药物的杂质检查总结课件.ppt
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- 药物 杂质 检查 总结 课件
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1、第三章第三章 药物的杂质检查药物的杂质检查 1、杂质与药物纯度的评价、杂质与药物纯度的评价 2、杂质的检测方法、杂质的检测方法 3、一般性杂质检测、一般性杂质检测1-1、什么是杂质、什么是杂质 应把药物的性状、理化常数、杂质检应把药物的性状、理化常数、杂质检查、含量测定等作为一个有联系的整体来查、含量测定等作为一个有联系的整体来评价药物的纯度。评价药物的纯度。药物的纯度检查也称为杂质检查。药物的纯度检查也称为杂质检查。药物的药物的杂质杂质:药物中存在的无治疗作:药物中存在的无治疗作用,影响药物的疗效和稳定性,甚至对人用,影响药物的疗效和稳定性,甚至对人体健康有害的物质,称为杂质。体健康有害的物
2、质,称为杂质。1-2、杂质的来源与分类、杂质的来源与分类 如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等。一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。1.一般杂质:指某一个或某一类药物的生产或贮藏过程指某一个或某一类药物的生产或贮藏过程中引入的杂质,如阿司匹林中的游离水杨中引入的杂质,如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的其酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的其他甾体。特殊杂质检查方法收载在中国药他甾体。特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。典正文各药品的质量标准中。有关物质:有关物质:指药物中可能存在的原料、中指药物中可能存在的原料、中
3、间体、副产物、异构体、聚合体和降解产间体、副产物、异构体、聚合体和降解产物等与药物结构相似或相关的一类物质的物等与药物结构相似或相关的一类物质的总称。总称。2.2.特殊杂质:特殊杂质:按理化性质按理化性质 有机杂质有机杂质 无机杂质无机杂质 残留溶剂残留溶剂 按其来源按其来源 工艺杂质(工艺杂质(中间体、中间体、副产物,未完全反副产物,未完全反应的原料及试剂)应的原料及试剂)降解产物降解产物 从反应物及试剂混从反应物及试剂混入的杂质入的杂质 药物的纯度与化学试剂的纯度药物的纯度与化学试剂的纯度 药物的纯度考虑杂质的生理作用,药药物的纯度考虑杂质的生理作用,药品只有两个等级:品只有两个等级:合格
4、或不合格合格或不合格。化学试剂有很多等级,如基准试剂、化学试剂有很多等级,如基准试剂、优级纯(优级纯(GRGR)、分析纯()、分析纯(ARAR)、化学纯)、化学纯(CPCP)、色谱纯、光谱纯。)、色谱纯、光谱纯。1-3、杂质限量、杂质限量 通常用百分之几或百万分之几(通常用百分之几或百万分之几(ppmppm)来表示)来表示 药典药典中规定的杂质检查均为限中规定的杂质检查均为限量(或限度)检查(量(或限度)检查(Limit testLimit test)杂质限量杂质限量指药物中允许杂质存在的最指药物中允许杂质存在的最大量大量 二、药物的杂质检查法二、药物的杂质检查法 1.对照法 限量检查法限量检
5、查法 (Limit TestLimit Test)系指取限度量的待检杂质的对照物质配成对系指取限度量的待检杂质的对照物质配成对照液,另取一定量供试品配成供试品溶液,在照液,另取一定量供试品配成供试品溶液,在相同条件下处理,比较反应结果(比色或比相同条件下处理,比较反应结果(比色或比浊)。浊)。特点特点:不需知道杂质的准确含量:不需知道杂质的准确含量药典对色氨酸杂质检查的规定药典对色氨酸杂质检查的规定自身对照法自身对照法 高低浓度对照法高低浓度对照法醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮杂质限度为,单个杂质:杂质限度为,单个杂质:1/50 X 1/2=1/100 所有杂质:所有杂质:1/50 X 3/4=3/
6、200 2.比较法含量测定法:测定杂质的绝对含量含量测定法:测定杂质的绝对含量 特点:特点:准确测定杂质的量,需要对准确测定杂质的量,需要对照品照品 3.灵敏度法灵敏度法在供试品溶液中加入试剂,在一定反在供试品溶液中加入试剂,在一定反应条件下,不得有正反应出现。应条件下,不得有正反应出现。特点特点:不需对照品:不需对照品 三、三、杂质限量的计算杂质限量的计算供供试试品品量量允允许许杂杂质质存存在在的的最最大大量量杂杂质质限限量量%100ScVL%100供供试试品品量量标标准准溶溶液液浓浓度度标标准准溶溶液液体体积积杂杂质质限限量量6ppm10ScVL例例 色氨酸;教材色氨酸;教材P101,例,
7、例3-13-4供试品溶液体积供试品溶液体积 50ml 标准标准NaCl浓度浓度 1ml相当于相当于10m mg的氯的氯0.02%0.02%100%100%0.250.2510105 5100%100%S Sc cV VL L5 5计算色氨酸中氯的限量计算色氨酸中氯的限量1-4、杂质研究规范、杂质研究规范(教材(教材P102,自学),自学)(一)有机杂质的化学名称作为项目名称(一)有机杂质的化学名称作为项目名称(二)杂质检查项目的确定(二)杂质检查项目的确定(三)杂质限度的确定(不是越低越好)(三)杂质限度的确定(不是越低越好)(四)杂质检查方法的选择与验证(四)杂质检查方法的选择与验证2、杂质
8、的检测方法、杂质的检测方法 1、化学方法、化学方法 2、色谱法、色谱法 薄层色谱:薄层色谱:P106P107,示例,示例3-8、10、12、13 HPLC:P108P110,示例,示例3-16、18等等 杂志对照品法、加(不加)校正因子的主成份自杂志对照品法、加(不加)校正因子的主成份自身对照法、面积归一化法。身对照法、面积归一化法。GC:类似于:类似于HPLC 3、光谱法、光谱法 可见可见-紫外分析:(教材紫外分析:(教材P111,示例,示例3-21)红外分析:区别不同的晶型。红外分析:区别不同的晶型。4、热分析法、热分析法220 260 300 nm肾上腺酮及肾上腺素的紫外吸收曲线HOHO
9、OCCH2NHCH3HOHOOHCHCH2NHCH3max310nm可见可见-紫外分析肾紫外分析肾上腺素中的肾上上腺素中的肾上腺酮腺酮热分析法热分析法物理性质物理性质技术名称技术名称简称简称质量质量热重分析法热重分析法TGA温度温度差热分析法差热分析法DTA焓焓差示扫描量热法差示扫描量热法DSC1.定义:定义:在程序控温条件下,测定物质的理化性质与温度在程序控温条件下,测定物质的理化性质与温度之间关系的一类技术。之间关系的一类技术。2.原理:物质在温度改变过程中会发生融化、升华、相转原理:物质在温度改变过程中会发生融化、升华、相转变、晶型改变、脱水、脱氢或分解等反应,从而造成理变、晶型改变、脱
10、水、脱氢或分解等反应,从而造成理化性质(温度、能量或质量)的改变。化性质(温度、能量或质量)的改变。3.分类:分类:该法研究其受热过程所发生的晶型转变、熔融、该法研究其受热过程所发生的晶型转变、熔融、升华、吸附等物理变化和脱水、热分解、氧化升华、吸附等物理变化和脱水、热分解、氧化还原等化学变化,可对物质进行物理常数(如还原等化学变化,可对物质进行物理常数(如熔点和沸点)的确定,可用于鉴别和纯度检查。熔点和沸点)的确定,可用于鉴别和纯度检查。1.热重法热重法(TGA)热重法是在程序控制温度下,测热重法是在程序控制温度下,测量物质重量与温度关系的一种技术。量物质重量与温度关系的一种技术。记录重量变
11、化对温度的关系曲线称为热重曲线(TG曲线)。热重曲线的纵坐标为质量(m),横坐标为温度(T)或时间(t)。本法适用于药物结晶水的测定和贵重本法适用于药物结晶水的测定和贵重药物或在空气中极易氧化药物的干燥失重药物或在空气中极易氧化药物的干燥失重分析。(例:硫酸铜脱去结晶水,教材分析。(例:硫酸铜脱去结晶水,教材P113114。)。)特点:准确测量物质的质量变化及变化速特点:准确测量物质的质量变化及变化速度、样品用量少、速度快度、样品用量少、速度快 2.差热分析法差热分析法(DTA)差热分析法是在程序控制温度下,测量待测物质和参比物之间的温度差(T)与温度(或时间)之间的关系的一种技术。差热分析曲
12、线记录的纵坐标为样品与参比物的温度差(T),横坐标为温度。(教材P114,图3-6)第三节第三节 一般杂质检查一般杂质检查一、一般杂质检查规则一、一般杂质检查规则 药品检验操作标准药品检验操作标准规定:规定:1.1.遵循平行操作原则遵循平行操作原则(1 1)仪器的配对性仪器的配对性 如纳氏比色管应如纳氏比色管应配对,刻度线高低相差不超过配对,刻度线高低相差不超过2mm2mm,砷盐,砷盐检查时导气管长度及孔的大小要一致检查时导气管长度及孔的大小要一致(2 2)对照品与供试品的同步操作)对照品与供试品的同步操作平行操作原则平行操作原则 2.2.正确的取样及供试品的称量范围正确的取样及供试品的称量范
13、围 3.3.正确的比色、比浊方法正确的比色、比浊方法 4.4.检查结果不符合规定或在限度边缘检查结果不符合规定或在限度边缘时应对供试管和对照管各复查二份时应对供试管和对照管各复查二份 二、氯化物检查法二、氯化物检查法(一)原理 对照法 白色浑浊药物:AgClAgNOCl3HNO3 白色浑浊)(对照:AgClAgNO,NaCl3HNO3 Vc(二)检查方法(二)检查方法 药典附录药典附录 除另有规定外,取各药品项下规定量的供试除另有规定外,取各药品项下规定量的供试品,加水溶解使成品,加水溶解使成25ml25ml(溶液如显碱性,可滴(溶液如显碱性,可滴加硝酸使成中性),再加稀硝酸加硝酸使成中性),
14、再加稀硝酸10m110m1;溶液如;溶液如不澄清,应滤过;置不澄清,应滤过;置50ml50ml纳氏比色管中,加水纳氏比色管中,加水使成约使成约40m140m1,摇匀,即得供试溶液。另取各药,摇匀,即得供试溶液。另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液,置品项下规定量的标准氯化钠溶液,置50ml50ml纳氏纳氏比色管中,加稀硝酸比色管中,加稀硝酸10m110m1,加水使成,加水使成40m140m1,摇,摇匀,即得对照浴液。匀,即得对照浴液。于供试溶液与对照溶液中,分别加入于供试溶液与对照溶液中,分别加入硝酸银试液硝酸银试液1.0m11.0m1,用水稀释使成,用水稀释使成50m150m1,摇匀,在暗处
15、放置,摇匀,在暗处放置5 5分钟,同分钟,同置黑色背景上,从比色管上方向下观置黑色背景上,从比色管上方向下观察,比较,即得察,比较,即得(三)测定条件 1.1.标准标准NaClNaCl溶液溶液 1010m mgClgCl/ml/ml,50ml50ml溶液中含溶液中含50508080m mg g的的ClCl 所显浑浊梯度明显,相当于标准所显浑浊梯度明显,相当于标准NaClNaCl溶液溶液5 58ml8ml。2.2.反应需在硝酸酸性条件下进行,且以反应需在硝酸酸性条件下进行,且以50ml50ml供试溶供试溶液中含稀硝酸液中含稀硝酸10ml10ml为宜。为宜。(如为碱性?)(如为碱性?)(1 1)加
16、速)加速AgClAgCl浑浊的形成;浑浊的形成;(2 2)产生较好的乳浊;)产生较好的乳浊;(3 3)避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银以及氧化银沉淀)避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银以及氧化银沉淀的形成。的形成。3.3.试剂:硝酸银试剂:硝酸银 5.5.避光、暗处放置避光、暗处放置5 5分钟后比浊,分钟后比浊,因氯化银见光易分解。因氯化银见光易分解。4.4.供试液和对照液稀释后,再加硝供试液和对照液稀释后,再加硝酸银溶液,使生成白色浑浊而不是白酸银溶液,使生成白色浑浊而不是白色沉淀色沉淀 6.6.比浊方法:同置于黑色背景上,比浊方法:同置于黑色背景上,自上向下观察。自上向下观察。7.7.平行操作原则平
17、行操作原则(四)干扰及排除(四)干扰及排除 1.1.若供试品有色,需处理后方可检查。若供试品有色,需处理后方可检查。内消色法:内消色法:如枸橼酸铁铵中氯化物的检查。如枸橼酸铁铵中氯化物的检查。于其中一份中先加入硝酸银试液于其中一份中先加入硝酸银试液1.0ml1.0ml,摇匀,放置,摇匀,放置10min10min,如显浑浊,可反复滤过,至滤液澄清,即得无,如显浑浊,可反复滤过,至滤液澄清,即得无氯化物杂质又具有相同颜色的澄清溶液,再在其中加入氯化物杂质又具有相同颜色的澄清溶液,再在其中加入规定量的标准氯化钠溶液与水适量使成规定量的标准氯化钠溶液与水适量使成50ml50ml,作为对照,作为对照溶液
18、;另一份中加入硝酸银试液溶液;另一份中加入硝酸银试液1.0ml1.0ml与水适量使成与水适量使成50ml50ml,作为供试溶液,将两液在暗处放置,作为供试溶液,将两液在暗处放置5min5min后比较,后比较,即可消除颜色的干扰。此法又称为内消色法。即可消除颜色的干扰。此法又称为内消色法。2.2.当有其它干扰物质存在时,必当有其它干扰物质存在时,必需在检查前除去需在检查前除去 (1 1)碘中氯化物的检查)碘中氯化物的检查 (2 2)碘化物中氯化物的检查)碘化物中氯化物的检查 (3 3)溴化物中氯化物的检查)溴化物中氯化物的检查 (2 2)外消色法:)外消色法:如高锰酸钾中氯化物的如高锰酸钾中氯化
19、物的检查,可先加乙醇适量,使其还原褪色后再依法检查,可先加乙醇适量,使其还原褪色后再依法检查。检查。3.3.不溶于水的有机药物不溶于水的有机药物 (1 1)加水振摇,过滤,取滤液进行检查。)加水振摇,过滤,取滤液进行检查。(2 2)加热,放冷,过滤,取滤液进行)加热,放冷,过滤,取滤液进行检查。检查。(3 3)溶于有机溶剂如稀乙醇、丙酮,)溶于有机溶剂如稀乙醇、丙酮,可加稀乙醇或丙酮溶解后进行检查。可加稀乙醇或丙酮溶解后进行检查。三、硫酸盐检查法三、硫酸盐检查法(一)原理 对照法4 4H HC Cl l2 22 24 4B Ba aS SO OB Ba aC Cl l药药物物:S SO O白色
20、混浊白色混浊4 4H HC Cl l2 24 42 2B Ba aS SO OB Ba aC Cl l(c c、V V)S SO O对对照照:K K白色混浊白色混浊除另有规定外,取各品种项下规定量的供试除另有规定外,取各品种项下规定量的供试品,加水溶解使成约品,加水溶解使成约40ml40ml(溶液如显碱性,(溶液如显碱性,可滴加盐酸使成中性);溶液如不澄清,应可滴加盐酸使成中性);溶液如不澄清,应滤过;置滤过;置50ml50ml纳氏比色管中,加稀盐酸纳氏比色管中,加稀盐酸2ml2ml,摇匀,即得供试溶液。另取该品种项下规定摇匀,即得供试溶液。另取该品种项下规定量的标准硫酸钾溶液,置量的标准硫酸
21、钾溶液,置50ml50ml纳氏比色管中,纳氏比色管中,加水使成约加水使成约40ml40ml,加稀盐酸,加稀盐酸2ml2ml,摇匀,即得,摇匀,即得对照溶液。于供试溶液与对照溶液中,分别对照溶液。于供试溶液与对照溶液中,分别加入加入2525氯化钡溶液氯化钡溶液5ml5ml,用水稀释至,用水稀释至50ml50ml,充分摇匀,放置充分摇匀,放置1010分钟,同置黑色背景下,分钟,同置黑色背景下,从比色管上方向下观察、比较,即得。从比色管上方向下观察、比较,即得。(二)测定条件1.标准标准K2SO4溶液溶液0.1mg/ml,50ml溶液中含溶液中含0.10.5mg的的SO42所显浑浊梯度明显,相当于标
22、准所显浑浊梯度明显,相当于标准K2SO4溶液溶液15ml。2.反应需在盐酸酸性条件下进行,且以反应需在盐酸酸性条件下进行,且以50ml供试供试溶液中含稀盐酸溶液中含稀盐酸2ml为宜。目的是防止碳酸钡为宜。目的是防止碳酸钡或磷酸钡等沉淀得生成或磷酸钡等沉淀得生成 3.氯化钡氯化钡 10255.比浊方法:同置于黑色背景上,自上向下观察。比浊方法:同置于黑色背景上,自上向下观察。4.供试液和对照液稀释后,再加氯化钡溶液,供试液和对照液稀释后,再加氯化钡溶液,使生成白色浑浊而不是白色沉淀使生成白色浑浊而不是白色沉淀 6.检测时的温度检测时的温度 2030,温度太低产生的,温度太低产生的白色混浊既慢又少
23、。白色混浊既慢又少。若供试品有色,也可用内消色法若供试品有色,也可用内消色法处理处理。(三)干扰及排除(三)干扰及排除四、铁盐检查法四、铁盐检查法1.原理原理 对照法对照法(一)硫氰酸盐法(一)硫氰酸盐法 3 36 6H HC Cl lF Fe eF Fe eF Fe eS SC CN NF Fe e6 6S SC CN N药药物物:3 3o o2 23 33 36 6H HC Cl l3 3S SC CN NF Fe e6 6S SC CN Nc c、V V对对照照:F Fe e红色红色 2.2.检查方法检查方法 药典附录药典附录 除另有规定外,取各药品项下规定量的供除另有规定外,取各药品项
24、下规定量的供试品,加水溶解使成试品,加水溶解使成25ml25ml,置,置50ml50ml纳氏比色管纳氏比色管中,加稀盐酸中,加稀盐酸4ml4ml与过硫酸铵与过硫酸铵50mg50mg,用水稀释使,用水稀释使成成 35m135m1后,加后,加30%30%硫氰酸铵溶液硫氰酸铵溶液3ml3ml,再加水,再加水适量稀释成适量稀释成50ml50ml,摇匀;如显色,立即与标准,摇匀;如显色,立即与标准铁溶液一定量制成的对照溶液铁溶液一定量制成的对照溶液(取该药品项下规(取该药品项下规定量的标准铁溶液,置定量的标准铁溶液,置50ml50ml纳氏比色管中,加纳氏比色管中,加水使成水使成25ml25ml,加稀盐酸
25、,加稀盐酸4ml4ml与过硫酸铵与过硫酸铵50mg50mg,用水稀释使成用水稀释使成35m135m1后,加后,加30%30%硫氰酸铵溶液硫氰酸铵溶液3ml3ml,再加水适量稀释成再加水适量稀释成50ml50ml,摇匀),摇匀)比较,即得。比较,即得。(3 3)试剂:硫氰酸铵试剂:硫氰酸铵。加过量硫氰酸铵,使反。加过量硫氰酸铵,使反应向正反应方向进行应向正反应方向进行(4 4)铁盐检查时,加氧化剂氧化)铁盐检查时,加氧化剂氧化FeFe2+2+为为FeFe3+3+。加。加过硫酸铵可氧化过硫酸铵可氧化FeFe2+2+为为FeFe3+3+,同时可防止光线使同时可防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色硫氰酸铁
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