章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics课件.ppt

1、 ONH3COHHO阿片主要内含生物碱、三萜类和甾类等成分 ONH3COHH3COONCH3H3COH3CONOCH3H3COOCH3OCH3l1806年阿片中分离出Morphinel1923年Gulland和 Robinson确定化学结构l1952年Gates 和Tschudi完成了化学全合成工作lMorphine镇痛作用强，皮下注射510 mg，镇痛作用可维持45 h，能显著地减轻或消除疼痛，同时有镇静和欣快作用lMorphine的副作用l呼吸抑制，血压降低，恶心，呕吐，便秘，排尿困难及嗜睡等不良反应，而连续使用易产生耐受和成瘾是最严重的不良反应l考虑到Morphine及合成镇痛药为阿片受

2、体的外源性配体的观点，导致1975年内源性具有Morphine样镇痛活性的脑啡肽的发现，之后又发现了内啡肽、强啡肽等内源性镇痛物质。已应用放射性配体结合法，放射自显影法和免疫组织化学技术证实人类的脑内和脊髓组织中存在阿片受体，而且在外周神经系统也存在。体内存在多种阿片受体，至少可分为（mu）、（kappa）、（delta）三种，这些受体可分别再细分为1、2；1、2、3；1、2等亚型。lMorphine为受体的选择性激动剂，内啡素可能为受体的内源性配体。脑啡肽和强啡肽分别为和受体的内源性配体。1994年第四种阿片样肽受体被鉴定，被称为N/OFQ受体。阿片受体与其内源性配体相互作用，除调节疼痛感觉

3、外，还具有重要的生理功能。这些研究进展为进一步发展镇痛药提供了新的思路。ONH3COHHOl具有五个环稠合而成的复杂立体结构lB/C环呈顺式；C/D环呈反式；C/E环呈顺式l含有5个手性中心（5，6，9，13，14）l在质子化状态时的构象呈三维的“T”型l环A，B和E构成“T”型的垂直部分，环C，D为其水平部分，环D（哌啶环）为椅式构象，因7，8位为双键相连，环C呈半船式构象，环A以直立键与哌啶环的4位相连。ONH3COHOHONCH3HOOHONH3COHHOOONH3COHHONH3CHOOH ON+H3COHH3COHON+H3COHHOHON+H3COHOHOCOOHHOHOOHMor

4、phine-3-glucuronideON+HOHHOHON+HOHHOHON+H3COHOHOCYP2D6O-脱甲基CYP450CYP450N-脱甲基N-脱甲基CodeineMorphineOHOHCOOHHONormorphineMorphine-6-glucuronide葡糖醛酸苷化葡糖醛酸苷化 ONH3COHHO ONH3COHC2H5O ONH3COCH3HO ONH3COCOCH3H3COCO在Hydromorphone分子中引入。ONH3COHOONH3COHOOHONH3COH3COONH3COH3COOH；ONCH3H3COH3COONCH3H3COOCH3COCH3ONCH

5、3H3COOCH3OHCH3CH3ONCH3HOOCH3OHCH3CH3ONCH3OCH3OHCH3CH3HO ONOHHOH2C ONOHOOHCH2ONOHOOH NH3CNH3CHOCH3CH3NHOl塞克洛斯（Cyclocine，ID-1229，氟痛新）镇痛作用较强，并具有安定和肌肉松弛作用。CH3CH3NHOFOCH3CH3NHOCH3CH3 NCOOC2H5CH3HCl1-甲基甲基-4-苯基苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐哌啶甲酸乙酯盐酸盐（1-Methyl-4-phenyl-4-piperidinecarboxylic ethyl ester hydrochloride）NCOOC2

6、H5CH3HClCN+ClNClCH3NaNH2NCNCH3H2SO4H2ONCOOHCH3CH3CH2OHNCOOC2H5CH3HClNCOOHCH3NCOOC2H5CH3NCH3OOOCOOHOHOHOHNHCOOHNHCOOC2H5NHOOOCOOHOHOHOHNOCH3OCH3CH3NOCH3OCH3CH3NNOCH3NNOCH3OH3CS 哌替啶及芬太尼衍生物的镇痛活性哌替啶及芬太尼衍生物的镇痛活性名称 ED50/mg.kg-1 相对强度 LD50/mg.kg-1 治疗指数 ID50/ED50Pethidine 6.0 1 29.0 4.8Fentanyl 0.011 550 3.1

7、 77Alfentanil 0.044 137 47.5 1080Sufentanil 0.00071 8500 17.9 25200Carfentani 0.00034 17800 3.4 10000 OH3CH3CNH3CCH3HCl CYP450OCH3CH3N CH3H3COCH3CH3HN CH3NCH3OHCH3CH3N CH3H3COCH3CH3NHH3COCH3CH3NH2CH3CH3CYP450CYP450 醇脱氢酶（Alcohol dehydrogenase）OH3CNH3CCH3OH3C。NCH3H3CHOHH3COHCl盐酸曲马朵盐酸曲马朵(Tramadol)分子中有两

8、个手性中心，分子中有两个手性中心，()-Tramadol为弱为弱 受体激动剂，对受体激动剂，对 受体的亲和性约相受体的亲和性约相当当Morphine的的1/6000，并主要抑制，并主要抑制5-HT（5-羟基色羟基色胺）重摄取，而胺）重摄取，而()-Tramadol主要抑制去甲肾上腺主要抑制去甲肾上腺素重摄取和激动素重摄取和激动 2肾上腺素能受体，两者的作用对肾上腺素能受体，两者的作用对()-Tramadol的镇痛作用有协同性和互补性，因此的镇痛作用有协同性和互补性，因此临床用其外消旋体。临床用其外消旋体。l1973年分别有Simon、Snyder和 terenius的三个试验室，几乎同时证实了鼠脑内存在立体特异性的阿片样镇痛药的结合位点，这些位点存在于包括人和所有脊椎动物的中枢神经系统及一些外周平滑肌系统的神经组织中。体内既然存在阿片受体，必然有尚未鉴定的内源性配体（Endogenous ligand）存在。lLeu-enkephalin Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu lMet-enkephalin Tyr-Gly-Gly-Phe-Met H3CHOHOHABDEC氢键接受部位适合芳环的平坦区凹槽负离子部位NO ABCDNOOCH3RCH2CH3R=H Allylprodine埃托啡及其衍生物与埃托啡及其衍生物与 阿片受体结合图象阿片受体结合图象。