痛风药物研发状况课件.ppt

1、123一、痛风背景介绍二、痛风目前治疗现状三、Zurampic的合成4 中华医学会内分泌学分会中华医学会内分泌学分会痛风的历史 古代的认识古代的认识:Gout女神女神 中世纪的认识中世纪的认识:“痛风”一词最早出现在南北朝时期的医学典藉里，因其疼痛来得快如一阵风，故由此命名。公元前5世纪古希腊名医希波克拉底称痛风为“不能步行的病，并指出痛风是富者的关节炎。5背景介绍痛风的定义痛风的定义o持续、显著的高尿酸血症，在多种因素影响下，过饱和状态的单水尿酸钠（MSU）微小结晶析出，沉积于关节内、关节周围、皮下、肾脏等部位，引发急、慢性炎症和组织损伤，出现临床症状和体征o痛风的属性 代谢性疾病 Meta

2、bolic disease 风湿性疾病 Rheumatic disease 晶体相关性疾病 Crystal related arthropathies 6嘌呤代谢紊乱使 尿酸排泄减少尿酸产生过多高尿酸血症尿酸盐晶体沉积 痛风痛风痛风的发病机制7偏振光显微镜偏振光显微镜下下关节液检测关节液检测到尿酸钠晶体到尿酸钠晶体8910痛风被视为一种富贵病，在西方国家一直呈上升趋势。美国痛风被视为一种富贵病，在西方国家一直呈上升趋势。美国20112011年约有年约有830830万痛风患者。根据公开资料显示，中国痛风患万痛风患者。根据公开资料显示，中国痛风患者者一般人群达0.84%，已达已达13501350万

3、人，万人，其中中95%95%为男性患者为男性患者；男女之比约为201。潜在痛风患者则高达潜在痛风患者则高达1.31.3亿亿。痛风已经成为痛风已经成为我国仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。我国仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。痛风的现状：痛风无论是原发性或继发性，除少数由药物引起者痛风无论是原发性或继发性，除少数由药物引起者，目前尚目前尚不能根治不能根治。11痛风的防治靶点示意图嘌呤核苷酸代谢嘌呤核苷酸代谢 尿尿 酸酸黄黄 嘌嘌 呤呤胃肠道排泄胃肠道排泄过度循环过度循环肾脏排泄肾脏排泄尿素尿尿素尿促尿酸排泄促尿酸排泄剂：丙磺舒剂：丙磺舒、苯溴马隆、苯溴马隆黄嘌呤氧化酶抑制剂：黄嘌呤氧化酶抑制剂：非布

4、司他非布司他别嘌呤醇别嘌呤醇痛风痛风结节结节尿酸盐尿酸盐沉淀沉淀炎症体激活炎症体激活急性痛风发作急性痛风发作尿囊素尿囊素促尿酸分解促尿酸分解:尿酸酶尿酸酶抑制抑制刺激刺激炎症抑制剂：非甾体类抗炎药、秋水仙碱、炎症抑制剂：非甾体类抗炎药、秋水仙碱、激素、激素、IL-1IL-1抑制剂抑制剂12痛风药物研发靶点痛风药物研发靶点13痛风的药物治疗痛风的药物治疗131960年年2008年年1967年年1950年年13世纪世纪2009年年FDAFDA批准：非批准：非布司他片上市布司他片上市1415临床常见治疗痛风药物临床常见治疗痛风药物別嘌呤醇別嘌呤醇l别嘌醇（Allopurinol）具有嘌呤的结构，是黄

5、嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）抑制剂l于1966年获得美国FDA批准，是过去40多年中最为广泛使用的降尿酸药物l价格低廉，历史长，从“源头”控制尿酸，可用于肾结石、肾功能不全的患者，在西方长期作为首选药物16别嘌呤醇不良反应信息通报别嘌呤醇不良反应信息通报 2013 2013年年1010月月2121号国家食品药品管理局发布了第号国家食品药品管理局发布了第5757期期药品药品不良反应信息通报不良反应信息通报 ，提出了別嘌呤醇引起重症药疹的安全问，提出了別嘌呤醇引起重症药疹的安全问题。题。2012 2012年年1 1月月1 1日至日至1212月月3131日，国家药品不良反应检测中心

6、共日，国家药品不良反应检测中心共收到別嘌呤醇不良反应收到別嘌呤醇不良反应/事件病例报告事件病例报告485485例，严重不良反应例，严重不良反应/事事件病例报告件病例报告140140例例，累及系统排名前三位的依次为：皮肤及其，累及系统排名前三位的依次为：皮肤及其附件损害、胃肠道损害、全身性损害，三者合计占总例次的附件损害、胃肠道损害、全身性损害，三者合计占总例次的81.11%81.11%。其中严重皮肤及其附件损害主要表现为重症药疹，如：。其中严重皮肤及其附件损害主要表现为重症药疹，如：剥脱性皮炎（剥脱性皮炎（2424例例次）、重症多形红斑型药疹（次）、重症多形红斑型药疹（6 6例例次）、中毒次）

7、、中毒性表皮坏死松解症（性表皮坏死松解症（1 1例例次）。次）。17SFDASFDA要求别嘌醇新版说明书改版要求别嘌醇新版说明书改版以上是新版说明书在上方最醒目的位置用黑框框出的警示以上是新版说明书在上方最醒目的位置用黑框框出的警示18非布司他（非布索坦，febuxostat）对黄嘌呤氧化酶(XO)高度选择性抑制 不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢 不良反应 同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)高效抑制，具有强力降低尿酸的作用；小剂量即可发挥较高活性，相对安全。全有效，无需调整剂量，且耐受性良好 对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好非布司他新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂，2

8、009年FDA批准上市19增加尿酸排泄的药物作用机制：抑制尿酸盐在肾小管的主动再吸收，增加尿酸盐的排泄从而降低血中尿酸盐的浓度，可缓解或防止尿酸盐结晶生减少关节的损伤，亦可促进已形成的尿酸盐结晶的溶解。由于90%以上的痛风为肾脏尿酸排泄减少所致，促尿酸排泄药物适用人群更广。20 1.是目前国内最常用的降尿酸药物。是目前国内最常用的降尿酸药物。2.起效时间快。起效时间快。3.达标率高、副作用少。达标率高、副作用少。4.偶有胃肠道反应，皮疹等，罕见肝功能损害。偶有胃肠道反应，皮疹等，罕见肝功能损害。苯溴马隆苯溴马隆21NoImage222004年1月1日至2013年12月31日，国家药品不良反应监

9、测数据库中收到苯溴马隆药品不良反应/事件报告533例，不良反应/事件主要为胃肠系统损害、皮肤及其附件损害、全身性损害、肝胆系统损害、泌尿系统损害等。一、严重病例报告情况苯溴马隆严重药品不良反应/事件报告23例，占该药品整体报告的4.31%，不良反应主要表现为肝功能异常8例次，肝细胞损害3例次，肾功能损害3例次等。二、肝损害病例报告情况533例报告中涉及肝损害报告例报告中涉及肝损害报告28例（占例（占5.25%），），不良反应表现主要为肝功能异常14例次、肝细胞损害9例次，肝酶升高2例次、肝炎2例次、谷丙转氨酶升高2例次、谷草转氨酶升高1例次、肝区疼痛1例次。23FDA 于2015年12月22日

10、批准阿斯利康痛风新药Zurampic（lesinurad），Zurampic是FDA批准的首个尿酸再吸收抑制剂，也是自武田Uloric（非布司他，XOI，2009/2/13获批）之后，近40年来FDA批准的第2个痛风新药。Zurampic是一种选择性尿酸再吸收抑制剂（SURI），能够抑制URAT1转运体增加尿酸排泄从而降低血尿酸。lesinurad由阿斯利康于2012年耗资12.6亿美元收购Ardea公司获得。当前，市面上流行的痛风药物主要是使用了长达50年之久的别嘌呤醇和5年前上市的非布索他，但这2种药物并不适用于所有痛风患者。因此，市场急需新的痛风药物。有分析师预计，Zurampic上市其销售额将突破10亿美元，并为阿斯利康带来重磅回报。新药新药Zurampic2425Zurampic 合成合成26路线一路线一27路线二路线二28路线三路线三2930