff碱易氧化变色水解产物水解产物苯佐、普鲁卡因氯普鲁卡因丁卡因对氨基苯甲酸4-氨基-2-氯苯甲酸对丁氨基苯甲酸p-aminobenzoic acid(PABA)4-(butylamino)benzoic acid(BABA).侧链含叔胺氮原子（除苯佐卡因外），具有弱碱性生物碱沉淀

3、剂发生沉淀反应非水酸碱滴定测含量 物理特性游离碱：液体或低熔点固体，水溶性差盐酸盐：结晶或粉末，水溶性好 UV，IR，色谱行为.酰胺类药物的基本结构酰胺类药物的基本结构NH C R2OR1R3R4.HONHCOCH3对乙酰氨基酚（扑热息痛）对乙酰氨基酚（扑热息痛）典型药物paracetamolSOONHCOCH3CH3CONH醋氨苯砜醋氨苯砜acedapsone.NHCOCH2N(C2H5)2CH3CH3HCl盐酸利多卡因盐酸利多卡因lidocaine hydrochloride典型药物.NHCONC4H9CH3CH3HCl盐酸布比卡因盐酸布比卡因bupivacaine hydrochlori

4、de典型药物.NCH3CH3OHNH2CH3HCl.典型药物盐酸妥卡尼盐酸妥卡尼tocainide hydrochloride盐酸罗哌卡因盐酸罗哌卡因 (USP)(USP)ropivacaine hydrochlorideCH3CH3NHCONC3H7HCl.芳酰氨基 水解后显芳伯氨基特性 水解产物易酯化 酚羟基 FeCl3 对乙酰氨基酚、醋氨苯砜由于空间位阻，利多、布比、罗哌卡因和妥卡尼难水解.脂烃胺上叔胺氮原子 弱碱性 生物碱沉淀剂发生沉淀反应与三硝基苯酚生成沉淀，具有一定熔点 与重金属离子发生沉淀反应 利多、布比、罗哌卡因和妥卡尼 UV，IR，色谱行为.（一）重氮化偶合反应 芳香第一胺类

5、鉴别反应 ArNH2HClNaNO2重氮盐橙黄猩红色萘酚OH-.直接：苯佐卡因、盐酸(氯)普鲁卡因、盐酸普鲁卡因胺、对氨基水杨酸钠。盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 ChP（2010）鉴别鉴别 （4）本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录）本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录）取供试品约取供试品约50mg，加稀盐酸，加稀盐酸1m1，必要时缓缓煮，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴，滴亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性加碱性-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。到猩红色沉淀。.间接：对乙酰氨基酚、醋氨苯砜醋氨苯砜醋氨苯

6、砜 ChP（2010）鉴别鉴别 （4）取本品约）取本品约0.1g，加硫酸，加硫酸5m1，加热，加热使溶解，放冷；加水使溶解，放冷；加水5ml，溶液显芳香第一胺类，溶液显芳香第一胺类的鉴别反应（附录的鉴别反应（附录III）。）。.（乳白色）盐酸丁卡因H2NaNO（二）芳仲胺与亚硝酸钠反应.（三）三氯化铁反应 对乙酰氨基酚.（四）与重金属离子反应（四）与重金属离子反应 1.与铜和钴离子反应与铜和钴离子反应 黄色蓝紫色硫酸铜盐酸利多卡因氯仿碳酸钠 亮绿色细小盐酸利多卡因H2CoClC2H5C2H5C2H5C2H5CuNHCOCH2NCH3CH3CH3CH3NHCOCH2N.盐酸利多卡因盐酸利多卡因

7、ChP（2010）鉴别鉴别 （1）取本品约）取本品约0.2g，加水，加水20ml溶解后，溶解后，取溶液取溶液2m1，加硫酸铜试液，加硫酸铜试液0.2ml与碳酸钠试液与碳酸钠试液1ml，即显蓝紫色；加三氯甲烷，即显蓝紫色；加三氯甲烷2ml，振摇后放，振摇后放置，三氯甲烷层显黄色。置，三氯甲烷层显黄色。.棕黑色）暗棕色羟肟酸铁（紫红色羟肟酸盐酸普鲁卡因胺322FeClOH3羟肟酸铁盐反应羟肟酸铁盐反应 黄色）（盐酸利多卡因、3HNO23NOHg红色或橙黄色）（对氨基苯甲酸酯类、3HNO23NOHg2与汞离子的反应与汞离子的反应.（五）水解产物的反应 1.盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 ChP（2010）

8、鉴别鉴别 （1）取本品约）取本品约0.1g，加水，加水2ml溶解溶解后，加后，加10氢氧化钠溶液氢氧化钠溶液1ml，即生成白，即生成白色沉淀；加热，变为油状物；继续加热，色沉淀；加热，变为油状物；继续加热，产生的蒸气，能使湿润的红色石蕊试纸变产生的蒸气，能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；热至油状物消失后，放冷，加盐为蓝色；热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即析出白色沉淀。酸酸化，即析出白色沉淀。.）对氨基苯甲酸（白色对氨基苯甲酸钠纸变兰色）（使湿润的红色石蕊试二乙氨基乙醇对氨基苯甲酸钠油状物普鲁卡因盐酸普鲁卡因HCl NaOH.2.苯佐卡因苯佐卡因 ChP（2010）鉴别鉴别 （1）取本品约）

9、取本品约0.1g，加氢氧化钠，加氢氧化钠试液试液5m1，煮沸，即有乙醇生成；加碘试，煮沸，即有乙醇生成；加碘试液，加热，即生成黄色沉淀，并发生碘仿液，加热，即生成黄色沉淀，并发生碘仿的臭气。的臭气。）（碘仿臭气，黄色乙醇乙醇苯佐卡因32CHINaOHINaOH.3.醋氨苯砜醋氨苯砜 ChP（2010）鉴别鉴别 （1）取本品约）取本品约0.1g，加乙醇，加乙醇5ml与与盐酸盐酸1ml，摇匀，加热，发生乙酸乙酯香，摇匀，加热，发生乙酸乙酯香气。气。SOONHCOCH3CH3CONH.（六）制备衍生物测熔点（六）制备衍生物测熔点1三硝基苯酚衍生物三硝基苯酚衍生物 盐酸利多卡因盐酸利多卡因 ChP（2

10、000）鉴别鉴别 取本品取本品0.2g，加水，加水20ml溶解。溶解。（1）取溶液）取溶液10ml，加三硝基苯酚试液，加三硝基苯酚试液10ml，即，即生成沉淀；滤过，沉淀用水洗涤后，干燥，依生成沉淀；滤过，沉淀用水洗涤后，干燥，依法测定（附录法测定（附录C），熔点为），熔点为228232，熔融，熔融时同时分解。时同时分解。盐酸布比卡因盐酸布比卡因 ChP（2000）.2.硫氰酸盐衍生物硫氰酸盐衍生物 盐酸丁卡因盐酸丁卡因 ChP（2010）鉴别鉴别 （1）取本品约）取本品约0.1g，加，加5%醋酸钠醋酸钠溶液溶液10ml溶解后，加溶解后，加25%硫氰酸铵溶液硫氰酸铵溶液1ml，即析出白色结晶；

11、滤过，结晶用水，即析出白色结晶；滤过，结晶用水洗涤，在洗涤，在80干燥，依法测定（附录干燥，依法测定（附录C），熔点约为），熔点约为131。.盐酸布比卡因盐酸布比卡因 ChP（2010）鉴别鉴别 （1）取本品，精密称定，按干燥）取本品，精密称定，按干燥品计算，加品计算，加0.01mol/L盐酸溶液制成每盐酸溶液制成每1ml中含中含0.40mg的溶液，照分光光度法（附录的溶液，照分光光度法（附录A）测定，在）测定，在263nm与与271nm的波长处有的波长处有最大吸收；其吸收度分别为最大吸收；其吸收度分别为0.530.58与与0.430.48。（七）（七）UV .（八）（八）IR 盐酸布比卡因盐

12、酸布比卡因 ChP（2010）鉴别鉴别 （2）本品的红外光吸收图谱与对）本品的红外光吸收图谱与对照的图谱（光谱集照的图谱（光谱集324图）一致。图）一致。.（一）盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查 杂质来源 水解产生 测定 HPLC：标准溶液对照法.（二）盐酸氯普鲁卡因注射液中4-氨基-2-氯苯甲酸的检查 （三）盐酸利多卡因注射液中2,6-二甲基苯胺的检查 （四）盐酸罗哌卡因中对映体R-盐酸罗哌卡因的检查.（一）亚硝酸钠滴定法（一）亚硝酸钠滴定法 1.原理原理 具芳伯氨基的药物具芳伯氨基的药物Cl-+22+2+ArNH2 NaNO2 HCl ArNN NaCl H2O.具游离芳伯氨基的药物

13、可用本法直接测定。具潜在芳伯氨基的药物，如具酰胺基药物（对乙酰氨基酚等）经水解，芳香族硝基化合物（如无味氯霉素）经还原，也可用本法测定。.NHCOR+H2ONH2+RCOOHH+NO2+6HNH2+2H2O.2.主要测定条件主要测定条件（1）加入适量）加入适量KBr加速反应加速反应 KBr为催化剂为催化剂NaNO2+HClHNO2+NaClHNO2+HClNOCl+H2O 在盐酸存在下，重氮化反应的机在盐酸存在下，重氮化反应的机理为：理为：.NN+Cl-快N N OH快NNOH慢NO+Cl-NH2NN+Cl-快N N OH快NNOH慢NO+Cl-NH2NN+Cl-快N N OH快NNOH慢NO

14、+Cl-NH2反应历程：反应历程：限速步骤！限速步骤！.OHNOBr HBr HNO22OHNOCl HClHNO22（1）K1（2）K2 K1 300 K2 加入加入KBr，可增大被测溶液中，可增大被测溶液中NO+的的浓度，所以能加快重氮化反应速度浓度，所以能加快重氮化反应速度.（2）酸的种类及其浓度）酸的种类及其浓度在不同酸中重氮化反应的速度为：在不同酸中重氮化反应的速度为：HBrHCl H2SO4 HNO3.盐酸盐酸 1:2.56；加入盐酸：加入盐酸：重氮化反应速度加快；重氮化反应速度加快；重氮盐在酸性溶液中稳定；重氮盐在酸性溶液中稳定；防止生成偶氮氨基化合物，而影防止生成偶氮氨基化合物

15、，而影响测定结果响测定结果.NN+Cl-+H2NNN NH+HCl.（3）室温条件下滴定）室温条件下滴定 1030（4）滴定速度：先快后慢）滴定速度：先快后慢 滴定管尖端插入液面下滴定管尖端插入液面下2/3处，滴处，滴定液一次大部分放下，近终点时方定液一次大部分放下，近终点时方改为慢速滴定改为慢速滴定.3.指示终点的方法指示终点的方法（1）永停滴定法）永停滴定法 ChP（2010）永停滴定装置示意图永停滴定装置示意图.永停滴定法（附录永停滴定法（附录A）用作重氮化法的终点指示时，调节用作重氮化法的终点指示时，调节R R1 1使加于电使加于电极上的电压约为极上的电压约为50mV50mV。取供试品

16、适量，精密称定，。取供试品适量，精密称定，置烧杯中，除另有规定外，可加水置烧杯中，除另有规定外，可加水40ml40ml与与盐酸溶液盐酸溶液（1212）15ml15ml，而后置电磁搅拌器上，搅拌使溶解，而后置电磁搅拌器上，搅拌使溶解，再加溴化钾再加溴化钾2g2g，插入铂，插入铂铂电极后，铂电极后，将滴定管的尖将滴定管的尖端插入液面下约端插入液面下约2/32/3处，用亚硝酸钠滴定液处，用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L0.1mol/L或或0.05mol/L0.05mol/L）迅速滴定）迅速滴定，随滴随搅拌，随滴随搅拌，至至近终点时，将滴定管的尖端提出液面，用少量水近终点时，将滴定管的尖端提出液面，

17、用少量水淋洗尖端，洗液并入溶液中，继续缓缓滴定淋洗尖端，洗液并入溶液中，继续缓缓滴定，至，至电电流计指针突然偏转流计指针突然偏转，并不再回复，即为滴定终点。，并不再回复，即为滴定终点。.（2）电位法）电位法 USP（24）（3）外指示剂法）外指示剂法 KI淀粉糊剂或试纸淀粉糊剂或试纸2NaNO2+2KI+4HCl 2NO+I2+2KCl+2NaCl+2H2O（4）内指示剂法）内指示剂法 中性红中性红 不可逆指示剂不可逆指示剂.4.测定方法测定方法 盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 ChP（2010）取本品约取本品约0.6g，精密称定，照永停滴定，精密称定，照永停滴定法（附录法（附录A），在），在152

18、5，用亚硝酸，用亚硝酸钠滴定液（钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每）滴定。每1ml亚硝亚硝酸钠滴定液（酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于）相当于27.28mg的的C13H20N2O2HCl。.（二）非水溶液滴定法（二）非水溶液滴定法 脂烃胺侧链，具弱碱性脂烃胺侧链，具弱碱性 滴定条件：滴定条件：溶剂溶剂：冰醋酸、醋酐：冰醋酸、醋酐 滴定剂：滴定剂：高氯酸高氯酸 醋酸汞作用：醋酸汞作用：消除氢卤酸的影响消除氢卤酸的影响.（三）紫外分光光度法（三）紫外分光光度法（四）高效液相色谱法（四）高效液相色谱法 .小结小结芳胺类药物分类及其结构特征：游离芳伯氨芳胺类药物分类及其结构特征：游离芳伯氨基、酰

19、胺结构基、酰胺结构芳胺类药物主要理化性质芳胺类药物主要理化性质芳胺类药物鉴别方法芳胺类药物鉴别方法芳胺类药物含量测定：亚硝酸钠滴定法芳胺类药物含量测定：亚硝酸钠滴定法.盐酸普鲁卡因胺常用的鉴别反应有（）A.重氮化偶合反应B.羟肟酸铁盐反应C.氧化反应D.磺化反应E.碘化反应.采用亚硝酸钠法测定含量的药物有（）A.盐酸利多卡因B.盐酸丁卡因C.苯佐卡因D.醋氨苯砜E.氯贝丁酯.下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量者（）A.乙酰水杨酸B.对氨基水杨酸钠C.对乙酰氨基酚D.普鲁卡因E.苯佐卡因.亚硝酸钠滴定法中，加KBr的作用是（）A.添加BrB.生成NO+Br C生成HBrD.生成Br2 E.抑制反应进行.亚硝酸钠滴定法中，可用于指示终点的方法有（）A.自身指示剂法B.内指示剂法C.永停法D.外指示剂法E.电位法.中国药典（2010年版）所收载的亚硝酸钠滴定法中指示终点的方法为（）A.电位法 B.永停法C.外指示剂法 D.内指示剂法E.自身指示剂法.盐酸普鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法测定含量时的反应条件是（）A.强酸B.加入适量溴化钾C.室温（1030）下滴定D.滴定管尖端深入液面E.永停法指示终点.