药物的杂质检查总结课件.ppt

1、第三章第三章 药物的杂质检查药物的杂质检查 1、杂质与药物纯度的评价、杂质与药物纯度的评价 2、杂质的检测方法、杂质的检测方法 3、一般性杂质检测、一般性杂质检测1-1、什么是杂质、什么是杂质 应把药物的性状、理化常数、杂质检应把药物的性状、理化常数、杂质检查、含量测定等作为一个有联系的整体来查、含量测定等作为一个有联系的整体来评价药物的纯度。评价药物的纯度。药物的纯度检查也称为杂质检查。药物的纯度检查也称为杂质检查。药物的药物的杂质杂质：药物中存在的无治疗作：药物中存在的无治疗作用，影响药物的疗效和稳定性，甚至对人用，影响药物的疗效和稳定性，甚至对人体健康有害的物质，称为杂质。体健康有害的物

2、质，称为杂质。1-2、杂质的来源与分类、杂质的来源与分类 如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等。一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。1.一般杂质：指某一个或某一类药物的生产或贮藏过程指某一个或某一类药物的生产或贮藏过程中引入的杂质，如阿司匹林中的游离水杨中引入的杂质，如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的其酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的其他甾体。特殊杂质检查方法收载在中国药他甾体。特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。典正文各药品的质量标准中。有关物质：有关物质：指药物中可能存在的原料、中指药物中可能存在的原料、中

3、间体、副产物、异构体、聚合体和降解产间体、副产物、异构体、聚合体和降解产物等与药物结构相似或相关的一类物质的物等与药物结构相似或相关的一类物质的总称。总称。2.2.特殊杂质：特殊杂质：按理化性质按理化性质 有机杂质有机杂质 无机杂质无机杂质 残留溶剂残留溶剂 按其来源按其来源 工艺杂质（工艺杂质（中间体、中间体、副产物，未完全反副产物，未完全反应的原料及试剂）应的原料及试剂）降解产物降解产物 从反应物及试剂混从反应物及试剂混入的杂质入的杂质 药物的纯度与化学试剂的纯度药物的纯度与化学试剂的纯度 药物的纯度考虑杂质的生理作用，药药物的纯度考虑杂质的生理作用，药品只有两个等级：品只有两个等级：合格

4、或不合格合格或不合格。化学试剂有很多等级，如基准试剂、化学试剂有很多等级，如基准试剂、优级纯（优级纯（GRGR）、分析纯（）、分析纯（ARAR）、化学纯）、化学纯（CPCP）、色谱纯、光谱纯。）、色谱纯、光谱纯。1-3、杂质限量、杂质限量 通常用百分之几或百万分之几（通常用百分之几或百万分之几（ppmppm）来表示）来表示 药典药典中规定的杂质检查均为限中规定的杂质检查均为限量（或限度）检查（量（或限度）检查（Limit testLimit test）杂质限量杂质限量指药物中允许杂质存在的最指药物中允许杂质存在的最大量大量 二、药物的杂质检查法二、药物的杂质检查法 1.对照法 限量检查法限量检

5、查法 （Limit TestLimit Test）系指取限度量的待检杂质的对照物质配成对系指取限度量的待检杂质的对照物质配成对照液，另取一定量供试品配成供试品溶液，在照液，另取一定量供试品配成供试品溶液，在相同条件下处理，比较反应结果（比色或比相同条件下处理，比较反应结果（比色或比浊）。浊）。特点特点：不需知道杂质的准确含量：不需知道杂质的准确含量药典对色氨酸杂质检查的规定药典对色氨酸杂质检查的规定自身对照法自身对照法 高低浓度对照法高低浓度对照法醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮杂质限度为，单个杂质：杂质限度为，单个杂质：1/50 X 1/2=1/100 所有杂质：所有杂质：1/50 X 3/4=3/

6、200 2.比较法含量测定法：测定杂质的绝对含量含量测定法：测定杂质的绝对含量 特点：特点：准确测定杂质的量，需要对准确测定杂质的量，需要对照品照品 3.灵敏度法灵敏度法在供试品溶液中加入试剂，在一定反在供试品溶液中加入试剂，在一定反应条件下，不得有正反应出现。应条件下，不得有正反应出现。特点特点：不需对照品：不需对照品 三、三、杂质限量的计算杂质限量的计算供供试试品品量量允允许许杂杂质质存存在在的的最最大大量量杂杂质质限限量量%100ScVL%100供供试试品品量量标标准准溶溶液液浓浓度度标标准准溶溶液液体体积积杂杂质质限限量量6ppm10ScVL例例 色氨酸；教材色氨酸；教材P101，例，

7、例3-13-4供试品溶液体积供试品溶液体积 50ml 标准标准NaCl浓度浓度 1ml相当于相当于10m mg的氯的氯0.02%0.02%100%100%0.250.2510105 5100%100%S Sc cV VL L5 5计算色氨酸中氯的限量计算色氨酸中氯的限量1-4、杂质研究规范、杂质研究规范（教材（教材P102，自学），自学）（一）有机杂质的化学名称作为项目名称（一）有机杂质的化学名称作为项目名称（二）杂质检查项目的确定（二）杂质检查项目的确定（三）杂质限度的确定（不是越低越好）（三）杂质限度的确定（不是越低越好）（四）杂质检查方法的选择与验证（四）杂质检查方法的选择与验证2、杂质

8、的检测方法、杂质的检测方法 1、化学方法、化学方法 2、色谱法、色谱法 薄层色谱：薄层色谱：P106P107，示例，示例3-8、10、12、13 HPLC：P108P110，示例，示例3-16、18等等 杂志对照品法、加（不加）校正因子的主成份自杂志对照品法、加（不加）校正因子的主成份自身对照法、面积归一化法。身对照法、面积归一化法。GC：类似于：类似于HPLC 3、光谱法、光谱法 可见可见-紫外分析：（教材紫外分析：（教材P111，示例，示例3-21）红外分析：区别不同的晶型。红外分析：区别不同的晶型。4、热分析法、热分析法220 260 300 nm肾上腺酮及肾上腺素的紫外吸收曲线HOHO

9、OCCH2NHCH3HOHOOHCHCH2NHCH3max310nm可见可见-紫外分析肾紫外分析肾上腺素中的肾上上腺素中的肾上腺酮腺酮热分析法热分析法物理性质物理性质技术名称技术名称简称简称质量质量热重分析法热重分析法TGA温度温度差热分析法差热分析法DTA焓焓差示扫描量热法差示扫描量热法DSC1.定义：定义：在程序控温条件下，测定物质的理化性质与温度在程序控温条件下，测定物质的理化性质与温度之间关系的一类技术。之间关系的一类技术。2.原理：物质在温度改变过程中会发生融化、升华、相转原理：物质在温度改变过程中会发生融化、升华、相转变、晶型改变、脱水、脱氢或分解等反应，从而造成理变、晶型改变、脱

10、水、脱氢或分解等反应，从而造成理化性质（温度、能量或质量）的改变。化性质（温度、能量或质量）的改变。3.分类：分类：该法研究其受热过程所发生的晶型转变、熔融、该法研究其受热过程所发生的晶型转变、熔融、升华、吸附等物理变化和脱水、热分解、氧化升华、吸附等物理变化和脱水、热分解、氧化还原等化学变化，可对物质进行物理常数（如还原等化学变化，可对物质进行物理常数（如熔点和沸点）的确定，可用于鉴别和纯度检查。熔点和沸点）的确定，可用于鉴别和纯度检查。1.热重法热重法（TGA）热重法是在程序控制温度下，测热重法是在程序控制温度下，测量物质重量与温度关系的一种技术。量物质重量与温度关系的一种技术。记录重量变

11、化对温度的关系曲线称为热重曲线（TG曲线）。热重曲线的纵坐标为质量(m)，横坐标为温度(T)或时间(t)。本法适用于药物结晶水的测定和贵重本法适用于药物结晶水的测定和贵重药物或在空气中极易氧化药物的干燥失重药物或在空气中极易氧化药物的干燥失重分析。（例：硫酸铜脱去结晶水，教材分析。（例：硫酸铜脱去结晶水，教材P113114。）。）特点：准确测量物质的质量变化及变化速特点：准确测量物质的质量变化及变化速度、样品用量少、速度快度、样品用量少、速度快 2.差热分析法差热分析法（DTA）差热分析法是在程序控制温度下，测量待测物质和参比物之间的温度差（T）与温度(或时间)之间的关系的一种技术。差热分析曲

12、线记录的纵坐标为样品与参比物的温度差(T)，横坐标为温度。（教材P114，图3-6）第三节第三节 一般杂质检查一般杂质检查一、一般杂质检查规则一、一般杂质检查规则 药品检验操作标准药品检验操作标准规定：规定：1.1.遵循平行操作原则遵循平行操作原则（1 1）仪器的配对性仪器的配对性 如纳氏比色管应如纳氏比色管应配对，刻度线高低相差不超过配对，刻度线高低相差不超过2mm2mm，砷盐，砷盐检查时导气管长度及孔的大小要一致检查时导气管长度及孔的大小要一致（2 2）对照品与供试品的同步操作）对照品与供试品的同步操作平行操作原则平行操作原则 2.2.正确的取样及供试品的称量范围正确的取样及供试品的称量范

13、围 3.3.正确的比色、比浊方法正确的比色、比浊方法 4.4.检查结果不符合规定或在限度边缘检查结果不符合规定或在限度边缘时应对供试管和对照管各复查二份时应对供试管和对照管各复查二份 二、氯化物检查法二、氯化物检查法（一）原理 对照法 白色浑浊药物：AgClAgNOCl3HNO3 白色浑浊）（对照：AgClAgNO,NaCl3HNO3 Vc（二）检查方法（二）检查方法 药典附录药典附录 除另有规定外，取各药品项下规定量的供试除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成品，加水溶解使成25ml25ml（溶液如显碱性，可滴（溶液如显碱性，可滴加硝酸使成中性），再加稀硝酸加硝酸使成中性），

14、再加稀硝酸10m110m1；溶液如；溶液如不澄清，应滤过；置不澄清，应滤过；置50ml50ml纳氏比色管中，加水纳氏比色管中，加水使成约使成约40m140m1，摇匀，即得供试溶液。另取各药，摇匀，即得供试溶液。另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液，置品项下规定量的标准氯化钠溶液，置50ml50ml纳氏纳氏比色管中，加稀硝酸比色管中，加稀硝酸10m110m1，加水使成，加水使成40m140m1，摇，摇匀，即得对照浴液。匀，即得对照浴液。于供试溶液与对照溶液中，分别加入于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试液硝酸银试液1.0m11.0m1，用水稀释使成，用水稀释使成50m150m1，摇匀，在暗处

15、放置，摇匀，在暗处放置5 5分钟，同分钟，同置黑色背景上，从比色管上方向下观置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较，即得察，比较，即得（三）测定条件 1.1.标准标准NaClNaCl溶液溶液 1010m mgClgCl/ml/ml，50ml50ml溶液中含溶液中含50508080m mg g的的ClCl 所显浑浊梯度明显，相当于标准所显浑浊梯度明显，相当于标准NaClNaCl溶液溶液5 58ml8ml。2.2.反应需在硝酸酸性条件下进行，且以反应需在硝酸酸性条件下进行，且以50ml50ml供试溶供试溶液中含稀硝酸液中含稀硝酸10ml10ml为宜。为宜。（如为碱性？）（如为碱性？）（1 1）加

16、速）加速AgClAgCl浑浊的形成；浑浊的形成；（2 2）产生较好的乳浊；）产生较好的乳浊；（3 3）避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银以及氧化银沉淀）避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银以及氧化银沉淀的形成。的形成。3.3.试剂：硝酸银试剂：硝酸银 5.5.避光、暗处放置避光、暗处放置5 5分钟后比浊，分钟后比浊，因氯化银见光易分解。因氯化银见光易分解。4.4.供试液和对照液稀释后，再加硝供试液和对照液稀释后，再加硝酸银溶液，使生成白色浑浊而不是白酸银溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀色沉淀 6.6.比浊方法：同置于黑色背景上，比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。自上向下观察。7.7.平行操作原则平

17、行操作原则（四）干扰及排除（四）干扰及排除 1.1.若供试品有色，需处理后方可检查。若供试品有色，需处理后方可检查。内消色法：内消色法：如枸橼酸铁铵中氯化物的检查。如枸橼酸铁铵中氯化物的检查。于其中一份中先加入硝酸银试液于其中一份中先加入硝酸银试液1.0ml1.0ml，摇匀，放置，摇匀，放置10min10min，如显浑浊，可反复滤过，至滤液澄清，即得无，如显浑浊，可反复滤过，至滤液澄清，即得无氯化物杂质又具有相同颜色的澄清溶液，再在其中加入氯化物杂质又具有相同颜色的澄清溶液，再在其中加入规定量的标准氯化钠溶液与水适量使成规定量的标准氯化钠溶液与水适量使成50ml50ml，作为对照，作为对照溶液

18、；另一份中加入硝酸银试液溶液；另一份中加入硝酸银试液1.0ml1.0ml与水适量使成与水适量使成50ml50ml，作为供试溶液，将两液在暗处放置，作为供试溶液，将两液在暗处放置5min5min后比较，后比较，即可消除颜色的干扰。此法又称为内消色法。即可消除颜色的干扰。此法又称为内消色法。2.2.当有其它干扰物质存在时，必当有其它干扰物质存在时，必需在检查前除去需在检查前除去 （1 1）碘中氯化物的检查）碘中氯化物的检查 （2 2）碘化物中氯化物的检查）碘化物中氯化物的检查 （3 3）溴化物中氯化物的检查）溴化物中氯化物的检查 （2 2）外消色法：）外消色法：如高锰酸钾中氯化物的如高锰酸钾中氯化

19、物的检查，可先加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查，可先加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。检查。3.3.不溶于水的有机药物不溶于水的有机药物 （1 1）加水振摇，过滤，取滤液进行检查。）加水振摇，过滤，取滤液进行检查。（2 2）加热，放冷，过滤，取滤液进行）加热，放冷，过滤，取滤液进行检查。检查。（3 3）溶于有机溶剂如稀乙醇、丙酮，）溶于有机溶剂如稀乙醇、丙酮，可加稀乙醇或丙酮溶解后进行检查。可加稀乙醇或丙酮溶解后进行检查。三、硫酸盐检查法三、硫酸盐检查法（一）原理 对照法4 4H HC Cl l2 22 24 4B Ba aS SO OB Ba aC Cl l药药物物：S SO O白色

20、混浊白色混浊4 4H HC Cl l2 24 42 2B Ba aS SO OB Ba aC Cl l（c c、V V）S SO O对对照照：K K白色混浊白色混浊除另有规定外，取各品种项下规定量的供试除另有规定外，取各品种项下规定量的供试品，加水溶解使成约品，加水溶解使成约40ml40ml（溶液如显碱性，（溶液如显碱性，可滴加盐酸使成中性）；溶液如不澄清，应可滴加盐酸使成中性）；溶液如不澄清，应滤过；置滤过；置50ml50ml纳氏比色管中，加稀盐酸纳氏比色管中，加稀盐酸2ml2ml，摇匀，即得供试溶液。另取该品种项下规定摇匀，即得供试溶液。另取该品种项下规定量的标准硫酸钾溶液，置量的标准硫酸

21、钾溶液，置50ml50ml纳氏比色管中，纳氏比色管中，加水使成约加水使成约40ml40ml，加稀盐酸，加稀盐酸2ml2ml，摇匀，即得，摇匀，即得对照溶液。于供试溶液与对照溶液中，分别对照溶液。于供试溶液与对照溶液中，分别加入加入2525氯化钡溶液氯化钡溶液5ml5ml，用水稀释至，用水稀释至50ml50ml，充分摇匀，放置充分摇匀，放置1010分钟，同置黑色背景下，分钟，同置黑色背景下，从比色管上方向下观察、比较，即得。从比色管上方向下观察、比较，即得。（二）测定条件1.标准标准K2SO4溶液溶液0.1mg/ml，50ml溶液中含溶液中含0.10.5mg的的SO42所显浑浊梯度明显，相当于标

22、准所显浑浊梯度明显，相当于标准K2SO4溶液溶液15ml。2.反应需在盐酸酸性条件下进行，且以反应需在盐酸酸性条件下进行，且以50ml供试供试溶液中含稀盐酸溶液中含稀盐酸2ml为宜。目的是防止碳酸钡为宜。目的是防止碳酸钡或磷酸钡等沉淀得生成或磷酸钡等沉淀得生成 3.氯化钡氯化钡 10255.比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。4.供试液和对照液稀释后，再加氯化钡溶液，供试液和对照液稀释后，再加氯化钡溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀使生成白色浑浊而不是白色沉淀 6.检测时的温度检测时的温度 2030，温度太低产生的，温度太低产生的白色混浊既慢又少

23、。白色混浊既慢又少。若供试品有色，也可用内消色法若供试品有色，也可用内消色法处理处理。（三）干扰及排除（三）干扰及排除四、铁盐检查法四、铁盐检查法1.原理原理 对照法对照法（一）硫氰酸盐法（一）硫氰酸盐法 3 36 6H HC Cl lF Fe eF Fe eF Fe eS SC CN NF Fe e6 6S SC CN N药药物物：3 3o o2 23 33 36 6H HC Cl l3 3S SC CN NF Fe e6 6S SC CN Nc c、V V对对照照：F Fe e红色红色 2.2.检查方法检查方法 药典附录药典附录 除另有规定外，取各药品项下规定量的供除另有规定外，取各药品项

24、下规定量的供试品，加水溶解使成试品，加水溶解使成25ml25ml，置，置50ml50ml纳氏比色管纳氏比色管中，加稀盐酸中，加稀盐酸4ml4ml与过硫酸铵与过硫酸铵50mg50mg，用水稀释使，用水稀释使成成 35m135m1后，加后，加30%30%硫氰酸铵溶液硫氰酸铵溶液3ml3ml，再加水，再加水适量稀释成适量稀释成50ml50ml，摇匀；如显色，立即与标准，摇匀；如显色，立即与标准铁溶液一定量制成的对照溶液铁溶液一定量制成的对照溶液（取该药品项下规（取该药品项下规定量的标准铁溶液，置定量的标准铁溶液，置50ml50ml纳氏比色管中，加纳氏比色管中，加水使成水使成25ml25ml，加稀盐酸

25、，加稀盐酸4ml4ml与过硫酸铵与过硫酸铵50mg50mg，用水稀释使成用水稀释使成35m135m1后，加后，加30%30%硫氰酸铵溶液硫氰酸铵溶液3ml3ml，再加水适量稀释成再加水适量稀释成50ml50ml，摇匀），摇匀）比较，即得。比较，即得。（3 3）试剂：硫氰酸铵试剂：硫氰酸铵。加过量硫氰酸铵，使反。加过量硫氰酸铵，使反应向正反应方向进行应向正反应方向进行（4 4）铁盐检查时，加氧化剂氧化）铁盐检查时，加氧化剂氧化FeFe2+2+为为FeFe3+3+。加。加过硫酸铵可氧化过硫酸铵可氧化FeFe2+2+为为FeFe3+3+，同时可防止光线使同时可防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色硫氰酸铁

26、还原或分解褪色。加硝酸后加热也可氧化加硝酸后加热也可氧化FeFe2+2+为为FeFe3+3+（5 5）比色方法：同置于白色背景上，自上向下）比色方法：同置于白色背景上，自上向下观察。观察。4.干扰及排除干扰及排除（1 1）为了提高灵敏度或供试管与对照管色调不）为了提高灵敏度或供试管与对照管色调不一致时，可用正丁醇提取后，分取正丁醇层比色。一致时，可用正丁醇提取后，分取正丁醇层比色。（2 2）有机药物有机药物，特别是具环状结构的有机药物，特别是具环状结构的有机药物，需经需经700700800800炽灼破坏处理后再依法检查。炽灼破坏处理后再依法检查。（3 3）干扰离子的影响）干扰离子的影响 氯化物

27、、硫酸盐、磷氯化物、硫酸盐、磷酸盐、亚硝酸盐、枸橼酸盐酸盐、亚硝酸盐、枸橼酸盐 有干扰有干扰 增加酸度、萃取、增加显色剂的量增加酸度、萃取、增加显色剂的量甘油磷酸钠甘油磷酸钠 铁盐铁盐 取本品取本品0.5g，加水，加水10ml溶解，依法检溶解，依法检查（附录查（附录VIII G），与标准铁溶液），与标准铁溶液2.0ml制成制成的对照液比较，不得更浓（的对照液比较，不得更浓（0.004）。）。（二）巯基醋酸法（二）巯基醋酸法 BP（2000）对照法本法灵敏度较高，但试剂较贵本法灵敏度较高，但试剂较贵 红色药物：巯基醋酸巯基醋酸枸橼酸OHNH22%20FeFe2332Feml红色对照：巯基醋酸巯基

28、醋酸枸橼酸OHNH22%20323FeFemlLimit Test for Iron(Ph.Eur.method 2.4.9)Dissolve the specified quantity of the substance being examined in sufficient water to produce 10 ml or use 10 ml of the solution prescribed in the monograph and transfer to a Nessler cylinder.Add 2 ml of a 20%w/v solution of citric acid

29、 and 0.1 ml of mercaptoacetic acid,mix,make alkaline with 10M ammonia,dilute to 20 ml with water and allow to stand for 5 minutes.Any pink colour produced is not more intense than that obtained by treating 10 ml of iron standard solution(1 ppm Fe)in the same manner.五、重金属检查法五、重金属检查法中国药典（2005年版）共收载四法。

30、重金属重金属系指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫系指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质。如银、铅、汞、镉、化钠作用显色的金属杂质。如银、铅、汞、镉、锡、锑、铋等，生产中遇到铅的机会较多，且锡、锑、铋等，生产中遇到铅的机会较多，且铅又易在体内积蓄中毒，所以检查时铅又易在体内积蓄中毒，所以检查时以铅为代以铅为代表表。重金属影响药物的稳定性及安全性。重金属影响药物的稳定性及安全性。芦荟养颜胶囊芦荟养颜胶囊（一）第一法 硫代乙酰胺法1.原理 对照法 SHCONHCHOHCSNHCH223pH3.5223 黄色棕黑色药物：PbSSHPbpH3.522 黄色棕黑色、对照：PbSSHPbNO

31、pH3.523 Vc 适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。（二）第二法 炽灼残渣法适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱的有机药物。醇及碱的有机药物。500500600600炽灼后的残渣，经处理后，炽灼后的残渣，经处理后，依一法检查。依一法检查。1.1.原理原理 对照法对照法依一法检查依一法检查对照：空坩埚对照：空坩埚0ml0mlpH3.5缓冲液2.pH3.5缓冲液2.溶液溶液）标准Pb（NO标准Pb（NOO OH HO、O、H HNHNHHCl、HCl、HNOHNO、SOSOH H2 23 32 22 23 33 34 42 22.操作方法操作方法

32、依一法检查依一法检查氯化物氯化物残渣残渣样品：样品：S S置坩埚中置坩埚中0ml0mlpH3.5pH3.5缓冲液缓冲液2.2.右右O O调节至调节至pH7.0pH7.0左左H HNHNHO OH HHClHCl、残渣残渣500500600600炽灼炽灼2 23 32 2（三）第三法 硫化钠法适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物。如磺胺类、巴比妥类。的药物。如磺胺类、巴比妥类。1.1.原理原理 对照法对照法 P Pb bS S黄黄色色棕棕黑黑色色S SN Na a药药物物：P Pb bN Na aO OH H2 22 2 P Pb bS S黄

33、黄色色棕棕黑黑色色S SN Na ac c、V V对对照照：P Pb bN NO ON Na aO OH H2 23 3（四）第四法 微孔滤膜法 适用于含适用于含2 25 5m mg g重金属杂质及有色供试液的检重金属杂质及有色供试液的检查。查。依一法检查，结果微孔滤膜过滤后比较色依一法检查，结果微孔滤膜过滤后比较色斑。斑。2.测定条件（1 1）标准品标准品：用硝酸铅配制标准铅贮备液（：用硝酸铅配制标准铅贮备液（加加硝酸防止硝酸防止PbPb2+2+水解水解），标准铅溶液临用前稀释而），标准铅溶液临用前稀释而成，标准硝酸铅溶液成，标准硝酸铅溶液1010m mg Pbg Pb2+2+/ml/ml，

34、适宜比色范，适宜比色范围为围为27ml27ml溶液中含溶液中含10102020m mg g的的PbPb2+2+。（2 2）酸度酸度：本法用：本法用2ml pH3.52ml pH3.5的醋酸盐缓冲液严的醋酸盐缓冲液严格控制溶液格控制溶液pHpH值为值为3 33.53.5。不溶于酸的药物加氢。不溶于酸的药物加氢氧化钠氧化钠5ml5ml溶解（第三法）溶解（第三法）（3 3）显色剂显色剂：从：从Ch.PCh.P（19901990）开始改用硫代乙）开始改用硫代乙酰胺做显色剂。碱性条件下用硫化钠酰胺做显色剂。碱性条件下用硫化钠65 四、重金属检查法四、重金属检查法检查方法检查方法适用范围适用范围硫代乙酰胺

35、法硫代乙酰胺法溶于水、稀酸和乙醇的药物（最常用）溶于水、稀酸和乙醇的药物（最常用）合理合理pH值：值：3.03.5，有利于沉淀较完全，有利于沉淀较完全炽灼后的硫代炽灼后的硫代乙酰胺法乙酰胺法芳环杂环药物，或难溶于以上溶剂的药物芳环杂环药物，或难溶于以上溶剂的药物硫化钠法硫化钠法溶于碱性水溶液而难溶于稀酸或在稀酸析出溶于碱性水溶液而难溶于稀酸或在稀酸析出沉淀的药物沉淀的药物微孔滤膜法微孔滤膜法限量较低的重金属药物限量较低的重金属药物重金属检查中，加入硫代乙酰胺时溶液控制最重金属检查中，加入硫代乙酰胺时溶液控制最佳的佳的pH值是值是A.1.5 B.3.5 C7.5D.9.5 E.11.5微孔滤膜法

36、是用来检查微孔滤膜法是用来检查A.氯化物氯化物 B.砷盐砷盐C.重金属重金属 D.硫化物硫化物E.氰化物氰化物中国药典中国药典(2005年版年版)重金属检查法中，所使用重金属检查法中，所使用的显色剂是的显色剂是 A.硫化氢试液硫化氢试液 B.硫代乙酰胺试液硫代乙酰胺试液 C.硫化钠试液硫化钠试液 D.氰化钾试液氰化钾试液 E.硫氰酸铵试液硫氰酸铵试液葡萄糖中进行重金属检查时，适宜的条件是葡萄糖中进行重金属检查时，适宜的条件是A.用硫代乙酰胺为标准对照液用硫代乙酰胺为标准对照液B.用用10ml稀硝酸稀硝酸/50ml酸化酸化C.在在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中醋酸盐缓冲溶液中D.用硫化钠为试液用硫化

37、钠为试液E.结果需在黑色背景下观察结果需在黑色背景下观察 现有一药物为苯巴比妥，欲进行重金属检查，现有一药物为苯巴比妥，欲进行重金属检查，应采用应采用中国药典中国药典上收载的重金属检查的哪上收载的重金属检查的哪种方法种方法 A.一法一法 B.二法二法 C.三法三法 D.四法四法 E.以上都不对以上都不对下面哪些方法为下面哪些方法为中国药典中国药典收载的重金属检收载的重金属检查方法（查方法（）A.500600炽灼残渣后炽灼残渣后,按一法操作按一法操作 B.pH33.5条件下，加入硫化氢试液条件下，加入硫化氢试液 C.碱性下，加入硫化钠试液碱性下，加入硫化钠试液 D.按一法操作，结果用微孔滤膜过滤

38、后观察按一法操作，结果用微孔滤膜过滤后观察色斑色斑 E.以上都对以上都对六、砷盐检查法六、砷盐检查法（一）古蔡法（一）古蔡法 Ch.P（2005）、）、BP（2000）遇遇HgBr2试纸生成黄色棕色的砷斑，试纸生成黄色棕色的砷斑，与与2ml标准砷溶液在相同条件下生成的标准砷溶液在相同条件下生成的砷斑比较砷斑比较1.原理原理 对照法对照法 3332AsHAsOHHClZn检查时，于导气管检查时，于导气管C中装入醋酸铅中装入醋酸铅棉花棉花60mg(装管高度约装管高度约6080 mm)，再于旋塞再于旋塞D的顶端平面上放一片溴的顶端平面上放一片溴化汞试纸，盖上旋塞化汞试纸，盖上旋塞E并旋紧。标并旋紧。

39、标准砷斑的制备方法为：精密量取准砷斑的制备方法为：精密量取标准砷溶液标准砷溶液2ml，置，置A瓶中，加盐瓶中，加盐酸酸5ml与水与水21ml，再加碘化钾试液，再加碘化钾试液5ml与酸性氯化亚锡试液与酸性氯化亚锡试液5滴，在滴，在室温放置室温放置10min后，加锌粒后，加锌粒2g，立，立即将装妥的导气管即将装妥的导气管C密塞于密塞于A瓶上，瓶上，并将并将A瓶置瓶置2540水浴中，反应水浴中，反应45min取出溴化汞试纸，即得。另取出溴化汞试纸，即得。另取规定量的供试品，加水取规定量的供试品，加水23ml溶溶解后，照标准砷斑制备方法操作，解后，照标准砷斑制备方法操作，将供试品砷斑与标准砷斑比较，将

40、供试品砷斑与标准砷斑比较，不得更深。不得更深。教材教材P123 图图3-112.操作方法操作方法（1 1）标准砷斑用）标准砷斑用2ml2ml标准砷溶液制备标准砷溶液制备（2 2）供试品需经有机破坏，则标准砷）供试品需经有机破坏，则标准砷溶液应平行操作溶液应平行操作3.测定条件（1）标准砷溶液临用新配，）标准砷溶液临用新配，1m mgAs/ml。（2）酸为反应物，酸量应足够，所以加浓盐酸）酸为反应物，酸量应足够，所以加浓盐酸5ml。（3）酸性氯化亚锡及碘化钾的作用是：）酸性氯化亚锡及碘化钾的作用是：A.还原还原As5+为为As3+，加快反应速度；，加快反应速度；B.碘化钾被氧化生成的碘化钾被氧化

41、生成的I2又可被氯化亚锡还原又可被氯化亚锡还原为为I-，I-与反应中生成的与反应中生成的Zn2+能形成稳定的配位能形成稳定的配位离子，有利于生成砷化氢的反应不断进行；离子，有利于生成砷化氢的反应不断进行；C.氯化亚锡与锌作用，在锌表面形成锌锡齐，氯化亚锡与锌作用，在锌表面形成锌锡齐，使氢气均匀而连续地发生；使氢气均匀而连续地发生；D.可抑制微量可抑制微量Sb（锑锑）的干扰（）的干扰（抑制锑化氢的抑制锑化氢的生成生成），在实验条件下，），在实验条件下，100 m mg Sb存在不干扰。存在不干扰。（4）醋酸铅棉花的作用是消除锌粒及供试品中）醋酸铅棉花的作用是消除锌粒及供试品中少量硫化物的干扰，醋

42、酸铅棉花少量硫化物的干扰，醋酸铅棉花60mg装管高度装管高度6080mm。（5）锌粒应无砷）锌粒应无砷（6）砷斑不稳定，应立即观察）砷斑不稳定，应立即观察4.干扰及排除干扰及排除（1）供试品若为硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸）供试品若为硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐时，加盐时，加HNO3，使氧化成硫酸盐，以除去，使氧化成硫酸盐，以除去干扰，如硫代硫酸钠中砷盐的检查。干扰，如硫代硫酸钠中砷盐的检查。（2）供试品若为铁盐，需先加酸性氯化亚锡试）供试品若为铁盐，需先加酸性氯化亚锡试液，将液，将Fe3+还原为还原为Fe2+。如枸橼酸铁铵中砷盐的。如枸橼酸铁铵中砷盐的检查。检查。（7）灵敏度）灵敏度 210m

43、g显色较好，药典为显色较好，药典为10mg (8)反应温度和时间：反应温度和时间：25 40 1小时小时（3）具环状结构的有机药物，要先进行有机）具环状结构的有机药物，要先进行有机破坏后再进行检查。破坏后再进行检查。常用的有机破坏方法：常用的有机破坏方法：碱破坏法：石灰法、无水碳酸钠碱融法碱破坏法：石灰法、无水碳酸钠碱融法酸破坏法：如葡萄糖中砷盐的检查酸破坏法：如葡萄糖中砷盐的检查溴水溴水（4）本法适用于不含）本法适用于不含Sb或含或含Sb量小于量小于100m mg的的供试品。供试品。（二）（二）Ag-DDC法法 检查、含量测定检查、含量测定 Ch.P(2005)、USP（24）3 33 33

44、 32 2AsHAsHAsOAsOH HHClHClZnZn3HDDC6Ag(DDCAs 6Ag(DDC)AsH33红色）Ag-DDC 二硫代二乙基氨基甲酸银二硫代二乙基氨基甲酸银对照法对照法测试时，于导气管测试时，于导气管C C中装入醋酸铅棉花中装入醋酸铅棉花60mg60mg（装（装管高度约管高度约80mm80mm），并于），并于D D管中精密加入二乙基管中精密加入二乙基二硫代氨基甲酸银试液二硫代氨基甲酸银试液5ml5ml。（教材。（教材P125P125，图，图3-3-1212）砷化氢与砷化氢与Ag-DDC溶液作用，还原溶液作用，还原AgDDC为红色胶态为红色胶态银，直接比色或于银，直接比色

45、或于510nm波长处测定吸收度，进行比较波长处测定吸收度，进行比较。用有机碱吸收反应产生的用有机碱吸收反应产生的HDDC有利于反应有利于反应的进行的进行。USP（24）用吡啶，）用吡啶，Ch.P（2005）用）用三乙胺。三乙胺。本法适用于含本法适用于含Sb量小于量小于500m mg的供试品。的供试品。反应温度反应温度 25 40（三）白田道夫法 Ch.P（2000）含Sb药物中砷盐的检查。如葡萄糖酸锑钠（棕褐色的胶态砷）、AsSnClAsAsHCl253原理 对照法（四）次磷酸法 BP（2000）原理 对照法在盐酸酸性条件下，次磷酸还原砷盐为在盐酸酸性条件下，次磷酸还原砷盐为棕色的游离砷棕色的

46、游离砷硫化物、亚硫酸盐及含锑药物中砷的检查硫化物、亚硫酸盐及含锑药物中砷的检查灵敏度低：灵敏度低：5m mg的砷的砷在药物的杂质检查中，其限量一般不超过百万分之十的是A.氯化物 B.硫酸盐C.醋酸盐 D.砷盐 E.淀粉 在用古蔡法检查砷盐时，导气管中塞入醋酸铅棉花的目的是A.除去I2 B.除去AsH3C.除去H2S D.除去HBrE.除去SbH3砷盐检查法中，在检砷装置导气管中塞入醋酸铅棉花的作用是A.吸收砷化氢 B.吸收溴化氢C.吸收硫化氢 D.吸收氯化氢E.吸收锑化氢 古蔡氏法中，SnC12的作用有A.使As5+As3+B.除去H2SC.除去I2 D.组成锌锡齐E.除去其它杂质 AgDDC

47、法检查砷盐的原理为：砷化氢法检查砷盐的原理为：砷化氢与与AgDDC吡啶作用，生成的物质是吡啶作用，生成的物质是 A.砷斑 B.锑斑 C.胶态砷 D.三氧化二砷 E.胶态银中国药典（2005年版）收载的古蔡法检查砷盐的基本原理是 A.与锌、酸作用生成与锌、酸作用生成H2S气体气体 B.与锌、酸作用生成与锌、酸作用生成AsH3气体气体 C.产生的气体遇氯化汞试纸产生砷斑产生的气体遇氯化汞试纸产生砷斑 D.比较供试品砷斑与对照品砷斑的面积大小比较供试品砷斑与对照品砷斑的面积大小 与颜色强度与颜色强度 106110 适用于 A.古蔡氏（Gutzeit）法 B.二乙基二硫代氨基甲酸银法 C.A和B均可

48、D.A和B均不可 106在连接砷化氢发生瓶的导管中装入醋酸铅棉花（C）107使用的标准砷溶液为2m1（C）108测定结果要与标准砷斑相比较（A）109要测定吸收度（B）110要用酸碱滴定法（D）用古蔡氏法检查下列药物中的砷盐时，排除干扰的方法：A.先用硝酸或溴水氧化 B.先加酸性氯化亚锑还原 C.改用白田道夫法 D.先加氰化钾掩蔽 E.先加草酸生成沉淀 1.硫化物（A）2.亚硫酸盐（A）3.硫代硫酸盐（A）4.高铁盐（B）5.锑盐（C）AgDDC法检查砷盐时，所产生的红色溶液为（C）A.HDDC吡啶溶液 B.Ag吡啶溶液 C.Ag的胶态溶液 D.Ag(DDC)溶液 E.AsAg3溶液例8.葡萄

49、糖中砷盐的检查，需要的试剂应有（BCDE）APb2+标准液 BSnCl2试液 CKI试液 DZn E醋酸铅棉花例9.Ag-DDC法检查砷盐时，加入碘化钾和酸性氯化亚锡的作用为（ABCDE）A将As5+还原为As3+B有利于AsH3生成反应C抑制SbH3的生成D形成Zn-Sn齐以均匀而连续地发生氢气E催化加速生成AsH3例11.古蔡氏法检查所用的溶液是(B)A.强碱性溶液B.强酸性溶液C.含稀盐酸10ml/50ml溶液D.含稀硝酸10ml/50ml溶液E.含强氧化剂(硝酸或过硫酸铵)溶液106110A.硝酸银试液 B.氯化钡试液C.硫代乙酰胺试液 D.硫化钠试液E.硫氰酸盐试液 106药物中铁盐

50、检查 107磺胺嘧啶中重金属检查 108药物中硫酸盐检查 109葡萄糖中重金属检查 110药物中氯化物检查（E）（D）（B）（C）（A）98：96100可用于检查的杂质为A.氯化物 B.砷盐 C.铁盐D.硫酸盐 E.重金属98：96在酸性溶液中与氯化钡生成浑浊液的方法（D）98：97在酸性溶液中与硫氰酸盐生成红色的方法（C）98：98在实验条件下与硫代乙酰胺形成均匀混悬溶液的方法（E）98：99Ag-DDC法（B）98：100古蔡法（B）六、干燥失重测定六、干燥失重测定 七、水份测定法七、水份测定法 八、炽灼残渣测定法八、炽灼残渣测定法 九、易碳化物检查法九、易碳化物检查法 十、残留溶剂测定法