药物化学人卫版-第八章-抗生素课件.pptx
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- 药物 化学 人卫版 第八 抗生素 课件
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1、药物化学药物化学第八章抗生素第八章抗生素Antibiotics药物化学药物化学1 1、抗生素、抗生素定义定义 某些微生物的次生代谢产物或合成的某些微生物的次生代谢产物或合成的类类似物似物 在在小剂量的情况下能抑制微生物的生长小剂量的情况下能抑制微生物的生长和和存活存活 对对宿主不会产生严重的毒副作用宿主不会产生严重的毒副作用 .药物化学药物化学抑制病原菌的生长抑制病原菌的生长用于治疗细菌感染性疾病用于治疗细菌感染性疾病具有抗肿瘤活性具有抗肿瘤活性用于肿瘤的化学治疗用于肿瘤的化学治疗免疫抑制和刺激植物生长作用免疫抑制和刺激植物生长作用抗生素不仅用于医疗,而且还应用于农业、抗生素不仅用于医疗,而且
2、还应用于农业、畜牧和食品工业方面畜牧和食品工业方面2、应用、应用药物化学药物化学3、抗生素、抗生素来源来源 生物合成(发酵)生物合成(发酵)青霉素、红霉素青霉素、红霉素 化学全合成化学全合成 氯霉素氯霉素 半合成方法半合成方法 氨苄西林、罗红霉素氨苄西林、罗红霉素药物化学药物化学半合成抗生素半合成抗生素 通过结构改造通过结构改造增加稳定性,降低毒副作用增加稳定性,降低毒副作用扩大抗菌谱,减少耐药性扩大抗菌谱,减少耐药性改善生物利用度,改善生物利用度,提高治疗效力提高治疗效力或为了改变用药途径或为了改变用药途径药物化学药物化学4、分类(按化学结构分类)、分类(按化学结构分类)l -内酰胺类内酰胺
3、类l 四环素类四环素类l 氨基糖苷类氨基糖苷类l 大环内酯类大环内酯类l 氯霉素类氯霉素类药物化学药物化学(1)抑制细菌细胞壁合成:)抑制细菌细胞壁合成:-内酰胺类内酰胺类(2)与细胞膜相互作用:多粘菌素、短杆菌素)与细胞膜相互作用:多粘菌素、短杆菌素(3)干扰蛋白质合成:大环内酯类、)干扰蛋白质合成:大环内酯类、氨基糖苷氨基糖苷类类 、四环素类、氯霉素类、四环素类、氯霉素类 (4)抑制核酸的转录和复制:利福平)抑制核酸的转录和复制:利福平5、抗生素杀菌作用的主要机制、抗生素杀菌作用的主要机制药物化学药物化学6、细菌对抗生素的耐药机制、细菌对抗生素的耐药机制 使抗生素分解或失去活性(水解酶或钝
4、使抗生素分解或失去活性(水解酶或钝化酶)化酶)使靶点发生改变使靶点发生改变(自身突变或产生某种(自身突变或产生某种酶的修饰)酶的修饰)细胞特性的改变细胞特性的改变 细菌产生药泵细菌产生药泵 将进入细胞的抗菌素泵出将进入细胞的抗菌素泵出细胞细胞药物化学药物化学第一节第一节-内酰胺抗生素内酰胺抗生素-Lactam Antibiotics药物化学药物化学1、-内酰胺内酰胺抗生素抗生素 含四元含四元-内酰胺环(必需内酰胺环(必需基团)抗生素基团)抗生素-内酰胺环开环与细菌发内酰胺环开环与细菌发生酰化作用,抑制细菌的生酰化作用,抑制细菌的生长生长 四个原子组成,分子张力四个原子组成,分子张力比较大,化学
5、性质不稳定,比较大,化学性质不稳定,易发生开环,导致失活易发生开环,导致失活 药物化学药物化学青霉素(西林)类(青霉素(西林)类(Penicillins)头孢菌素类(头孢菌素类(Cephalosporins)-非非经典经典2、-内酰胺抗生素的分类内酰胺抗生素的分类青霉素青霉素头孢菌素类头孢菌素类NSCOOHARCONHOXHNSOCOOHXHRCONH药物化学药物化学碳青霉烯(碳青霉烯(Carbapenem)青霉烯(青霉烯(Penem)氧青霉烷(氧青霉烷(Oxypenam)单环的单环的-内酰胺(内酰胺(Monobactam)非经典的非经典的-内酰胺抗生素内酰胺抗生素青霉烯青霉烯氧青霉烷氧青霉烷
6、单环单环-内酰胺内酰胺碳青霉烯碳青霉烯NSONONOONO药物化学药物化学NSCOOHARCONHOXH81235673、共同的结构特征、共同的结构特征-内酰胺环内酰胺环:都有一个四元都有一个四元-内酰胺环内酰胺环羧基羧基:除诺卡霉素为单环外,通过碳、氮与杂环稠除诺卡霉素为单环外,通过碳、氮与杂环稠合与合与N相连的碳原子上有羧基相连的碳原子上有羧基酰胺基侧链酰胺基侧链:6(7)位有酰胺侧链)位有酰胺侧链NSOCOOHXHRCONH124567药物化学药物化学4、立体化学、立体化学 稠合环不共平面稠合环不共平面 沿着沿着C-5和和N-1(或(或C-6和和N-1)轴折)轴折叠叠 取代基的立体化学用
7、取代基的立体化学用和和表示表示 青霉素类青霉素类 2S、5R、6R 头孢类头孢类 6R、7R 药物化学药物化学主要学习内容主要学习内容 一、青霉素类一、青霉素类 二、头孢菌素类二、头孢菌素类 三、非经典的三、非经典的-内酰胺抗生素及内酰胺抗生素及-内内酰胺酶抑制剂酰胺酶抑制剂药物化学药物化学一、青霉素类一、青霉素类 天然青霉素用发酵的天然青霉素用发酵的方法进行制备方法进行制备 半合成青霉素在半合成青霉素在6-氨氨基青霉烷酸基青霉烷酸6APA上接上接上适当的侧链,获得上适当的侧链,获得稳定性更好或抗菌谱稳定性更好或抗菌谱更广的、耐酸、耐酶更广的、耐酸、耐酶的青霉素的青霉素NSOCOOHHHH2N
8、药物化学药物化学青霉素青霉素 Benzylpenicillin 苄青霉素,青霉素苄青霉素,青霉素G(Penicillin G)盘尼西林盘尼西林 NSOCOOHHHNHO药物化学药物化学1、结构和化学名、结构和化学名(2S,5R,6R)-3,3-二甲基二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)苯乙酰氨基)-7-氧代氧代-4-硫杂硫杂-1-氮杂双环氮杂双环3.2.0庚烷庚烷-2-甲酸甲酸钠钠 monosodium(2S,5R,6R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-(phenylacetyl)amino-4-thia-1-azabicyclo3.2.0heptane-2-carboxylic aci
9、d NSOCOOHHHNHO药物化学药物化学由由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成2、青霉素的结构特征、青霉素的结构特征 药物化学药物化学4、发现、发现 第一个用于临床的抗生素第一个用于临床的抗生素 由青霉菌的培养液中分离而得由青霉菌的培养液中分离而得 药物化学药物化学药物化学药物化学5、理化性质、理化性质 有机酸(有机酸(pKa 2.652.70)不溶于水,可溶于有不溶于水,可溶于有机溶媒(醋酸丁酯)机溶媒(醋酸丁酯)常用钠盐或钾盐常用钠盐或钾盐 水溶液在室温下易分水溶液在室温下易分解解 -用用粉针粉针,注射前新鲜,注射前新鲜配制配制 NSOCOOHHHN
10、HO药物化学药物化学6、稳定性、稳定性 1)强酸性)强酸性 2)弱酸性)弱酸性 3)碱性或酶)碱性或酶 4)胺和醇)胺和醇药物化学药物化学1)强酸或)强酸或HgCl2 生成生成青霉酸青霉酸+青霉醛酸青霉醛酸 青霉醛青霉醛NSHHOCOOHNHHOHNSCOOHNHHOOOHNHOHOOHONHOO-CO2+青霉酸Penicilloic Acid青霉醛酸Penaldic Acid青霉醛PenilloaldehydeH+or HgCl2药物化学药物化学2)弱酸性弱酸性(pH4.0)SHCOOHNOHONSCOOHN+HHOOHNSHHOCOOHNHHONNHOOHSH NH2OOH青霉二酸Peni
11、llic Acid青霉醛Penilloaldehyde青霉胺Penicillamine+H+H+.pH=4生成生成 青霉二酸青霉二酸 青霉醛青霉醛+青霉青霉药物化学药物化学3)碱性条件或酶碱性条件或酶+青霉胺Penicillamine青霉醛PenilloaldehydeHSH NH2OOHNHOOSHCOOHNHHOHNHgCl2青霉酸Penicilloic acid青霉噻唑酸Penilloic acidOH-SHHOCOOHNHHONSHHOCOOHNHHOHNOH-CO2生成生成 青霉醛青霉醛+青霉胺青霉胺药物化学药物化学4)胺和醇胺和醇胺和醇向胺和醇向-内酰胺环进攻内酰胺环进攻 生成青霉
12、酰胺生成青霉酰胺 和青霉酸酯和青霉酸酯SHHOCOOHNHHONSHHOCONHHOHNOHORRNH2or ROHor NHR药物化学药物化学7、注射给药、注射给药 不能经口服给药不能经口服给药 胃酸导致胃酸导致-内酰胺环开环和侧链水解内酰胺环开环和侧链水解 失去活性失去活性 只能注射给药只能注射给药NSOCOOHHHNHO药物化学药物化学药物化学药物化学细菌细胞壁成分细菌细胞壁成分主要成分主要成分 粘肽粘肽 网状结构的含糖多肽网状结构的含糖多肽 由由N-N-乙酰胞壁酸,乙酰胞壁酸,N-N-乙酰葡萄糖胺和多乙酰葡萄糖胺和多肽线型高聚物经交联而成肽线型高聚物经交联而成药物化学药物化学细胞壁的生
13、物合成细胞壁的生物合成药物化学药物化学8、作用机制、作用机制l抑制抑制粘肽转肽酶粘肽转肽酶,阻止细菌细,阻止细菌细 胞壁胞壁的合成,导致细菌死亡的合成,导致细菌死亡药物化学药物化学作用机制作用机制 青霉素和粘肽的末端结构类似青霉素和粘肽的末端结构类似 取代粘肽的取代粘肽的D-Ala-D-Ala,竞争性地和酶活,竞争性地和酶活性中心以共价键结合性中心以共价键结合 产生不可逆的抑制作用产生不可逆的抑制作用 药物化学药物化学选择性选择性 哺乳动物细胞无细胞壁哺乳动物细胞无细胞壁 细菌细胞有细胞壁,其作用具有较高的细菌细胞有细胞壁,其作用具有较高的选择性选择性 G+的细胞壁粘肽含量比的细胞壁粘肽含量比
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